心力衰竭炎癥標(biāo)志物研究進(jìn)展

王延博 李宇球 王蓓 綜述 林玲 審校

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東廣州510000；2.海南省第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，海南三亞572000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，是目前心臟病學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。近年來CHF患病率日益增多，再次住院率及死亡率均較高，據(jù)美國心臟病協(xié)會(huì)報(bào)道，美國每年新增CHF病例數(shù)近55萬，歐洲約700萬人患有CHF，并因此住院治療[1]。在發(fā)展中國家，心力衰竭(HF)的患病率大約占了成人人口總數(shù)的1%～2%，年齡>75歲HF患者中的發(fā)病率超過10%[2]。隨著對HF病理生理學(xué)機(jī)制的認(rèn)識，該方面的研究也不斷深化，從最初的“神經(jīng)激素”模型發(fā)展到了“HF炎癥”模型，HF時(shí)伴隨以炎癥因子水平升高為標(biāo)志的炎癥反應(yīng)系統(tǒng)異常激活，炎癥因子通過抑制心肌收縮、促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大及凋亡等途徑加重了HF?；趯F發(fā)生發(fā)展過程中不同病理生理機(jī)制的研究，以及新型炎癥標(biāo)志物如趨化因子配體-16(chemo-kine ligand 16，CXCL16)及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1，SDF-1)等為HF的危險(xiǎn)分層及預(yù)后方面提供了重要信息，現(xiàn)就上述炎癥標(biāo)志物的發(fā)病機(jī)制及臨床價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 炎癥在心臟重構(gòu)中的作用

1.1 神經(jīng)激素系統(tǒng)激活的炎癥過程

CHF伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，且存在炎癥和氧化應(yīng)激相互作用，激活的炎癥介質(zhì)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)化物和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)，共同促進(jìn)了HF的發(fā)展。神經(jīng)激素系統(tǒng)的過度激活，如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)可能促成了HF產(chǎn)生持續(xù)性炎癥反應(yīng)[3]。研究發(fā)現(xiàn)[4]血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活血液循環(huán)中的白細(xì)胞，并通過合成單核細(xì)胞趨化因子及炎癥因子而參與了HF的發(fā)病過程。對擴(kuò)張型心肌病小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ的表達(dá)上調(diào)可以促使心肌細(xì)胞持續(xù)分泌SDF-1，促進(jìn)心肌纖維化，參與HF的發(fā)生發(fā)展[5]。研究表明在大鼠體內(nèi)注入醛固酮可以誘導(dǎo)ROS誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，促使心肌纖維化加重心室結(jié)構(gòu)。在離體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[6]，醛固酮也可直接促使外周血液中單核細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，而使用其拮抗劑(安體舒通)能抑制HF炎癥反應(yīng)過程，進(jìn)一步闡述了神經(jīng)激素系統(tǒng)參與了HF炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制。

1.2 氧化應(yīng)激與炎癥對HF的作用

氧化應(yīng)激是指機(jī)體內(nèi)ROS的合成增加而抗氧化系統(tǒng)能力下降的一種失衡狀態(tài)。研究表明[7]HF的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，HF伴隨著脂質(zhì)過氧化物和ROS的水平明顯升高，ROS化物通過與蛋白質(zhì)、細(xì)胞核以及線粒體等遺傳物質(zhì)結(jié)合，而破壞心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和心室重塑，影響心肌細(xì)胞收縮性而加速HF的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[8]由各種刺激因素引起的過量ROS產(chǎn)生與炎癥的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。而氧化應(yīng)激伴隨著ROS自由基可能通過削弱抗炎癥細(xì)胞因子如白介素-10(IL-10)的釋放，從而加劇心臟炎癥反應(yīng)的進(jìn)展[9]。另外，ROS也可以通過激活核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)系統(tǒng)，而增加促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，而NF-κB系統(tǒng)的活化反過來可以促進(jìn)ROS的大量釋放，形成級聯(lián)反應(yīng)，加速心室重構(gòu)。因此，通過調(diào)節(jié)信號通路，氧化應(yīng)激可能在HF的炎癥反應(yīng)過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

1.3 NF-κB對HF的作用

NF-κB作為一種核轉(zhuǎn)錄因子，在各種炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB存在于心肌細(xì)胞中，HF時(shí)伴隨著炎癥反應(yīng)系統(tǒng)的激活，NF-κB通過促進(jìn)心肌細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子的釋放而參與了其中重要的病理生理過程[10]。NF-κB通過炎癥和免疫介導(dǎo)，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子及炎癥趨化因子[高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)、SDF-1、CXCL16]的表達(dá)。Yu等[11]通過結(jié)扎SD大鼠冠狀動(dòng)脈左前降支來建立HF模型，發(fā)現(xiàn)NF-κB抑制劑SN50有效抑制了AngⅡ1型受體、促炎癥細(xì)胞因子以及超氧化物的產(chǎn)生，從而表明了NF-κB介導(dǎo)了腎素-血管緊張素系統(tǒng)和促炎癥細(xì)胞因子的交叉作用。在HF患者中促炎癥細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活以及NF-κB相互作用于心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、壞死、纖維化增生，加速心室重構(gòu)，引起心功能進(jìn)行性惡化。

2 HF相關(guān)炎癥標(biāo)志物

2.1 CXCL16

心肌重塑與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，趨化因子是一類分子量小的，參與免疫調(diào)節(jié)及免疫病理反應(yīng)的多肽分子，CXCL16是其中亞家族成員之一，可直接作用于心肌細(xì)胞，影響心肌結(jié)構(gòu)和功能，在HF的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[12]。

Szmit等[13]對6例無癥狀性心功能不全患者與6例終末期缺血性HF患者進(jìn)行基因微陣列分析顯示，在終末期HF患者中有130個(gè)下調(diào)基因(FAM63A、MDM4等)，15個(gè)上調(diào)基因(MMP13、CXCL16等)，一些下調(diào)基因是許多心肌疾病通路中的基因，并確定了正調(diào)節(jié)基因(CXCL16)與HF嚴(yán)重程度相關(guān)。Dahl等[12]研究發(fā)現(xiàn)：(1)188例CHF患者血清中CXCL16水平增加，且與CHF的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。(2)免疫印跡分析顯示終末期HF患者左心室組織中的CXCL16含量顯著高于非HF患者左心室組織。(3)實(shí)時(shí)RT-PCR檢測心肌梗死后HF小鼠模型，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈結(jié)扎3 d后CXCL16在左心室梗死部位的表達(dá)含量要高于結(jié)扎7 d后，表明CXCL16在心肌梗死早期就開始表達(dá)。(4)在體外，CXCL16還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖及受損膠原蛋白的合成，而且在心肌細(xì)胞及心肌成纖維細(xì)胞中，CXCL16可增加基質(zhì)金屬蛋白酶活性。CXCL16在心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞中參與了心肌重構(gòu)，并促進(jìn)了HF的發(fā)生發(fā)展。Borst等[14]對174例CHF患者進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢發(fā)現(xiàn)，與非炎癥心肌病患者相比，炎癥心肌病患者CXCL16顯著升高，平均隨訪27.5個(gè)月，發(fā)現(xiàn)有20例患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件(全因死亡率，P=0.001)，11例患者發(fā)生次要終點(diǎn)事件(HF再入院治療和復(fù)合全因死亡率，P=0.001)，經(jīng)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，CXCL16可作為獨(dú)立預(yù)測HF患者死亡率的良好指標(biāo)(HR5.4，95%CI1.2～24.0，P=0.027)。Jansson等[15]收治了1 322例急性冠脈綜合征心肌再梗死患者和HF患者，發(fā)現(xiàn)循環(huán)血液中的CXCL16水平含量明顯升高，CXCL16的基線水平與心血管疾病短期死亡率相關(guān)(HR3.28,95%CI1.84～5.82,P<0.000 1)，提示CXCL16是急性冠脈綜合征患者HF發(fā)展和長期死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.2 SDF-1

SDF-1也被稱為趨化因子配體12(CXCL12)，作為一種炎癥趨化因子在心肌組織損傷時(shí)能夠快速的表達(dá)上調(diào)。近來研究表明，循環(huán)中高水平的SDF-1與HF進(jìn)展以及全因死亡率相關(guān)[16]。

Chu等[5]研究發(fā)現(xiàn)AngⅡ的表達(dá)上調(diào)可以促使心肌細(xì)胞持續(xù)分泌SDF-1，促進(jìn)心肌纖維化加速心室重構(gòu)，并在心力衰竭患者中發(fā)現(xiàn)SDF-1的水平明顯高于健康對照組。然而對于SDF-1在心肌受損時(shí)是充當(dāng)保護(hù)效應(yīng)還是損害作用，學(xué)術(shù)界尚存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)[17]SDF-1能顯著提高心肌內(nèi)皮祖細(xì)胞的密度，增強(qiáng)新生血管的生成以及增加灌注，改善心肌缺血狀態(tài)，增加心肌細(xì)胞的生存能力，維持心肌結(jié)構(gòu)。Jorbenadze等[18]臨床研究發(fā)現(xiàn)SDF-1和CD34+祖細(xì)胞數(shù)量在CHF患者血漿中明顯上升，并參與了心肌細(xì)胞的修復(fù)過程。Zuern等[19]對174例非缺血性HF患者進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢發(fā)現(xiàn)，與非炎癥心肌病患者相比，炎癥心肌病患者SDF-1顯著升高，SDF-1的表達(dá)水平與心肌纖維化程度呈正相關(guān)(r=0.196，P=0.01)平均隨訪27.5個(gè)月，有20例患者死亡，經(jīng)多因素回歸分析，SDF-1是HF死亡率的最強(qiáng)獨(dú)立預(yù)測因子(HR6.1，95%CI1.4～27.5，P=0.018)，SDF-1預(yù)測HF死亡率的靈敏度為90%，特異性為98%。另外，研究發(fā)現(xiàn)，SDF-1是可以作為HF危險(xiǎn)分層的一種生物標(biāo)志物。一項(xiàng)來自美國弗雷明漢心臟病研究所包含有3 359例研究對象的前瞻性研究表明，在隨訪的9.3年，有200例HF的新發(fā)患者，經(jīng)調(diào)整后的危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，SDF-1的水平程度與HF進(jìn)展(P=0.04)及全因死亡率(P=0.003)密切相關(guān)[16]。

2.3 穩(wěn)態(tài)性趨化因子CCL21

穩(wěn)態(tài)性趨化因子CCL21(chemokine C ligand 21，CCL21)及其受體CCR7(chemokine C receptor 7，CCR7)是一種重要的維持機(jī)體適應(yīng)性免疫穩(wěn)態(tài)的趨化因子配體及受體，它可激活T淋巴細(xì)胞并調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞進(jìn)入非淋巴組織。CCR7和CCL21可以在非淋巴細(xì)胞(纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)中表達(dá)，同時(shí)CCL21可調(diào)節(jié)血管炎癥、細(xì)胞增殖和細(xì)胞基質(zhì)重塑[20]。

Yndestad等[21]研究發(fā)現(xiàn)：(1)CHF患者(n=150)血清中CCL21水平顯著高于對照組(n=20)，并發(fā)現(xiàn)CCL21和CHF的全因死亡率相關(guān)。(2)急性心肌梗死后HF患者中CCL21水平高于一個(gè)月后的水平，并和心血管死亡率相關(guān)。(3)對左室心肌組織進(jìn)行活檢發(fā)現(xiàn)，HF組織中CCL21的表達(dá)含量顯著高于正常心肌組織。(4)并在心肌梗死后HF的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，CCR7-/-小鼠的生存率明顯高于野生型小鼠，且CCR7-/-小鼠中其他HF標(biāo)志物，心房鈉尿肽和腦鈉尿肽以及室壁應(yīng)力也要低于野生型小鼠。(5)而心肌梗死后6周，CCR7-/-小鼠中HF標(biāo)志物和室壁應(yīng)力卻明顯升高。Ueland等[22]分別從CORONA研究選取了1 456例HF患者和GISSI-HF研究中選取了1 145例HF患者，發(fā)現(xiàn)CHF患者中血漿CCL21的水平明顯升高，并且CCL21的水平與全因死亡率及心血管死亡率相關(guān)。

2.4 親環(huán)素A

親環(huán)素A(cyclophilin A，CypA)是廣泛分布在細(xì)胞內(nèi)的一種蛋白質(zhì)(相對分子質(zhì)量18 000)，是親環(huán)素家族成員之一，其結(jié)構(gòu)高度保守，最初被發(fā)現(xiàn)是作為環(huán)孢素A的細(xì)胞受體。近年來研究發(fā)現(xiàn)CypA與心血管系統(tǒng)損傷與修復(fù)、血流動(dòng)力學(xué)的改變、心功能惡化等有關(guān)。在心血管疾病中，CypA發(fā)揮了類似炎性細(xì)胞因子和血管相關(guān)細(xì)胞因子的作用，抑制心肌細(xì)胞凋亡，刺激血管平滑肌增殖，參與心血管重構(gòu)，導(dǎo)致 HF的發(fā)生[23]。

Satoh等[24]研究表明，CypA可以協(xié)同AngⅡ刺激小鼠心肌細(xì)胞產(chǎn)生ROS，增加成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚。Seizer等[25]研究發(fā)現(xiàn)，心肌組織中的CypA在炎癥性心肌病患者中的表達(dá)含量明顯上升，并可以作為診斷炎癥性心肌病的新型生物標(biāo)志物。另外，有研究表明，CypA可以作為CHF的獨(dú)立預(yù)測因子。Zuern等[26]選取了227例CHF患者進(jìn)行心內(nèi)膜心肌活檢發(fā)現(xiàn)，與非炎癥性心肌病患者相比，炎癥性心肌病患者CypA的含量顯著上升，平均隨訪16.3個(gè)月，有60例患者發(fā)生了終點(diǎn)事件(包括復(fù)合的全因死亡事件、心臟移植、惡性心律失常以及HF再入院治療)多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，CypA是作為復(fù)合終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因子(HR2.4，95%CI1.2～5.2，P=0.019)。

2.5 HMGB1

HMGB1作為一種強(qiáng)有力的炎癥介質(zhì)，具有類似細(xì)胞因子的功能，它通過與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體和Toll樣受體結(jié)合而誘導(dǎo)固有炎癥反應(yīng)。最新的臨床研究表明，HF患者血漿中HMGB1水平上升和惡化的左室射血分?jǐn)?shù)成正相關(guān)，它可作為一種反應(yīng)心肌炎癥活動(dòng)程度的HF標(biāo)志物。

Andrassy等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血再灌注損傷早期，HMGB1即可通過與晚期糖基化終末產(chǎn)物受體結(jié)合，激活炎癥反應(yīng)通路，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心功能惡化，導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生。Lin等[28]使用抑制劑丙酮酸乙酯有效抑制了HMGB1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HMGB1的水平含量明顯降低，炎癥反應(yīng)也明顯減輕，并能夠減輕心功能不全。Takahashi等[29]對HF大鼠模型中注射HMGB1因子，發(fā)現(xiàn)其可以降低樹突細(xì)胞和CD45+等炎癥細(xì)胞的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)程度，減少心肌纖維化和心肌肥厚，保護(hù)心肌功能，提示HMGB1可能對CHF治療具有重要價(jià)值。Volz等[30]選取154例收縮性HF患者為試驗(yàn)組，17例患者為對照組，NYHA Ⅲ/Ⅳ級患者血清中的HMGB1水平明顯高于NYHAⅠ/Ⅱ和對照組，平均隨訪2.5年，行單因素生存回歸分析，HMGB1作為全因死亡和心臟移植終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

3 結(jié)語

SDF-1、CXCL16及CCL21在HF患者中的研究尚在起步階段，并且發(fā)現(xiàn)三者均可作為HF患者預(yù)后及危險(xiǎn)分層的重要炎癥標(biāo)志物。

CypA及HMGB1作為炎性標(biāo)志物參與了HF的病理生理進(jìn)展，并可作為HF患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。但尚缺乏上述標(biāo)志物對于HF患者診斷價(jià)值的研究。相信在不久的將來，隨著對HF炎癥標(biāo)志物的深入研究，將會(huì)協(xié)助臨床醫(yī)生進(jìn)一步認(rèn)識其發(fā)病機(jī)制，為HF的診斷、預(yù)測和判斷預(yù)后方面開辟新的思路。