紫草膏治療阿帕替尼所致手足綜合征1例

★ 張瀟瀟 張瑩（.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 30093；.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 天津 30007）

甲磺酸阿帕替尼是一種VEGFR-2抑制劑，可以高度選擇性阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)抑制血管生成而發(fā)揮抗腫瘤作用。2014年10月阿帕替尼獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)，用于治療既往至少接受2種化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。通過(guò)以往多中心Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，可以肯定阿帕替尼在晚期胃癌、晚期乳腺癌、晚期NSCLC中的作用，同時(shí)，一些個(gè)案報(bào)道也顯示出阿帕替尼對(duì)于甲狀腺癌、卵巢癌、惡性纖維組織細(xì)胞瘤等惡性腫瘤的積極作用。但不容忽視的是，阿帕替尼雖然有著顯著治療惡性腫瘤的作用，其不良反應(yīng)也給患者及臨床醫(yī)生帶來(lái)了極大的困擾。由于靶點(diǎn)在皮膚組織大量表達(dá)，受到抑制后可能阻斷皮下毛細(xì)血管修復(fù)機(jī)制，引起血管退行、繼發(fā)血管修復(fù)能力下降，因此手足綜合征是阿帕替尼最常見(jiàn)的一種非血液學(xué)毒性［1］，常常影響其臨床應(yīng)用。本病例中的患者為甲狀腺癌，使用阿帕替尼治療后效果顯著，但是出現(xiàn)嚴(yán)重手足綜合征，應(yīng)用紫草膏治療，疼痛癥狀及手足皮損明顯改善。

1 典型病案

趙某，男性，78歲，2014年10月體檢發(fā)現(xiàn)頸部腫塊，于天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院完善相關(guān)檢查考慮甲狀腺癌，除外手術(shù)禁忌后于2014年11月19日全麻下行全甲狀腺切除+左側(cè)功能性淋巴結(jié)清掃。術(shù)后病理示：左葉及峽部癌，考慮髓樣癌?；颊咝g(shù)后未行放化療，間斷口服中藥。2016年9月因“咳嗽痰多、頸部緊箍感1月”就診于天津腫瘤醫(yī)院，查甲狀腺彩超示：雙側(cè)頸部及氣管周?chē)喟l(fā)實(shí)性腫物-考慮轉(zhuǎn)移瘤，住院治療予對(duì)癥處理后癥狀緩解。2016年11月咳嗽、喘憋癥狀加重，就診于天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院查胸部示：右肺下葉結(jié)節(jié)，最大者直徑約1.8cm，左肺下葉多發(fā)小結(jié)節(jié)（考慮肺轉(zhuǎn)移）。查頸部彩超示：右側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較大者約1.26cm×0.99cm，遂開(kāi)始口服甲磺酸阿帕替尼500mg qd。2016年12月患者出現(xiàn)手足麻木、嚴(yán)重刺痛，影響行走及日常生活，手掌、足底皮膚紅斑脫屑、皸裂，可見(jiàn)硬結(jié)樣水泡，診斷為手足綜合征。服用艾坦5個(gè)月后于2017年4月25日復(fù)查胸部CT：右肺下葉結(jié)節(jié)影較前縮小，最大者直徑約1.4cm；頸部彩超示腫大淋巴結(jié)較前減小，較大者約1.1cm×0.9cm。

治療情況：依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）制定的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0版，本例患者的手足綜合征為3級(jí)［2］。

首先囑患者暫停服用阿帕替尼，并囑其注意手足部保暖、穿寬松柔軟的鞋襪以減輕刺激，避免接觸刺激性物質(zhì)如化學(xué)洗滌用品等，但癥狀未見(jiàn)明顯緩解。遂予以院內(nèi)制劑紫草膏（批準(zhǔn)文號(hào)：津藥制字（2001）Z第0228號(hào)），囑患者早晚洗凈手足部皮膚后取少量紫草膏薄涂于患處，2次/日。1周后門(mén)診隨訪，患者自訴使用紫草膏后手足部疼痛明顯減輕，脫屑、皸裂等皮損趨于愈合，分級(jí)減輕為1級(jí)，后繼續(xù)服用阿帕替尼，劑量維持在250mg，qd。未再發(fā)生手足不良反應(yīng)。

2 討論

手足綜合征（hand-food syndrome，HFS）也被稱(chēng)作掌跖紅斑、肢端紅斑等，是一種抗腫瘤藥物導(dǎo)致的皮膚毒性反應(yīng)，典型表現(xiàn)包括手掌及足底部紅斑、脫屑、刺痛［3］。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）在其制定的CTCAE 4.0中將HFS分為3級(jí)：1級(jí)為無(wú)痛性輕微皮膚改變或皮膚炎（如紅斑、水腫、角化過(guò)度）；2級(jí)為痛性皮膚改變（如剝落、水泡、出血、腫脹），影響工具性日常生活；3級(jí)為重度皮膚改變，伴疼痛，影響個(gè)人日常生活活動(dòng)。HFS的機(jī)制尚不明確，有可能與手足部血運(yùn)豐富、局部壓力、手掌DPD酶活性減低、汗腺排出過(guò)多有關(guān)［4］。本例患者手掌、足跖部出現(xiàn)明顯剝落、紅腫、疼痛，雖然不會(huì)危及生命，但是影響患者正常生活，對(duì)患者的心理及生活質(zhì)量造成極大的影響。對(duì)HFS的治療通常包括軟化角質(zhì)、緩解疼痛、促進(jìn)愈合等方面，常用的藥物為尿素軟膏、利多卡因軟膏等［5］。

傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中并無(wú)手足綜合征的病名，現(xiàn)代醫(yī)家將此類(lèi)癥狀歸結(jié)為“痹癥”。中醫(yī)認(rèn)為該病為患者素體失于調(diào)養(yǎng)、不耐藥物，陰血內(nèi)虛，與外來(lái)藥物相合，客于肌表，肌膚氣血失和，發(fā)為痹癥。而本例中的患者為老年男性，《內(nèi)經(jīng)》云：“七八肝氣衰，筋不能動(dòng)，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，八八則齒發(fā)去?！北緦俑文I不足、陰精衰少，加之患病多年，耗傷津液，陰血不足，服用阿帕替尼后正氣愈加虧虛，無(wú)力推動(dòng)氣血運(yùn)行，使氣血瘀阻，表現(xiàn)為皮膚紅腫、脫屑、疼痛。

紫草膏是由中藥紫草、當(dāng)歸制成，具有清熱解毒、涼血活血之功。當(dāng)歸性甘溫，養(yǎng)血和血，使血脈通則痹痛止。紫草最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被認(rèn)為能“主心腹邪氣五疸，補(bǔ)中益氣，利九竅，通水道”。歷代醫(yī)家通過(guò)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為紫草味甘、咸，性寒，歸心、肝經(jīng)，具有涼血、活血、解毒透疹的功效。而現(xiàn)代學(xué)者對(duì)紫草的藥理作用研究更加深入，發(fā)現(xiàn)紫草具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化等作用［6-7］。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)紫草中提取的紫草素能夠顯著降低氧化應(yīng)激，下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-1的表達(dá)，減緩這種內(nèi)肽酶對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)膠原的降解，從而起到保護(hù)角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用［8］。另一方面，紫草素能減少瘢痕相關(guān)成纖維細(xì)胞中的膠原蛋白的產(chǎn)生并誘導(dǎo)其凋亡，可以用于瘢痕修復(fù)的治療［9］。章莉等［10］認(rèn)為紫草中的含萘醌類(lèi)色素及多糖化合物具有抗炎、抑制組胺釋放的作用，同時(shí)能抑制TNF-α的表達(dá)，并觀察到以紫草為主藥制成的復(fù)方紫草油能減輕濕疹模型小鼠的炎癥反應(yīng)、降低血清中的炎癥細(xì)胞因子IL-2、TNF-α。李麗麗等［11］以單藥紫草制成紫草油治療晚期腫瘤患者Ⅰ期壓瘡，7天后治療組總有效率顯著高于對(duì)照組。

3 總結(jié)

對(duì)于晚期胃癌、晚期NSCLC等多種惡性腫瘤患者，甲磺酸阿帕替尼已經(jīng)成為一種十分重要的藥物，雖然阿帕替尼的臨床療效顯著，但是很多患者在服藥過(guò)程中出現(xiàn)了手足綜合征這一嚴(yán)重影響患者正常生活的不良反應(yīng)。目前對(duì)于阿帕替尼導(dǎo)致的手足綜合征尚無(wú)特效藥物，一般建議外用溫和的保濕護(hù)膚劑或配合口服維生素B6［3］，也有學(xué)者使用中藥注射液、中藥湯劑內(nèi)服或中藥熏洗劑、油膏劑外用來(lái)治療［12］。而中藥外治法能通過(guò)透皮吸收，直達(dá)病所，迅速起效，吳尚先在《理瀹駢文》中提出：“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳。”說(shuō)明外治法與內(nèi)治法在原理上實(shí)為大同小異。外用紫草膏治療HFS可明顯緩解患者的癥狀，但不足之處在于對(duì)藥物尚無(wú)規(guī)范用量，未來(lái)可以進(jìn)一步對(duì)其機(jī)制進(jìn)行深入研究，以明確最適宜的用量及用法。

［1］王今,梁琳,杜瀛瀛.多靶點(diǎn)分子靶向藥的皮膚不良反應(yīng)與干預(yù)措施[J]. 中國(guó)臨床保健雜志, 2017, 20(4):449-451.

［2］美國(guó)國(guó)家癌癥研究所.常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版[S]. 2009:184.

［3］盧淑嬌,毛世旺,施勇.甲磺酸阿帕替尼引發(fā)手足綜合征五例臨床分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2017, 20(18):2 267-2 270.

［4］常馨蓮. 1例阿帕替尼致手足綜合征的護(hù)理[J].當(dāng)代護(hù)士:學(xué)術(shù)版旬刊, 2016(12):152-153.

［5］葉定偉，郭軍，施國(guó)海，等. 中國(guó)晚期腎癌靶向治療不良反應(yīng)管理專(zhuān)家共識(shí)[J].中國(guó)癌癥雜志, 2015, 25(8):561-565.

［6］詹志來(lái)，胡峻，劉談，等. 紫草化學(xué)成分與藥理活性研究進(jìn)展[J].中國(guó)中藥雜志, 2015, 40(21):4 127-4 135.

［7］李治建，周凡，斯拉甫·艾白，等. 紫草藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志, 2010, 17(11):110-112.

［8］Yoo H G, Lee B H, Kim W, et al. Lithospermum erythrorhizon extract protects keratinocytes and fibroblasts against oxidative stress [J]. Journal of Medicinal Food, 2014, 17(11):1 189.

［9］Xie Y, Fan C, Dong Y, et al. Functional and mechanistic investigation of Shikonin in scarring. [J]. Chem Biol Interact, 2015(228):18.

［10］章莉, 高宜云, 顧科峰, 等. 復(fù)方紫草油對(duì)濕疹模型小鼠血清IL-2、TNF-α水平的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2016, 26(9):798-800.

［11］李麗麗, 吳秋蘭 常秀, 等.紫草油預(yù)防晚期腫瘤患者Ⅰ期壓瘡的療效觀察[J].實(shí)用臨床護(hù)理學(xué)電子雜志, 2017, 2(10):138-139.

［12］朱孝娟，李杰.手足綜合征中醫(yī)臨床治療方式淺析[J].中華中醫(yī)藥雜志, 2015, 30(11):4 032-4 035.