硫唑嘌呤對(duì)炎性腸病患者的治療效果及藥物不良反應(yīng)研究

耿 穎

(湖南省腦科醫(yī)院消化內(nèi)科，長(zhǎng)沙 410007)

炎性腸病(IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，是一種反復(fù)發(fā)作的慢性胃腸道非特異性炎性疾病。硫唑嘌呤(AZA)是一種非特異性的免疫抑制劑，為核糖核酸合成抑制藥，干擾嘌呤的生物合成，通過(guò)抑制T 細(xì)胞免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用[1]。AZA 常在用藥3 個(gè)月后見效，維持治療可持續(xù)3 年及以上。同時(shí)AZA 也有藥物不良反應(yīng)，中國(guó)患者臨床應(yīng)用AZA 的劑量大多無(wú)法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量，且因AZA 不良反應(yīng)的發(fā)生而拒絕使用該藥，所以限制了其臨床應(yīng)用，原因與未能掌握其適應(yīng)證、擔(dān)心藥物不良反應(yīng)、無(wú)法判斷藥物最適劑量等因素有關(guān)?，F(xiàn)探討AZA的臨床使用情況，治療IBD的效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，分析各種因素對(duì)AZA不良反應(yīng)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年9月至2016年12月在該院門診或住院治療的40例使用AZA治療的IBD患者(35例CD，5例UC)。納入標(biāo)準(zhǔn)：IBD診斷參照2007年我國(guó)《炎性腸病診治規(guī)范共識(shí)意見》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，根據(jù)臨床內(nèi)鏡及病理結(jié)果綜合確診。CD和UC活動(dòng)期診斷標(biāo)準(zhǔn)分別參照克羅恩病疾病活動(dòng)度評(píng)分(CDAI)和Sutherland評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，所有患者接受AZA臨床治療，年齡13～65歲，男女不限。

1.2研究方法 (1)患者指標(biāo)：性別、年齡、診斷、AZA使用量、使用時(shí)間，聯(lián)用藥物、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)發(fā)生種類等。用藥量一般采用50、75、100 mg/d?？偛涣挤磻?yīng)，骨髓抑制，肝臟毒性，胃腸道癥狀，誘發(fā)感染等。(2)療效判斷：以治療3、6、12個(gè)月為時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)臨床緩解和黏膜愈合。CD、UC療效標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)文獻(xiàn)[3]。CD結(jié)腸鏡評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照CD患者鏡下黏膜炎性分級(jí)(CDEIS評(píng)分)，病理評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照CD患者病理黏膜炎性分級(jí)。UC結(jié)腸鏡評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照UC患者鏡下黏膜炎性分級(jí)(Mayo評(píng)分)標(biāo)準(zhǔn)，病理評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照UC患者病理黏膜炎性分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。(3)不良反應(yīng)：①胃腸不適，包括惡心、嘔吐、腹痛。②流感樣癥狀，包括頭痛、乏力、低熱、肌肉關(guān)節(jié)疼痛。③胰腺炎，符合胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。④肝功能異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)增高大于正常值上限2倍。⑤過(guò)敏，應(yīng)用AZA后出現(xiàn)，停藥后緩解。⑥骨髓毒性反應(yīng)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.5×109/L，或總白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于3.5×109/L。⑦其他，包括感染或其他非特異性藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1患者一般情況 40例患者有35例CD(87.5%)，5例UC(12.5%)。男23例(57.5%)，女17例(42.5%)。年齡13～65歲，中位年齡35.18歲。中途曾經(jīng)增加用藥量者7例(17.5%)，中度患者11例(27.5%)，重度患者29例(72.5%)，中位用藥時(shí)間15.11個(gè)月。合用SASP/5-ASA者16例(40.0%)，合用激素者28例(70.0%),合用英夫利昔者12例(30.0%)。其中25例(62.5%)患者達(dá)到臨床緩解或有效。

2.2不良反應(yīng)情況 40例患者不良反應(yīng)發(fā)生率為45.0%，其中1例(2.5%)患者服藥1周內(nèi)出現(xiàn)嘔吐等胃腸道癥狀。1例(2.5%)患者服藥后誘發(fā)感染，表現(xiàn)為發(fā)熱、頭暈、頭痛、胸悶、心慌等，經(jīng)血液培養(yǎng)顯示新生隱球菌感染，胸片示雙肺感染性病變，雙側(cè)少量胸腔積液。肝功能異常5例(12.5%)，骨髓抑制11例(27.5%)。不良反應(yīng)平均發(fā)生時(shí)間為(3.09±2.65)個(gè)月，其中3例1周內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)，分別是胃腸道癥狀(用藥后5 d)、肝臟毒性(用藥后5 d)、肝臟毒性(用藥后7 d)，停藥后癥狀緩解或消失。CD患者有14例(40.0%)發(fā)生藥物不良反應(yīng)，其中肝功能損害4例(11.4%)，骨髓抑制9例(25.7%)，胃腸道反應(yīng)1例(2.9%)。中位年齡35.0歲，中位用藥量56.42 mg/d，中位用藥時(shí)間16.10個(gè)月，中位不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間3.67個(gè)月。23例(65.7%)患者達(dá)到臨床緩解或有效。UC患者有4例發(fā)生不良反應(yīng)(80.0%)，其中肝功能損害1例(20.0%)，骨髓抑制2例(40.0%)，誘發(fā)感染1例(20.0%)，中位年齡35.4歲，中位用藥時(shí)間8.20個(gè)月，中位不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間1.06個(gè)月。2例(40.0%)患者達(dá)到臨床緩解或有效。UC組與CD組療效結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.345，>0.05)。5例肝功能損害患者有4例ALT升高大于正常上限的5倍，1例升高大于正常上限的2倍，但同時(shí)膽紅素升高，排除嚴(yán)重肝腎功能不全和病毒性肝炎(PⅢP>175 μg/L，γ-球蛋白大于30%或病毒復(fù)制DNA大于105copy/mL)。

2.3不良反應(yīng)影響因素 診斷、性別、疾病分度、增加用藥量、聯(lián)用激素、聯(lián)用英夫利昔、聯(lián)用SASP/5-ASA等影響因素，結(jié)果顯示年齡、用藥量、持續(xù)用藥時(shí)間、發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間等為其影響因素。多因素Logistic回歸分析顯示，總不良反應(yīng)、骨髓抑制、肝臟毒性、胃腸道癥狀、誘發(fā)感染與診斷、性別、疾病分度、增加用藥量、聯(lián)用激素、聯(lián)用英夫利昔、聯(lián)用SASP/5-ASA具有相關(guān)性，年齡、用藥量、持續(xù)用藥時(shí)間、發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)間的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。增加AZA用藥量(P=0.03，OR=11.625，β=2.453)及AZA用藥量(P=0.049，OR=1.047，β=0.460)與肝功能損害的發(fā)生相關(guān)，但用藥時(shí)間的延長(zhǎng)對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)影響。治療過(guò)程中若AZA用藥量較大或增加用藥量，會(huì)增加肝功能損害發(fā)生的概率。

3 討 論

AZA是一種非特異的免疫抑制劑，可有效抑制核糖核酸合成，干擾嘌呤的生物合成，通過(guò)抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)而發(fā)揮抗炎作用[4]。上世紀(jì)50年代，免疫抑制劑類藥物就被應(yīng)用于臨床，最先治療白血病，然后才陸續(xù)被引入器官移植、腫瘤、類風(fēng)濕性疾病、強(qiáng)制性脊柱炎、IBD等自身免疫疾病的治療。AZA臨床起效較慢，常在用藥3個(gè)月后見效，個(gè)別患者需用藥6個(gè)月后見效，維持治療需持續(xù)3年以上。目前，IBD的發(fā)病因素中，免疫因素已經(jīng)普遍被認(rèn)為是一種重要的發(fā)病因素，腸道免疫系統(tǒng)在腸道炎性的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過(guò)程中始終發(fā)揮著重要的作用，因此免疫抑制劑被用來(lái)治療IBD也合理。免疫抑制劑適用于激素治療無(wú)效或激素依賴的患者，AZA可有效降低激素的用量及激素依賴的產(chǎn)生[5]。有研究證實(shí)AZA可有效誘導(dǎo)CD的臨床緩解，并可用于長(zhǎng)期維持治療；而在UC患者的治療中，AZA被推薦用于常規(guī)激素治療無(wú)效的中重度廣泛性結(jié)腸炎患者[6]。

骨髓抑制發(fā)生的機(jī)制是AZA進(jìn)入人體后在TPMT的催化下轉(zhuǎn)化為6-TGNs，6-TGNs整合至核酸分子，抑制核苷酸和蛋白質(zhì)的合成，從根本上抑制淋巴細(xì)胞增殖，同時(shí)也有可能引起骨髓抑制[7]。因此TPMT的基因突變及TPMT活性與骨髓抑制的發(fā)生密切相關(guān)，檢測(cè)TPMT活性并根據(jù)結(jié)果調(diào)整用藥量可有效控制臨床骨髓抑制的發(fā)生。骨髓抑制是AZA不良反應(yīng)中最常見的一種，眾多研究報(bào)道，IBD患者用AZA治療時(shí)，骨髓抑制的發(fā)生率各不相同，約為4.8%～41.3%[8]。骨髓抑制可發(fā)生粒細(xì)胞減少或缺乏、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、血小板減少等。在骨髓抑制中白細(xì)胞數(shù)量減少最為多見，而白細(xì)胞的下降速度與骨髓抑制的嚴(yán)重程度呈正比，此時(shí)，患者需要中斷治療，避免發(fā)生致死性骨髓抑制[9]。本研究骨髓抑制發(fā)生率為27.5%，共有11例，在所有不良反應(yīng)中的比例最高，發(fā)生后患者應(yīng)停用AZA，預(yù)防感染，并使用利血生等升高白細(xì)胞藥物治療，大部分患者2周內(nèi)血常規(guī)基本可恢復(fù)正常。

AZA治療發(fā)生的肝功能損害中，包括輕度肝功能損害、中度肝功能損害、肝臟毒性[10]。本研究發(fā)生肝臟毒性患者5例，占12.5%，發(fā)生率居第2，其中4例患者ALT升高大于正常上限的5倍，1例升高大于正常上限的2倍，但同時(shí)膽紅素升高，排除嚴(yán)重肝腎功能不全和病毒性肝炎(病毒復(fù)制DNA大于105copy/mL)。

患者發(fā)生輕度肝功能損害時(shí)，并不需停藥，只要定期復(fù)查肝功能，但患者發(fā)生肝臟毒性時(shí)需停藥，必要時(shí)進(jìn)行護(hù)肝治療。有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生肝臟毒性時(shí)藥量減少50%，部分患者肝功能可逐漸恢復(fù)正常，但大部分患者未恢復(fù)正常，此時(shí)必須停用免疫抑制劑[11]。肝功能損害的發(fā)生機(jī)制是AZA在TPMT的作用下轉(zhuǎn)化成6-甲基巰嘌呤核糖核酸(6-MMPR)和無(wú)活性的甲基巰嘌呤(6-MMP)，6-MMPR增加了肝功能損害的概率[9]。但也有研究標(biāo)明IBD?？砂橛懈闻K和膽道炎性，在一項(xiàng)對(duì)786例IBD患者的長(zhǎng)時(shí)間觀察中，發(fā)現(xiàn)有15%的患者發(fā)生過(guò)各種類型的肝功能異常，但只有5%肝功能指標(biāo)升高大于正常上限的2倍。同時(shí)，美沙拉嗪類藥物也可引起肝功能不全，本研究所有患者停用AZA后經(jīng)護(hù)肝治療，肝功能逐漸恢復(fù)，一般在2周內(nèi)恢復(fù)正常，因此基本可以排除疾病本身及SASP/5-ASA類藥物引起的肝功能損害。使用AZA的患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少或缺乏，增加了感染發(fā)生的概率，其中以肺部感染最多，本研究患者為新生隱球菌引起的肺部感染及毒血癥[10]。在發(fā)生感染時(shí)，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞進(jìn)一步消耗，可使感染更加嚴(yán)重，因此應(yīng)及時(shí)治療，并進(jìn)行血液加藥敏培養(yǎng)。

AZA可誘發(fā)或加重消化道潰瘍，誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍出血，甚至造成消化道穿孔。臨床表現(xiàn)多為惡心、嘔吐、吞咽困難、腹瀉、膽汁淤積等。全身不適、藥疹、脈管炎、肌痛、關(guān)節(jié)炎、胰腺炎的發(fā)生率較低。有研究表明IBD患者的TPMT基因多態(tài)性與AZA的總不良反應(yīng)和血液學(xué)不良反應(yīng)相關(guān)，但與肝臟不良反應(yīng)和胰腺炎無(wú)關(guān)。

本研究不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間，肝臟毒性的中位時(shí)間為2.88個(gè)月，骨髓抑制的中位時(shí)間為3.54個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。誘發(fā)感染和胃腸道癥狀分別發(fā)生在用藥后2個(gè)月和5 d內(nèi),但不良反應(yīng)的發(fā)生率不隨AZA的使用時(shí)間延長(zhǎng)而增加[12]。有一項(xiàng)對(duì)使用6-MMP的396例患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，骨髓抑制發(fā)生于較早的時(shí)期。本研究總不良反應(yīng)、骨髓抑制、肝臟毒性、胃腸道癥狀、誘發(fā)感染的發(fā)生與患者的診斷、性別、年齡、合用英夫利昔、合用SASP/5-ASA、合用激素與否無(wú)相關(guān)性，但肝臟毒性的發(fā)生與用藥劑量及中途增加藥量有關(guān)，而總不良反應(yīng)、骨髓抑制、胃腸道癥狀、誘發(fā)或加重感染的發(fā)生與用藥量及是否曾經(jīng)增加用藥量無(wú)相關(guān)性。說(shuō)明增加AZA用藥量，則發(fā)生肝臟毒性的可能性增加。AZA用藥量大會(huì)增加肝功能損害發(fā)生的概率。不良反應(yīng)的發(fā)生與用藥時(shí)間無(wú)關(guān)，增加用藥時(shí)間，不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率。肝臟毒性與增加藥量及用藥量的相關(guān)性，可能由于AZA對(duì)肝功能損害有一定的劑量依賴性。有研究顯示肝臟毒性發(fā)生時(shí)，AZA劑量減半可能使患者肝功能逐漸恢復(fù)正常。但也有研究報(bào)道聯(lián)用激素會(huì)增加感染的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示聯(lián)用激素與感染的發(fā)生無(wú)關(guān)，12例患者不良反應(yīng)發(fā)生后停藥，其中3例骨髓抑制患者于治療后繼續(xù)用藥，未發(fā)生不良反應(yīng)。

綜上所述，AZA在CD中的使用率較高，UC一般用于常規(guī)激素治療無(wú)效的中重度患者。AZA治療IBD不良反應(yīng)發(fā)生率為45.0%，用藥早期應(yīng)加強(qiáng)臨床檢測(cè)。肝臟毒性發(fā)生率與AZA用藥量呈正相關(guān)，且治療過(guò)程中增加用藥量，可增加肝臟毒性的發(fā)生率。

[1]歐陽(yáng)欽,胡品津,錢家鳴,等．對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見[J]．胃腸病學(xué),2007,12(6):488-495.

[3]KIM J H,CHEON J H,HONG S S,et al.Influences of thiopurine methyltransferase genotype and activity on thiopurine-induced leukopenia in Korean patients with inflammatory bowel disease:a retrospective cohort study[J].J Clin Gastroenterol,2010,44(10):e242-e248.

[4]董顯文，鄭青，沈駿，等．TPMT基因多態(tài)性與炎癥性腸病治療中硫唑嘌呤毒副反應(yīng)相關(guān)性的薈萃分析[J]．胃腸病學(xué)，2010，15(7)：400-404．

[5]XIONG H,XIN H W,WU X C,et al.Association between inosine triphosphate pyrophosphohydrolase deficiency and azathioprine-related adverse drug reactions in the Chinese kidney transplant recipients[J].Fundam Clin Pharmacol,2010,24(3):393-400.

[6]TORUNER M,LOFTUSEV J.Risk factors for opportunistic infections in patients wit h inflammatory bowel disease[J].Gastroenterology,2008,134(4):929-936.

[7]JHARAPB,SEINENML,DEBOERNK,etal.Thiopurinetherapyininflammatoryboweldiseasepatients:analysesoftwo8-yearinterceptcohorts[J].

Inflamm Bowel Dis,2010,16(9):1541-1549.

[8]SEINEN M L,VAN ASSELDONK D P,MULDER C J,et al.Dosing 6-thioguanine in inflammatory bowel disease:expert-based guidelines for daily practice[J].J Gastrointestin Liver Dis,2010,19(3):291-294.

[9]李玥，錢家鳴．免疫抑制劑在炎癥性腸病中的治療新進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2014，14(1)：3-4．

[10]沈如飛，曾繁典，師少軍．硫唑嘌呤的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]．中國(guó)藥師，2013，16(9)：1409-1412．

[11]丁輝,錢家鳴,單科曙．硫唑嘌呤治療炎癥性腸病的不良反應(yīng)分析[J]．臨床消化病雜志，2011，23(1)：40-42．