自體造血干細胞移植治療高齡白血病1例及文獻復(fù)習(xí)

張璞　李曉林　張慈現(xiàn)　向立麗　馮凱　付杰

摘要 急性髓細胞白血?。ˋML）的發(fā)病率隨著人均壽命的延長而明顯增高，老年患者的總體緩解率和長期生存率遠低于非老年患者。老年患者存在較多預(yù)后不良因素。隨著造血干細胞移植技術(shù)（AHSCT）的不斷改進和完善，以及支持療法的進步，國內(nèi)外不斷探索提高AHSCT年齡上限，以使更多老年患者受益。部分高齡白血病患者行自體造血干細胞移植相對安全、有效，可望長期存活。本文介紹自體造血干細胞移植治療高齡白血病1例。

關(guān)鍵詞 自體移植；造血干細胞；高齡白血病

老年急性髓細胞白血?。ˋML）的發(fā)病率隨著人均壽命的延長明顯增高，中位患病年齡常見于60歲以上老年人群。對于老年患者，新型化療方案、生物免疫治療、單克隆抗體、個體化治療及綜合性治療等措施使得非移植治療的療效有所提高，但總體完全緩解率和長期生存率均顯著低于非老年患者。老年AML常規(guī)化療后患者免疫力恢復(fù)及骨髓造血重建均較慢，容易出現(xiàn)嚴重感染、出血等致命性病情變化，造成對常規(guī)化療劑量選擇困難。老年患者進行異基因造血干細胞移植時，因?qū)ふ液线m供者、預(yù)處理的藥物強度及移植后急性移植物抗宿主病等相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致患者死亡率較高，影響了治療效果。近年來的研究表明，老年AML患者如果不進行治療，其早期病死率高于同等條件的治療后患者，因此年齡并不能成為老年AML患者放棄治療的理由。在各種方案的對比下，自體造血干細胞移植技術(shù)（AHSCT）憑借特有的優(yōu)勢，不失為一種有效的挽救性治療方法。

病歷資料

患者，男，72歲，因“暈厥1h”入院。1h前突然暈倒在地，約10min后意識清醒，發(fā)作時無抽搐，伴有大小便失禁。無發(fā)熱，無牙齦出血、鼻衄。入我院查血常規(guī)WBC12.98×10⁹/L，Hb73g/L，PLT20×10⁹/L。骨髓細胞學(xué)：增生極度活躍，原粒20.5%，異常中幼粒40.5%，為急性髓系白血病M2b骨髓象。骨髓活檢：HE及PAS染色示骨髓增生較低下（20%），幼稚階段細胞明顯增多。電鏡觀察：MPO陽性細胞100%。免疫分型：異常細胞群占有核細胞的73.5%。表達CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD123、CD38、MP0，部分表達CD7、CD33、CD56、CD19、cCD79a；不表達CD64、CD10、TDT、CD9、CCD3，符合AML表型，粒系以下不成熟粒細胞為主，部分細胞表達CD56。基因突變?nèi)缀Y查：AML1-ET0陽性（+）。AML-ET0定量1881763拷貝，陽性率164.87%。WT1基因定量：43910.05拷貝，WT1陽性率6.05%。FLT3突變。FISH：TP53、MLL-基因未見異常。染色體：45，x，-y，t（8；21）（q22；q22）/46，Y，t（X；9）（p22；q22）t（8；21）。診斷AML-M2明確。

聯(lián)合化療、動員和預(yù)處理方案：患者誘導(dǎo)緩解及第1次鞏固治療均采用DA方案（柔紅霉素40mg/m²，1～3d；阿糖胞苷100mg，q12h，1～7d）。動員采用MA方案（米托蒽醌10mg，2d，5mg，3d；阿糖胞苷，2.5g，q12h，1～2d）。預(yù)處理方案采用BU/CY方案具體劑量為（BU0.8mg/kg，q6h，-7～-4d，CY45mg/kg，qd，-3～-4d）。

外周血造血干細胞動員和采集：患者經(jīng)動員方案后，待外周血白細胞降至最低值開始回升后，給予重組人粒系集落刺激因子8μg/（kg·d）皮下注射，連續(xù)4～5d，待外周血CD34⁺細胞含量>0.1%后，應(yīng)用COBESpeetra（GambroBCT公司）分離外周血干細胞，每次循環(huán)血量8～12L，共計1～2次。進行MNC及流式細胞儀計數(shù)CD34⁺，保證MNC>4.0×10⁸/kg，CD34⁺細胞數(shù)>2.0×106/ks。

細胞冷凍與復(fù)蘇：自體造血干細胞采集完畢后，按采集物總體積加入20%的同型血漿和10%的二甲基亞砜（DMSO），-20℃放置12h，-80℃超低溫冰箱（海爾公司）低溫保存?；剌敃r，40℃恒溫水浴鍋復(fù)蘇后即予患者靜脈回輸。

移植并發(fā)癥預(yù)防及支持治療：患者于預(yù)處理開始前入住層流病房，進無菌飲食。予泊沙康唑預(yù)防真菌感染。VOD預(yù)防采用熊去氧膽酸+前列腺素E及低分子肝素鈣，至PLT≤20×10⁹/L停用低分子肝素鈣。CMV感染預(yù)防使用阿昔洛韋。出現(xiàn)發(fā)熱等感染癥狀時，聯(lián)合應(yīng)用廣譜抗生素及抗真菌藥物治療。輸注經(jīng).y射線25Gy照射的血制品，維持Hb>80g/L、血小板計數(shù)>20×10⁹/L。

造血功能重建監(jiān)測及隨訪：移植后每天或隔天檢測血常規(guī)，中性粒細胞計數(shù)（ANC）>0.5×10⁹/L，PLT≥20×10⁹/L，作為造血功能重建的指標。采用電話、微信、門診隨診等多種形式長期隨訪。

細胞采集及植入情況：細胞采集分兩天進行，共采集MNC7.80×10⁸/ks，CD34⁺2.95×10⁶/gg。白細胞降至最低點時間為移植后+6d，最低降至0.01×10⁹/L。血小板降至最低點時間為移植后+5d，最低降至8×10⁹/L。為促進造血恢復(fù)，移植后+3d給予重組人粒系集落刺激因子，+15d給予重組人促血小板生長素。ANC>0.5×10⁹/L的時間為移植后+15d，PLT≥20×10⁹/L的時間為移植后+42d。

動員過程、預(yù)處理及移植后并發(fā)癥的發(fā)生：動員過程中白細胞下降時，出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)過抗感染、抗真菌治療，體溫恢復(fù)正常，未有其他并發(fā)癥發(fā)生。預(yù)處理期間患者病情穩(wěn)定，有輕度胃腸道反應(yīng)，對癥處理后好轉(zhuǎn)。+7d出現(xiàn)咽痛，+8d出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)廣譜抗生素、利奈唑胺注射液治療，體溫恢復(fù)正常。+12d出現(xiàn)口腔潰瘍，經(jīng)口腔護理、理療、康復(fù)新、重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子漱口、外用表皮生長因子等綜合性治療后好轉(zhuǎn)。動員及移植后均出現(xiàn)胸悶，BNP升高，給予利尿、限制液體入量后癥狀好轉(zhuǎn)。endprint

隨訪至2017年3月4日，隨訪103d，未出現(xiàn)移植相關(guān)死亡。

討論

老年急性髓細胞白血病患者因機體臟器功能衰退，對化療耐受性差，化療后骨髓抑制較重，并發(fā)癥較多，增加了治療困難。治療中易出現(xiàn)感染、臟器功能衰竭等，導(dǎo)致死亡率增高。隨著造血干細胞移植技術(shù)的不斷改進和完善，以及支持療法的進步，國內(nèi)外不斷探索提高HSCT的年齡上限，尤其是自體移植年齡，以使更多老年患者受益。

AHSCT由于缺少移植物抗宿主病，以及免疫功能恢復(fù)較異基因移植快，所以感染等并發(fā)癥相對少，目前認為AHSCT對于老年髓細胞白血病是可行的。初期誘導(dǎo)緩解治療后，未采用較強方案鞏固治療，可最大程度避免對重要臟器功能的損害，提高移植耐受性。動員和預(yù)處理前應(yīng)充分評估臟器功能和體能狀態(tài)，制定個體化的方案，預(yù)處理適當(dāng)減少部分藥物劑量，盡量減低藥物毒性反應(yīng)和相關(guān)死亡率。由于安全原因，大多數(shù)移植中心設(shè)定AHSCT的年齡不超過65歲，這樣使得相當(dāng)一部分患者失去延長生存期的機會。Kumar等的研究表明，由于移植技術(shù)的進步，65歲以上患者行AHSCT后的總體有效率、早期或晚期移植相關(guān)毒性及病死率，與65歲以下患者相似，提示了AHSCT治療老年AML的可行性。移植后造血恢復(fù)慢也是影響AHSCT治療的因素之一，采集到足量的CD34～細胞可使造血功能早期恢復(fù)，我們采用MA聯(lián)合G-CSF動員，在外周血白細胞降至最低值開始回升時再給予G-CSF動員，采集的CD34⁺細胞數(shù)量較早期使用G-CSF明顯增高，降低了治療費用，保證了移植的順利進行。采集適量的造血干細胞，利用同型血漿和10%二甲基亞砜（DMSO）凍存技術(shù)，簡單實用，費用低，值得推廣。對白血病AHSCT預(yù)處理方案本科室采用BU/CY方案，針對高齡患者BU劑量不變，根據(jù)患者自身狀況將環(huán)磷酰胺適當(dāng)減量，最大程度地殺傷殘留的白血病細胞，減輕胃腸道反應(yīng)。移植后早期使用重組人粒細胞移植和重組人促血小板生長素，促進老年人造血盡早恢復(fù)。移植過程中感染及臟器功能損傷等并發(fā)癥是導(dǎo)致移植相關(guān)死亡的常見原因。提高護理質(zhì)量，加強醫(yī)患宣教，合理飲食，無菌層流病房的全環(huán)境保護，心臟、肝臟、腎臟等重要臟器相關(guān)指標的及時監(jiān)測，細致的病情觀察，耐心的心理疏導(dǎo)，抗生素等合理藥物的早期、積極防治使患者處于相對的穩(wěn)定狀態(tài)，生存率大大提高。

為預(yù)防AHSCT后復(fù)發(fā)，我們通過移植時輸注適量的造血干細胞，移植后早期應(yīng)用IL-2、干擾素、環(huán)孢素A等生物免疫治療，顯著降低移植后復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間。根據(jù)我國具體情況，對高齡AML患者的治療，AHSCT較放化療治療效果好，比異基因HSCT更容易被接受，易于推廣，患者生存率更高，可望成為一種相對優(yōu)越的常規(guī)治療方法。endprint