淺述蟲類中藥在治療腎纖維化中運(yùn)用

★ 丁海波 吳兆東 傅奕 徐江祥（1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；. 九江市中醫(yī)院 江西 九江 33000）

腎纖維化（renal interstitial fibrosis， RIF）是指由多種原因引起細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分的過度沉積和大量成纖維細(xì)胞的增生導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化［1］。研究認(rèn)為腎纖維化的發(fā)病機(jī)制與某些血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGF-β1）、Toll樣受體4（TLR4）、結(jié)締生長組織因子（CTGF）等有關(guān)。腎纖維化幾乎是所有慢性腎臟疾病進(jìn)行性發(fā)展的共同進(jìn)程，是發(fā)展至尿毒癥的病理基礎(chǔ)，而目前臨床治療效果并不理想，如抗TGF-β抗體、肝細(xì)胞生長因子（HGF）、一氧化氮（NO）等防治腎纖維化的研究雖獲得一定成果，但仍處在實(shí)驗(yàn)室研究階段［2］。近年來，中醫(yī)藥在保護(hù)殘腎功能、延緩腎衰竭方面的展現(xiàn)出一定優(yōu)勢，其中尤以蟲類藥作用明顯。本文就近年來蟲類中藥在治療腎纖維化中的運(yùn)用作如下綜述。

1 中醫(yī)對腎纖維化的認(rèn)識

腎纖維化在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中無特定病名，按其臨床癥狀表現(xiàn)及病理特征，許多醫(yī)家認(rèn)為其可歸屬“腎絡(luò)瘀阻”范疇，可從“絡(luò)病”論治腎纖維化。趙玉庸［3］根據(jù)“久病入絡(luò)”的中醫(yī)理論及其多年臨床經(jīng)年，提出了腎纖維化屬于腎中絡(luò)脈為病的發(fā)病觀，其認(rèn)為“腎絡(luò)瘀阻”是慢性腎臟病的基本病機(jī)，治療當(dāng)以疏通“腎絡(luò)”為關(guān)鍵。鐘建等［4］認(rèn)為腎纖維化的發(fā)病機(jī)制為“病邪入絡(luò)-絡(luò)脈瘀塞-癥積形成”，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的“損傷因子-周細(xì)胞向肌成維細(xì)胞轉(zhuǎn)化―微血管網(wǎng)持續(xù)損傷-腎纖維化”機(jī)制二者間存在高度相似性和相關(guān)性。邢海濤等［5］結(jié)合現(xiàn)代解剖學(xué)認(rèn)為腎臟的血液循環(huán)系統(tǒng)與中醫(yī)的經(jīng)脈-絡(luò)脈-孫脈系統(tǒng)相吻合，而腎纖維化的病位已至腎絡(luò)，遠(yuǎn)深于一般的血脈瘀阻病位。

2 蟲類藥物臨床運(yùn)用與研究

大量研究表明活血化瘀中藥在防治腎纖維化方面具有顯著效果，然腎病發(fā)展腎纖維化階段，病邪已深入絡(luò)脈。葉天士［6］云：“久發(fā)頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉”，其認(rèn)為病深入絡(luò)，草木不能見其效，當(dāng)以蟲蟻攻通散結(jié)，方能效起沉疴。中醫(yī)認(rèn)為蟲類藥多具有搜風(fēng)祛邪、透達(dá)攻竄、逐瘀通絡(luò)、攻毒化痰等功效［7］，其活血化瘀之力較草本藥物更強(qiáng)，可深入絡(luò)脈，剔邪外出?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血液動力學(xué)的改變、凝血機(jī)制的激活、纖溶系統(tǒng)的異常等可導(dǎo)致ECM沉積引起腎纖維化［8-9］，實(shí)驗(yàn)室研究顯示水蛭、地龍、全蝎、蜈蚣等蟲類藥及其提取物具有抗凝、抗血栓作用，能改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，減輕腎臟損害并抑制腎臟纖維化形成。以蟲類藥為主的中藥復(fù)方所做的臨床研究也表現(xiàn)出顯著的臨床療效。

2.1 常用蟲類藥物

2.1.1 水蛭味咸苦，氣平，有小毒，氣血虧損者，宜用補(bǔ)助氣血之藥佐之。首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，有破血通經(jīng)、逐瘀消徵之效，張錫純贊此藥為：“存瘀血而不傷新血， 純系水之精華生成， 于氣分絲毫無損， 而血瘀默然于無形， 真良藥也”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為水蛭的主要成分水蛭素是目前最安全有效的凝血酶抑制劑［10］。何敏等［11］研究發(fā)現(xiàn)重組水蛭素可減輕UUO大鼠腎臟病理結(jié)構(gòu)變化，減輕腎功能損害，有效保護(hù)殘腎功能，延緩腎纖維化的進(jìn)展；其作用機(jī)制可能與下調(diào)TGF-β1和α-SMA表達(dá)，減少促纖維化細(xì)胞因子生成，抑制腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化，使ECM生成減少有關(guān)。詹繼紅等［12］用水蛭治療CKD 3～4 期患者54例對比研究發(fā)現(xiàn)水蛭粉組平均血肌酐水平較對照組平均血肌酐水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），水蛭粉對CKD可明顯改善臨床癥狀，保護(hù)殘腎功能，延緩腎纖維化。國醫(yī)大師周仲瑛［13］常在補(bǔ)腎泄?jié)岱交A(chǔ)上加用炙水蛭3g來治療慢性腎炎并腎衰，為其個(gè)人主要經(jīng)驗(yàn)之一。

2.1.2 地龍性寒味咸，功效為清熱定驚、通絡(luò)、平喘、利尿?！侗静菥V目》中記載， 地龍“ 性寒而下行， 下行故能利小便， 治足疾而通經(jīng)絡(luò)也”。現(xiàn)代藥理認(rèn)為地龍有抗凝溶栓、降血脂、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、延緩腎纖維化等作用［14］。杜雅靜等［15］研究發(fā)現(xiàn)使用地龍顆粒的治療組TLR4、TGF-β1的表達(dá)較模型對照組明顯減少（P＜0.01），可改善腎臟病理變化，延緩腎纖維化進(jìn)展。李璐等［16］認(rèn)為地龍及其復(fù)方可以通過修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、抑制血小板活化、調(diào)節(jié)凝血纖溶系統(tǒng)的平衡、抗氧化等途徑，改善血液流變學(xué)的異常，達(dá)到改善微循環(huán)的目的，改善腎臟病理變化；還可以調(diào)節(jié)抑制TGF-β1、CTGF等與腎纖維化形成有關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)。孫科［17］認(rèn)為糖尿病腎病的病機(jī)為瘀血積聚腎絡(luò)，痼結(jié)難去，在自擬方中加用地龍咸寒入腎，通絡(luò)逐瘀，顯著提高了臨床療效。

2.1.3 蟬蛻、僵蠶蟬蛻味甘性寒， 僵蠶味咸辛性平，二者均具有疏散風(fēng)寒、走竄搜剔、熄風(fēng)通絡(luò)的特點(diǎn)，即能疏散外風(fēng)，亦能將潛伏于內(nèi)的風(fēng)邪剔逐于外，還具有通經(jīng)活絡(luò)，搜剔余邪的作用。研究表明兩藥均有抗凝作用，降低血液粘稠度，改善微循環(huán)［18-19］。有實(shí)驗(yàn)室研究［20-21］發(fā)現(xiàn)蟬蛻、僵蠶可減弱TGF-β1、TLR4、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）及內(nèi)皮素-1（ET-1）的過度表達(dá)， 從而抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖， 減輕系膜基質(zhì)的積聚，減少尿蛋白，延緩腎纖維化進(jìn)展。

2.1.4 全蝎、蜈蚣兩藥均為中醫(yī)傳統(tǒng)名貴藥材，全蝎有熄風(fēng)鎮(zhèn)驚、通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)之效，蜈蚣具有搜風(fēng)解痙、攻毒散結(jié)、通絡(luò)止痛之功；二者相伍而用，搜風(fēng)通絡(luò)之力倍增［22］?，F(xiàn)代研究認(rèn)為全蝎、蜈蚣具有抗凝、抗血栓形成作用，可改善血液循環(huán)，預(yù)防微血栓形成，從而保護(hù)腎臟，抑制纖維化形成［24-25］。吳萍等［26］研究發(fā)現(xiàn)全蝎純化液能抑制凝血酶誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TF，可拮抗凝血酶抑制TFPI釋放，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO。王麗娜等［27］研究認(rèn)為蜈蚣提取液可降低大鼠血漿血管假血友病影子（vWF）和血小板生成素（TPO）的含量及生物活性，保護(hù)受損內(nèi)皮細(xì)胞，延緩血小板黏附和聚集，改善血液凝集程度。

2.2 以蟲類藥為主的中藥復(fù)方

2.2.1 疏血通疏血通注射液是中藥水蛭與地龍的精制提取液，其主要成分為水蛭素和蚓激酶。于敏等［28］認(rèn)為疏血通注射液對通過抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、降壓、降血脂和調(diào)節(jié)免疫、促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)來改善慢性腎臟病患者的殘腎功能。

2.2.2 升降散升降散方出于《傷寒瘟疫條辨》，由僵蠶、蟬蛻、姜黃、大黃四藥組成。滕立霞等［29］研究發(fā)現(xiàn)升降散可抑制慢性系膜增生性腎小球腎炎大鼠腎組織結(jié)締組織生長因子及α平滑肌肌動蛋白表達(dá)，減弱腎小球系膜區(qū)及腎間質(zhì)中細(xì)胞與基質(zhì)的增生，減輕腎纖維化的程度。程丑夫［30］使用升降散加味配合金水寶膠囊治療1例尿毒癥患者，服藥40余劑患者癥狀明顯改善，且服藥期間未行替代治療而血肌酐未見升高。

2.2.3 排毒保腎丸九江市中醫(yī)院根據(jù)名方大黃蟄蟲丸改制而成的排毒保腎丸［31-32］（大黃、生地、桃仁、水蛭、蟄蟲、蠐螬、甘草等）治療慢性腎臟病多年，臨床療效顯著。王水華等［33］觀察排毒保腎丸對5/6腎切除大鼠腎纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組較尿毒清顆粒組血Scr、FN及腎組織FN蛋白及FN mRNA表達(dá)降低（P＜0.05），其認(rèn)為該藥可通過基因轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯兩個(gè)水平下調(diào)TGF-β1、FN的表達(dá)從而發(fā)揮抗腎纖維化的作用。

2.2.4 腎絡(luò)通腎絡(luò)通是趙玉庸教授依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，以“治腎炎通腎絡(luò)”為治病思想，以腎絡(luò)瘀阻為病機(jī)，以益氣活血、化瘀滌痰通絡(luò)為治法研發(fā)出的經(jīng)驗(yàn)方，由黃芪、丹參、地龍、僵蠶、茯苓、大黃、鱉甲等藥物組成［34］。孫東云等［35］研究認(rèn)為腎絡(luò)通可通過上調(diào)腎上腺髓質(zhì)素（ADM）表達(dá)，減少α-SMA、TGF-β1表達(dá)，從而抑制腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，減輕了腎臟病理損傷。

3 蟲類藥的合理運(yùn)用

蟲類藥的臨床療效不容否認(rèn)，然而也有部分醫(yī)家有蟲類藥物藥效過猛、毒理尚未研究透徹、不同的服用方法致使臨床療效不同等諸多顧慮，故蟲類藥的運(yùn)用當(dāng)謹(jǐn)慎小心。國醫(yī)大師朱良春［36］認(rèn)為蟲類藥使用當(dāng)：（1）認(rèn)識毒性、嚴(yán)格使用；（2）掌握功效、藥貴中??；（3） 扶正祛邪、善用配伍；（4）嚴(yán)格炮制、峻藥緩?fù)叮唬?） 防治過敏反應(yīng)；（6）鑒別排病反應(yīng)與中毒反應(yīng)。

4 結(jié)論

腎纖維化的防治是一個(gè)漫長的過程，國內(nèi)外在治療上仍未取得突破性進(jìn)展。蟲類藥的合理運(yùn)用無論是從多靶點(diǎn)、多途徑、多機(jī)制的特點(diǎn)防治腎間質(zhì)纖維化的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)視角或是從通絡(luò)逐瘀的傳統(tǒng)中醫(yī)視角來看，其在腎病治療中療效是肯定的，其在腎病治療中的應(yīng)用也越來越受到醫(yī)者的認(rèn)可和關(guān)注。然而目前蟲類藥防治腎纖維化的研究只有零散的報(bào)道，特別是缺乏臨床實(shí)踐的研究，其藥理毒理、有效成分、臨床用量及配伍未見規(guī)范系統(tǒng)的研究報(bào)道。故在將來需要我們結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論，進(jìn)行多方面、深層次的研究。相信蟲類藥必將在腎纖維化防治方面發(fā)揮更大的作用。