抗血小板治療實驗室監(jiān)測之我見

朱鐵楠

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科， 北京 100730

隨著人口老齡化的進(jìn)展，我國心血管病危險因素流行趨勢明顯，心血管病的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，心血管病死亡率持續(xù)高居疾病死亡率的首位?；谘“逶趧用}血栓性疾病發(fā)病機(jī)制中占據(jù)的重要地位，抗血小板藥物被廣泛用于治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、房顫、周圍動脈疾病以及心血管不良事件的預(yù)防。雖然目前抗血小板藥物多采用固定劑量給藥，但不同患者對抗血小板治療的反應(yīng)性存在明顯差異?；谘“骞δ軝z測的個體化抗血小板治療方案雖然可能有助于預(yù)防血栓或出血不良事件的發(fā)生，但目前仍缺乏上述治療策略能最終改善患者預(yù)后的確切臨床證據(jù)。迄今為止，對于接受抗血小板治療的患者是否應(yīng)常規(guī)進(jìn)行實驗室監(jiān)測仍存有諸多爭議。

1 抗血小板藥物與血小板功能檢測

依據(jù)作用機(jī)制的不同，抗血小板藥物主要包括環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林)，二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑(鹽酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格雷洛)，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽)，磷酸二酯酶抑制劑(雙嘧達(dá)莫、西洛他唑)，蛋白酶活化受體- 1拮抗劑等多種類型，其中以阿司匹林與氯吡格雷的應(yīng)用最為普遍。

從最早的“出血時間”測定發(fā)展至今，血小板功能檢測已有超過100年的歷史。早期血小板功能檢測主要用于出血性疾病診斷。雖然目前針對動脈血栓性疾病抗血小板治療多基于“標(biāo)準(zhǔn)”給藥方案，但同樣治療在不同個體的反應(yīng)性卻存在顯著差異?？寡“逯委煶Ｒ蛐?yīng)不佳或過度給藥而導(dǎo)致臨床不良事件的發(fā)生，血小板功能檢測目前越來越多被用于評估不同個體在使用抗血小板藥物治療后血小板反應(yīng)的多樣性。臨床上常用的血小板功能實驗室檢測方法主要包括光學(xué)比濁法、血小板功能分析儀、VerifyNow檢測、血栓彈力圖、血管擴(kuò)張劑刺激磷蛋白流式檢測、多電極凝集反應(yīng)(Muitiplate分析儀)等。在分別采用花生四烯酸或二磷酸腺苷作為誘聚劑的前提下，采用上述實驗室檢測方法可對阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑的體外抗血小板效應(yīng)作出評價。此外，對血檢素A2途徑代謝終產(chǎn)物血清血檢素B2或尿液11-脫氫血檢素B2的檢測，亦可用于阿司匹林對血小板抑制效應(yīng)的直接評估。然而，上述實驗室檢測方法均存在顯著局限性。首先，這些方法并不能反映血流剪切力(血小板功能分析儀除外)和血管內(nèi)皮對血小板功能的影響；其次，不同方法檢測結(jié)果之間并不具備良好的相關(guān)性；最后，同一患者在不同時間點進(jìn)行檢測的結(jié)果亦常存在顯著差異[1- 2]。雖然國內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R對不同抗血小板藥物療效的實驗室監(jiān)測方法給出了推薦，但目前仍缺乏得到廣泛公認(rèn)并經(jīng)過充分臨床驗證的 “金標(biāo)準(zhǔn)”。

2 抗血小板治療反應(yīng)多樣性及其成因

不同患者對阿司匹林或氯吡格雷治療的反應(yīng)性差異顯著。如果患者在使用抗血小板藥物治療后，實驗室檢測發(fā)現(xiàn)未達(dá)到預(yù)期的對血小板聚集的抑制效果，既往稱之為藥物“抵抗”，由于血小板功能受全身多方面因素的影響而非僅限于特定藥物對血小板的直接作用，因此目前更多采用血小板高反應(yīng)性(high platelet reactivity，HPR)的概念；反之，如果藥物對血小板功能抑制過強(qiáng)，則稱之為血小板低反應(yīng)性(low platelet reactivity，LPR)。理論上，治療中的HPR可能增加血栓事件風(fēng)險，而LPR則可能增加出血風(fēng)險。因此有學(xué)者提出，接受抗血小板藥物治療的患者可能存在與華法林相似的所謂的“安全治療窗”[3]。國外亦于近期發(fā)布了P2Y12受體拮抗劑不同實驗室檢測方法安全值范圍的專家共識[4]。

既往研究顯示，依據(jù)檢測方法的不同，分別可有約2.8%～59.5%和5%～44%的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者存在阿司匹林或氯吡格雷治療后的HPR[5]。事實上，對于阿司匹林而言，30 mg/d即可完全抑制血小板環(huán)氧化酶- 1(cyclooxygenase- 1，COX- 1)的活性，而通常臨床使用的劑量(75 mg/d或100 mg/d)遠(yuǎn)高于此。因此，對阿司匹林的“藥理學(xué)抵抗”可能并不存在或很少發(fā)生[6]。導(dǎo)致阿司匹林治療患者出現(xiàn)HPR的主要原因可能在于患者依從性不佳(未服藥)、藥物吸收不佳或延遲(如腸溶阿司匹林劑型)或藥物間相互作用(患者同時服用有其它非甾體類抗炎藥時，可與阿司匹林競爭結(jié)合COX- 1)。目前并無證據(jù)顯示，在使用阿司匹林后仍發(fā)生血栓事件的患者增加阿司匹林使用劑量會使患者獲益。在最低有效劑量基礎(chǔ)上增加阿司匹林每次給藥劑量，不僅不能進(jìn)一步改善其對血小板的抑制效應(yīng)，反而會增加胃腸道毒副作用。對于2型糖尿病或特發(fā)性血小板增多癥等血小板轉(zhuǎn)換率增加的患者，采用每天給藥2次的方案是否會使該類患者獲益仍有待進(jìn)一步臨床驗證?；谏鲜隼碛?，目前多數(shù)指南并不推薦正在接受阿司匹林治療的患者常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測。

氯吡格雷是一種前體藥物，經(jīng)腸道吸收后約85%被酯酶降解，僅約15%經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為活性藥物。患者的依從性、藥物吸收情況(飲食或轉(zhuǎn)運分子ABCB1基因多態(tài)性)、吸煙(改變細(xì)胞色素P450水平)、CYP2C19基因多態(tài)性、藥物間相互作用(如同時服用質(zhì)子泵抑制劑)、藥物治療前血小板功能的內(nèi)在差異及其他臨床因素(如肥胖、腎功能不全、糖尿病、高齡、心功能不全、炎癥等)均可導(dǎo)致不同患者氯吡格雷藥代和藥效動力學(xué)具有差異，因此造成氯吡格雷治療后血小板的反應(yīng)性具有差異。

3 血小板功能檢測用于指導(dǎo)抗血小板治療方案

血小板功能檢測可發(fā)現(xiàn)抗血小板治療后患者反應(yīng)性的差異。那么，這種血小板反應(yīng)性的差異是否與臨床不良事件相關(guān)，即HPR是否增加血栓事件的風(fēng)險或LPR是否增加出血事件的風(fēng)險？能否確定可準(zhǔn)確預(yù)測臨床事件的HPR或LPR的臨界值？應(yīng)選用哪種實驗室檢測方法來判斷血小板反應(yīng)性之間的差異？更為關(guān)鍵的是，對于實驗室檢測存在HPR或LPR的患者，根據(jù)檢測結(jié)果對抗血小板藥物作出調(diào)整(增加或減少劑量，更換或增加其它抗血小板藥物)后，能否減少血栓事件或出血事件的發(fā)生而最終改善患者的臨床結(jié)局？只有解決上述問題，血小板功能監(jiān)測才能真正應(yīng)用于臨床以指導(dǎo)不同患者進(jìn)行個體化抗血小板治療。

現(xiàn)今氯吡格雷單藥或與阿司匹林聯(lián)合用藥被廣泛用于急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)以及接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療患者血栓事件的預(yù)防治療。眾多大型觀察性研究顯示，氯吡格雷治療后的HPR是PCI術(shù)后血栓事件的獨立危險因素。由于支架內(nèi)血栓為小概率事件(多<3%),而HPR的發(fā)生率遠(yuǎn)高于此，故HPR對支架血栓事件的預(yù)測價值有限。此外，對于接受內(nèi)科治療的ACS患者以及其它動脈血栓性疾病人群，HPR與血栓事件相關(guān)性的證據(jù)并不明確。雖然一些小型研究顯示，依據(jù)血小板功能檢測結(jié)果來指導(dǎo)抗血小板治療可能有助于改善患者的短期結(jié)局，但3項大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照研究(GRAVITAS、ARCTIC和ANTARCTIC)均未能證實依據(jù)血小板功能檢測結(jié)果調(diào)整抗血小板治療策略可改善患者的臨床結(jié)局[7- 9]。這些研究雖均存在一定局限性，但一致提示對于伴有HPR的ACS患者，無論是增加氯吡格雷的使用劑量還是換用更強(qiáng)效的血小板P2Y12受體抑制劑，均無益于改善患者預(yù)后。

一些臨床研究顯示，接受氯吡格雷治療患者的LPR與出血事件風(fēng)險相關(guān)，但不同研究結(jié)果并不一致，且LPR與出血事件相關(guān)性明顯弱于HPR與血栓事件風(fēng)險的相關(guān)性。目前研究包括隨機(jī)對照研究結(jié)果，均無充分的證據(jù)顯示依據(jù)血小板功能檢測結(jié)果調(diào)整氯吡格雷(或普拉格雷)的治療方案可減少出血事件的發(fā)生。

現(xiàn)行歐美國家指南[10- 12]及我國專家共識[13]并不推薦ACS或接受PCI治療的患者常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測，但對于血栓高?；颊叩难“骞δ軝z測給予了較弱級別的推薦。需注意的是，近期針對高危血栓人群完成的ANTARCTIC研究[9]仍未顯示進(jìn)行血小板功能檢測可使患者最終獲益。

4 小結(jié)

現(xiàn)有證據(jù)不支持動脈血栓性疾病患者通過血小板功能檢測來指導(dǎo)抗血小板治療方案的選擇。鑒于已有研究主要集中于成人冠狀動脈疾病患者，對于其它接受抗血小板治療的患者群體(如缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、周圍動脈疾病等)，血小板功能檢測是否有益仍有待進(jìn)一步驗證。臨床實踐中，血小板功能檢測在以下情況下可能具有一定作用：(1)發(fā)生缺血性事件的患者驗證治療的依從性；(2)接受抗血小板治療的患者擬行高危出血風(fēng)險手術(shù)前，用于指導(dǎo)抗血小板藥物停藥時間。

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