房顫合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的抗栓治療策略

楊德彥，方 全

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科， 北京 100730

房顫和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(下文簡稱冠心病)均為常見疾病。2014年歐洲流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，36.4%的房顫患者合并冠心病，其中37.7%為穩(wěn)定性冠心病，44.8%存在心肌梗死[1]，高達(dá)21%的房顫患者會接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coron-ary intervention，PCI)或冠狀動脈搭橋術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)[2]；2016年GARFIELD-AF研究提示在新診斷的17 162例非瓣膜性房顫中，19.9%合并冠心病，9.4%存在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)病史[3]；而因急性心肌梗死住院的患者中，約2.3%～21%的患者出現(xiàn)新發(fā)房顫[4]，6%～8%接受PCI的患者存在長期口服抗凝藥物指征[5]。

房顫可造成缺血性卒中和系統(tǒng)性血栓栓塞，導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果?？顾ㄖ委熆娠@著減少血栓栓塞事件的發(fā)生，是房顫治療的基石[6]。歐洲相關(guān)研究顯示，約有80%的房顫患者接受了口服抗凝治療[1]，國內(nèi)尚缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

抗血小板治療是冠心病治療的關(guān)鍵[7]，ACS需進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療[8- 9]。當(dāng)房顫患者合并冠心病，尤其是發(fā)生ACS時，能否通過抗栓治療減少卒中、系統(tǒng)性血栓栓塞事件、急性冠狀動脈事件和支架內(nèi)血栓形成；同時綜合平衡考慮出血風(fēng)險，如何在眾多口服抗凝藥物和抗血小板藥物中進(jìn)行選擇，制定最優(yōu)的抗栓方案是臨床工作面臨的挑戰(zhàn)。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)和指南，對房顫合并冠心病患者的抗栓策略進(jìn)行介紹。

1 房顫合并穩(wěn)定性冠心病的抗栓策略

抗血小板是穩(wěn)定性冠心病的關(guān)鍵治療手段，然而有證據(jù)顯示對于穩(wěn)定性冠心病的患者，單用抗凝藥物即可對冠狀動脈提供充分保護(hù)，若在抗凝藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血小板治療不一定增加獲益，反而可能增加出血風(fēng)險。

一項大型隊列研究共納入8700例房顫合并穩(wěn)定性冠心病的患者，平均年齡(74.2±10.4)歲，其中女性占38%，以評估不同抗栓策略的有效性和安全性。在平均隨訪3.3年后，心肌梗死/冠心病死亡、血栓栓塞事件和嚴(yán)重出血事件的發(fā)病率分別為7.2/100人·年、3.8/100人·年和4.0/100人·年。無論是維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)聯(lián)合阿司匹林組(HR=1.12，95% CI： 0.94～1.34)，還是VKA聯(lián)合氯吡格雷組(HR=1.53，95% CI：0.93～2.52)，其發(fā)生心肌梗死或冠心病死亡的風(fēng)險均與VKA單藥治療組類似。血栓栓塞事件發(fā)生風(fēng)險的結(jié)果亦相似(聯(lián)合阿司匹林組：HR=0.86，95% CI：0.67～1.09；聯(lián)合氯吡格雷組：HR=1.56,95% CI：0.84～2.90)。然而VKA聯(lián)合抗血小板治療患者的出血風(fēng)險比單用VKA的患者顯著增加(VKA聯(lián)合阿司匹林組：HR=1.50，95% CI：1.23～1.82；VKA聯(lián)合氯吡格雷組：HR=1.84，95% CI： 1.11～3.06)[10]。

我國一項回顧性研究分析了570例房顫合并冠心病(穩(wěn)定性冠心病占83%)接受PCI治療的患者，其中三聯(lián)抗栓(華法林+阿司匹林+氯吡格雷)和雙聯(lián)抗栓(阿司匹林+氯吡格雷)治療患者分別為61例和509例，隨訪15個月提示卒中高危(CHADS2評分≥2分)未用華法林患者(200例)的主要心腦血管事件發(fā)生率較卒中低危(CHADS2評分<2分)未用華法林患者(309例)顯著增高(HR=2.985，95% CI：1.532～5.816)；而卒中高危應(yīng)用華法林患者(31例)的主要心腦血管事件發(fā)生率與卒中低危未用華法林患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；應(yīng)用華法林不增加大出血風(fēng)險(P>0.05)[11]。

因此，對于合并穩(wěn)定性冠心病，且在過去12個月內(nèi)未發(fā)生ACS和/或進(jìn)行PCI治療的房顫患者，目前房顫指南推薦口服抗凝藥物單藥治療[6]。若患者需接受擇期PCI，第一個月推薦三聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林 (75～100)mg /d+氯吡格雷75 mg /d](Ⅱa，B)。1個月后，如與發(fā)生ACS和支架內(nèi)血栓風(fēng)險相比較出血風(fēng)險低，則給予雙聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林 (75～100)mg /d+氯吡格雷75 mg/d]滿12個月(Ⅱa，C)，12個月后單用口服抗凝藥物(I，B)；如出血風(fēng)險較高，則雙聯(lián)抗栓治療縮短至6個月(Ⅱa，C)，此后單用口服抗凝藥物即可(Ⅰ，B)[6]。

2016年《穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識》同樣建議：需長期口服抗凝治療的穩(wěn)定性冠心病患者如僅需一種抗血小板藥物治療(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值2.0～3.0)，則首選單用華法林；如需雙聯(lián)抗血小板治療，則可選擇華法林或新型口服抗凝藥聯(lián)合1種抗血小板藥物[12]。《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》建議對于CHA2DS2-VAS評分≥2分、HAS-BLED評分≤2分的房顫合并穩(wěn)定性冠心病患者，在置入裸金屬支架或新一代藥物洗脫支架后，口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷 75 mg/d至少1個月，然后口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷 75 mg/d持續(xù)至1年(Ⅱa，C)[13]。

2 房顫合并急性冠狀動脈綜合征的抗栓策略

ACS包括不穩(wěn)定性心絞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死。急性冠狀動脈事件后12個月需雙聯(lián)抗血小板治療(低劑量阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替格瑞洛或普拉格雷)。而對于血栓風(fēng)險中-高危的房顫患者，口服抗凝藥物是關(guān)鍵治療。有必要聯(lián)用口服抗凝藥物和兩種抗血小板藥物。

然而一項大型注冊研究顯示，三聯(lián)抗栓治療顯著增加出血風(fēng)險[14]。該研究共納入11 480例房顫發(fā)生心肌梗死或接受PCI治療的患者，平均年齡(75.6±10.3)歲，其中男性占 60.9%，隨訪1年比較不同抗栓策略下致命或非致命出血風(fēng)險。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是早期出血風(fēng)險(90 d內(nèi))還是晚期出血風(fēng)險(90～360 d)，三聯(lián)抗栓策略(VKA聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)均高于雙聯(lián)抗栓策略(VKA聯(lián)合一種抗血小板藥物)(早期出血風(fēng)險：HR= 1.47，95% CI： 1.04～2.08；晚期出血風(fēng)險：HR= 1.36，95% CI： 0.95～1.95)，而血栓栓塞事件兩種治療策略之間并無差異(HR=1.15，95% CI： 0.95～1.40)[14]。

在有關(guān)房顫患者使用抗凝藥達(dá)比加群酯的RE-LY研究亞組分析亦顯示了類似結(jié)果。其中6140例患者(33.9%)聯(lián)用一種抗血小板藥物，812例(4.5%)聯(lián)用兩種抗血小板藥物。與單用抗凝藥物相比，聯(lián)用一種抗血小板藥物大出血風(fēng)險增加(HR=1.60，95% CI：1.41～1.82)，聯(lián)用兩種抗血小板藥物大出血風(fēng)險則進(jìn)一步增加 (HR= 2.31，95% CI： 1.79～2.98)[15]。

2015年發(fā)表的ISAR-TRIPLE研究共納入614例患者，這些患者因穩(wěn)定性冠心病或ACS(其中房顫/房撲患者占83.9%)接受藥物洗脫支架植入后長期口服抗凝藥物。術(shù)后接受三聯(lián)抗栓治療[VKA+阿司匹林 (75～200)mg/d+氯吡格雷75 mg/d]，隨機(jī)分為氯吡格雷應(yīng)用6周組和6個月組，主要終點為9個月的死亡/心肌梗死/支架內(nèi)血栓/卒中/大出血的復(fù)合終點。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的主要終點并無差異(9.8%比8.8%，HR=1.14，95% CI：0.68～1.91，P=0.63)，提示6周三聯(lián)抗栓治療并不劣于6個月[16]。

為了盡量降低出血風(fēng)險，目前指南推薦對于合并ACS的房顫患者，盡可能采用短期三聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)，繼以雙聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥物聯(lián)合一種抗血小板藥物)[6]。

雙聯(lián)抗栓策略能否直接替代三聯(lián)抗栓策略，成為近年來研究熱點。2014年Lancet發(fā)表的WOEST研究納入了573例具有口服抗凝指征的患者(69%為房顫患者)，隨機(jī)分為三聯(lián)抗栓組(VKA聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷)和雙聯(lián)抗栓組(VKA聯(lián)合氯吡格雷)。隨訪結(jié)果顯示，雙聯(lián)抗栓較三聯(lián)抗栓治療出血風(fēng)險小(19.4%比44.4%，HR=0.36，95% CI：0.26～0.50)，且不增加心肌梗死、卒中、靶血管血運重建或支架內(nèi)血栓的風(fēng)險。更重要的是雙聯(lián)抗栓治療降低1年全因死亡風(fēng)險(2.5%比6.4%，P=0.027)[17]。

隨著新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)的應(yīng)用日益廣泛，NOACs在房顫合并冠心病患者中的應(yīng)用受到高度關(guān)注。

2016年Gibson等[18]比較華法林三聯(lián)抗栓與不同劑量和用法的利伐沙班對房顫ACS接受PCI治療并植入支架的療效和風(fēng)險。該研究納入2124例患者，隨機(jī)分為利伐沙班 15 mg×1次/d聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑組、利伐沙班 2.5 mg×2次/d聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑組以及三聯(lián)抗栓組(華法林聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班不同劑量的雙聯(lián)抗栓治療較三聯(lián)抗栓治療顯著減少有臨床意義的出血風(fēng)險(15 mg×1次/d組：HR=0.59，95% CI：0.47～0.76；2.5 mg×2次/d組：HR=0.63，95% CI： 0.50～0.80)，而心血管死亡/心肌梗死/卒中復(fù)合終點的發(fā)生率在3組患者中類似。

Cannon 等[19]的研究結(jié)果亦提示，對于接受PCI治療的房顫患者，達(dá)比加群酯聯(lián)用P2Y12受體阻滯劑的雙聯(lián)抗栓治療的出血風(fēng)險較三聯(lián)抗栓治療(華法林聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑及阿司匹林)顯著減少(達(dá)比加群酯110 mg×2次/d組：HR=0.52，95% CI：0.42～0.63；達(dá)比加群酯 150 mg×2次/d組：HR=0.72，95% CI：0.58～0.88)；而有效性復(fù)合終點(包括血栓栓塞事件、死亡和非計劃中的血運重建)，雙聯(lián)抗栓治療不劣于三聯(lián)抗栓治療(HR=1.04，95% CI： 0.84～1.29)。

2016年歐洲心臟學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)房顫管理指南[6]推薦，有卒中風(fēng)險的房顫患者發(fā)生ACS并接受PCI植入支架治療之后，應(yīng)采用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝藥物三聯(lián)抗栓治療，療程1～6個月(Ⅱa，C)。假如患者未接受支架植入治療，應(yīng)使用口服抗凝藥物聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷進(jìn)行雙聯(lián)抗栓治療12個月(Ⅱa，C)。需充分平衡再發(fā)冠狀動脈事件和出血風(fēng)險，聯(lián)合抗栓治療尤其是三聯(lián)抗栓治療的療程應(yīng)限制在一定時期(Ⅱa，B)?；贒ewilde 等[17]的研究結(jié)果，雙聯(lián)抗栓治療(口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷 75 mg×1次/d)在部分患者中可考慮作為三聯(lián)抗栓治療的替代策略(Ⅱb，C)；假如與再發(fā)ACS和支架內(nèi)血栓風(fēng)險相比，出血風(fēng)險較低，建議三聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林(75～100)mg/d+氯吡格雷 75 mg/d]6個月(Ⅱa，B)，隨后改為雙聯(lián)抗栓治療[口服抗凝藥物+阿司匹林(75～100)mg/d+氯吡格雷 75 mg/d]滿12個月(Ⅱa，C)，12個月后單用口服抗凝藥物(Ⅰ，B)；假如出血風(fēng)險較高，則三聯(lián)抗栓治療縮短至1個月(Ⅱa，B)，隨后雙聯(lián)抗栓治療滿12個月(Ⅱa，C)，12個月后單用口服抗凝藥物(ⅠB)。上述治療中，應(yīng)選用預(yù)防卒中最低有效劑量NOACs，以減少出血風(fēng)險。當(dāng)選擇VKA時，目標(biāo)INR應(yīng)適當(dāng)降低，且應(yīng)盡量保證治療窗時間大于65%～70%。

2017年ESC和歐洲心胸外科協(xié)會(European Association for Cardio-Thoracic Surgery，EACTS)聯(lián)合更新的《冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南》[5]對于具有口服抗凝指征患者接受PCI后抗栓策略的推薦與2016年ESC房顫管理指南的推薦基本類似：(1)對于植入支架的患者，無論支架類型，均建議三聯(lián)抗栓治療1個月(Ⅱa，B)；(2)對于ACS患者或因冠狀動脈解剖特點或手術(shù)過程中存在特殊之處有可能存在術(shù)后高缺血事件風(fēng)險的患者，三聯(lián)抗栓治療延長至6個月(Ⅱa，B)；(3)若擔(dān)心出血風(fēng)險，可在PCI術(shù)后雙聯(lián)抗栓(口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷)12個月以替代三聯(lián)抗栓治療(Ⅱa，A)，12個月后單用口服抗凝藥物；(4)如果上述患者未植入支架或距離發(fā)生ACS的時間較長，可直接用雙聯(lián)抗栓治療替代三聯(lián)抗栓治療；(5)如果患者屬于冠狀動脈事件高?；颊?例如糖尿病患者多支冠狀動脈彌漫病變、植入至少3枚支架、分叉病變采用雙支架處理等)，則在12個月仍有可能需要繼續(xù)雙聯(lián)抗栓治療。對于預(yù)期壽命短、惡性疾病、依從性差、精神狀態(tài)差、終末期腎病、高齡、既往曾有大出血或顱內(nèi)出血病史、慢性酗酒、貧血、雙聯(lián)抗血小板治療有出血情況的特殊患者，該指南則不建議采用口服抗凝藥物聯(lián)合抗血小板藥物的策略[5]。

《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)》推薦對于房顫合并ACS患者，若HAS-BLED評分≤2分，不考慮支架類型，均口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d共6個月，然后口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d持續(xù)至1年(Ⅱa，C)；對于HAS-BLED評分≥3分者，不考慮支架類型，口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d至少1個月，然后改為口服抗凝藥物+阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d(持續(xù)時間根據(jù)臨床具體情況而定)(Ⅱa，C)[13]。

由于證據(jù)尚不充分且有研究提示，與應(yīng)用氯吡格雷相比，在三聯(lián)抗栓治療中應(yīng)用替格瑞洛或普拉格雷會增加出血風(fēng)險[20]，故替格瑞洛和普拉格雷暫未推薦用于上述情況的抗栓治療中[5- 6]。

3 小結(jié)

房顫合并冠心病的患者同時具有抗凝和抗血小板的應(yīng)用指征，穩(wěn)定性冠心病患者的治療策略比較明確，單獨應(yīng)用口服抗凝藥物即可預(yù)防卒中和保護(hù)冠狀動脈；對于ACS或植入支架的患者，目前的治療原則為聯(lián)合應(yīng)用，但盡量縮短聯(lián)合應(yīng)用的療程，若出血風(fēng)險高，可考慮直接給予雙聯(lián)抗栓治療。

精準(zhǔn)篩選不同出血和缺血風(fēng)險人群，選擇最佳藥物組合、最佳藥物劑量、最優(yōu)療程，以最大程度降低血栓栓塞事件風(fēng)險，并控制出血風(fēng)險，是日后研究和臨床實踐的目標(biāo)。

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