華法林在新型口服抗凝藥物時代的地位

萬 征，李永樂

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院心內(nèi)科，天津 300052

抗凝治療是血栓栓塞性疾病，尤其是肺栓塞防治的重要措施。華法林是經(jīng)典的抗凝藥物，自20世紀50年代起應(yīng)用于血栓栓塞性疾病的抗凝治療。然而，華法林具有很多局限性，包括治療窗口窄、需要頻繁監(jiān)測國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、易與多種食物及藥物發(fā)生相互作用、代謝的基因多態(tài)性、起效和失效時間相對緩慢等。因此，醫(yī)學界一直渴望新型的抗凝藥物以替代華法林。近年來新型口服抗凝藥物(novel oral anticoagulants，NOACs)的研發(fā)和臨床應(yīng)用取得了重要進展。相比華法林，NOACs具有藥代動力學穩(wěn)定、可固定劑量使用、無須頻繁監(jiān)測凝血功能、與藥物及食物相互作用少、安全性良好等突出優(yōu)點。因此，NOACs的出現(xiàn)為臨床醫(yī)生提供了更多用藥選擇，同時也挑戰(zhàn)了華法林在抗凝領(lǐng)域的地位。然而，目前仍有不少臨床情況的抗凝治療必須使用華法林，或者說華法林仍具有其存在的價值。

1 華法林與新型口服抗凝藥物應(yīng)用的主要循證醫(yī)學證據(jù)

1.1 非瓣膜性房顫

華法林作為最古老的口服抗凝藥物，積累了大量臨床證據(jù)。研究顯示在監(jiān)測INR的情況下，中高危房顫患者長期應(yīng)用華法林治療可有效降低缺血性卒中的風險，其療效顯著優(yōu)于安慰劑、阿司匹林、以及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[1- 2]。華法林可使房顫患者發(fā)生卒中的相對風險降低64%，全因死亡率顯著降低26%[3]。雖然華法林在非瓣膜性房顫患者中的有效性很好，但其局限性亦非常明顯。目前已有多項大規(guī)模前瞻性隨機對照試驗證實了NOACs在預防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件中的療效及安全性[4- 7]。RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48這4項大規(guī)模隨機研究的薈萃分析表明，高劑量NOACs組的卒中和全身性栓塞風險較華法林組降低19%，出血性卒中和顱內(nèi)出血風險降幅尤其明顯(51%)，但缺血性卒中風險并未顯著降低(RR=0.92，P=0.10)，消化道出血的風險增加，心肌梗死的發(fā)生率無差異[8]。小劑量NOACs方案對卒中或全身性栓塞事件復合終點的療效與華法林相似，但缺血性卒中增加。與華法林相比，小劑量NOACs方案可降低全因死亡率，但心肌梗死發(fā)生率更高[8]。因此，2016年歐洲房顫管理指南建議所有具有抗凝適應(yīng)證的非瓣膜性房顫患者，經(jīng)過評估血栓和出血風險后均應(yīng)優(yōu)先選擇NOACs，其次選擇華法林[9]。

1.2 靜脈血栓栓塞癥

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是繼急性缺血性心臟病和卒中之后第3常見的心血管疾病，包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)，發(fā)病率和死亡率高。華法林是最常用于VTE治療的口服抗凝藥，然而其局限性導致了很多問題。NOACs的出現(xiàn)使人們看到了希望。在VTE 治療方面，一系列NOACs Ⅲ期和Ⅳ期臨床研究顯示達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班降低VTE復發(fā)風險的療效與華法林相似，包括合并惡性腫瘤的患者；而NOACs抗凝治療的出血風險，尤其是顱內(nèi)出血風險低于華法林[10- 13]?；谏鲜鲅芯?，2016 年美國胸科醫(yī)師學會(American College of Chest Physicians，ACCP) 在Chest發(fā)表了第10版VTE 治療指南 (antithrombotic therapy for VTE disease- 10， AT- 10)，建議未合并惡性腫瘤的下肢DVT或PTE患者，前3個月的抗凝治療推薦NOACs(達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班)，其療效優(yōu)于維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)(2B級)；如患者未能接受NOACs治療，則優(yōu)先選擇VKA，其次選擇低分子肝素(2級)；合并惡性腫瘤的下肢DVT或PTE(癌癥相關(guān)血栓)的患者，前3個月抗凝推薦低分子肝素，其療效優(yōu)于VKA和NOACs(均為2C級)；另外，指南也建議在選擇何種抗凝藥物時需參考患者個人意愿[14]。

2 新型口服抗凝藥物的局限性

盡管NOACs具有一定優(yōu)勢，在非瓣膜性房顫和VTE患者中的有效性和安全性已得到大型隨機對照試驗的證實，但其也具有一定局限性。

2.1 適應(yīng)證人群較華法林少

盡管NOACs優(yōu)先用于非瓣膜性房顫和VTE患者，但在一些臨床情況下被限制或禁忌使用：(1)所有NOACs均未被批準用于孕婦、嬰兒和兒童。(2)因和華法林相比，NOACs增加了血栓栓塞和出血風險，不推薦用于中重度二尖瓣狹窄和機械瓣膜置換術(shù)后的患者[15]。(3)在一些高血栓栓塞狀態(tài)下(如惡性疾病和抗磷脂綜合征)也不推薦用NOACs[16]。(4)慢性腎功能疾病對NOACs使用具有很大影響，達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班分別約80%、33%、27%和50%經(jīng)腎臟排泄。RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48這4項大型隨機對照研究將肌酐清除率25～30 ml/min以下的患者排除在外。因此，在慢性腎功能疾病患者中使用NOACs應(yīng)非常小心，使用NOACs前必須進行腎功能評價。老年患者經(jīng)常存在中度(肌酐清除率30～50 ml/min)和重度(肌酐清除率10～30 ml/min)腎功能不全，這會使血藥濃度-時間曲線增加2.7～6倍，血漿清除半衰期增加至少2倍，故在重度腎功能不全患者中不推薦使用NOACs。

2.2 缺乏實驗室評估抗凝效果的有效方法

NOACs治療一般無須常規(guī)進行抗凝監(jiān)測，但在一些情況下，如緊急外科手術(shù)、急性缺血性卒中靜脈溶栓、顱內(nèi)出血、藥物過量，抗凝評價則十分必要。然而目前尚無臨床普遍開展的評價NOACs抗凝效果的特異性實驗室檢測方法。

2.3 缺乏效果確切的拮抗劑

對于華法林來說，維生素K1可確切逆轉(zhuǎn)華法林的治療作用。然而，目前國內(nèi)尚缺乏效果確切的NOACs拮抗劑，一旦藥物引起嚴重出血，如何緊急治療便成為非常棘手的問題。

2.4 半衰期短，不規(guī)律服藥血栓形成風險高

NOACs例如達比加群酯，半衰期短，24 h內(nèi)即可代謝完全，如忘記按時服藥可增加血栓形成的風險。對于特殊需要看護的老年患者或從事其他特殊職業(yè)的患者，如果經(jīng)常忘記服藥或顧慮費用擅自減少用藥量時發(fā)生血栓的風險可能高于華法林。而華法林屬于長效抗凝藥物，短暫停藥不會造成血栓形成。

2.5 價格昂貴

NOACs的價格明顯高于華法林，這不僅會增加國家和個人經(jīng)濟負擔，同時也會影響患者的依從性。很多患者需要長期甚至終身抗凝治療，一些患者因不能或不愿意負擔高昂的藥物費用而停用藥物，使患者再次暴露于高血栓栓塞風險之下。在我國目前的醫(yī)療環(huán)境下，大量低收入人群可能無法負擔NOACs費用，相對而言，華法林具有明顯的價格優(yōu)勢。

3 華法林的應(yīng)用前景

NOACs作為新藥的臨床應(yīng)用證據(jù)在不斷積累且價格逐步降低，使其成為臨床選擇的趨勢。然而大量臨床研究和實踐經(jīng)驗表明，華法林的療效非常確切。目前所有關(guān)于NOACs有效性的試驗均以華法林為對照，且均為非劣效性試驗，尚無挑戰(zhàn)華法林有效性的優(yōu)效性試驗。另外，由于華法林廉價、有效，基于我國廣闊的地域和人口現(xiàn)狀，目前華法林在我國血栓栓塞性疾病防治中的重要臨床地位不可或缺，在諸多特殊情況下，華法林仍是一線用藥。當下華法林使用的主要問題是患者管理，隨著我國診療體系不斷完善、網(wǎng)絡(luò)覆蓋不斷加強，華法林這一療效可靠、價格便宜、監(jiān)測有效的古老藥物應(yīng)保持其固有的臨床價值。

4 提高華法林療效，避免并發(fā)癥

目前國內(nèi)華法林的使用率很低，其原因無關(guān)華法林的有效性問題，而是醫(yī)生和患者擔心嚴重出血和需要不斷監(jiān)測INR。如何充分發(fā)揮華法林的療效并減少出血并發(fā)癥是臨床必須解決的問題。為此，醫(yī)生和患者均應(yīng)提高對華法林的認識。醫(yī)生可對患者進行系統(tǒng)管理，將患者教育、系統(tǒng)INR監(jiān)測、隨訪和與患者良好的溝通融合起來，告知患者要做到以下3點：(1)為了維持華法林抗凝療效的穩(wěn)定，牢記與華法林相互作用的常見藥物和食物[17]，飲食中攝入的維生素K是長期服用華法林患者的主要影響因素之一，患者應(yīng)保持飲食結(jié)構(gòu)的相對平衡，明確常見富含維生素K的食物，如綠葉蔬菜(菠菜、油菜、紫花苜蓿、生菜、包心菜等)，保持較為穩(wěn)定的維生素K攝入，發(fā)生明顯變化時應(yīng)加強監(jiān)測；(2)按時服藥；(3)按時與醫(yī)師溝通。每位華法林的處方醫(yī)師都應(yīng)認真做好患者指導和隨訪工作，這對患者安全至關(guān)重要。此外，研究顯示治療窗內(nèi)時間(time in therapeutic range，TTR)>70%能夠提高華法林的有效性和安全性[18]，因此應(yīng)個體化定期監(jiān)測INR，保證TTR維持在70%以上。因華法林的量效關(guān)系受遺傳和環(huán)境因素影響很大，只有通過專業(yè)門診對患者進行個體化甄別，正確指導和隨訪，才能提高患者的依從性，并保證高TTR，故建立抗凝門診，加強對長期服用華法林患者的抗凝管理很有必要。至于華法林代謝的基因多態(tài)性檢測，尚未確定其具有臨床普遍意義，除非INR出現(xiàn)反復嚴重波動。

5 小結(jié)

血栓栓塞性疾病嚴重危害人類健康，有效的抗凝治療是預防血栓栓塞發(fā)生的關(guān)鍵。華法林和NOACs是目前臨床上最重要的口服抗凝藥物。雖然NOACs在非瓣膜性房顫和VTE抗凝治療方面具有一定優(yōu)勢，但是華法林作為經(jīng)典的抗凝藥物，其在適應(yīng)證范圍、臨床使用經(jīng)驗、價格、抗凝監(jiān)測、拮抗劑等方面較NOACs具有明顯優(yōu)勢，目前仍有不可取代的價值。然而，華法林本身的藥理學特性導致抗凝強度波動很大，高TTR是保證華法林有效性和安全性的根本措施。我國目前對長期服用華法林患者的管理還很薄弱，尤其是基層醫(yī)療單位。如何做好抗凝管理是目前華法林應(yīng)用中亟待解決的問題，也是發(fā)揮這一經(jīng)典藥物價值的有效途徑。

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