淺談風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染的診治現(xiàn)狀

鄧國(guó)防　付亮

風(fēng)濕免疫性疾病泛指累及全身肌肉與結(jié)締組織或伴有免疫功能紊亂的自身免疫性疾病，需長(zhǎng)期藥物治療，主要以糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用為主，這將導(dǎo)致機(jī)體免疫功能不同程度的下降，使得患者對(duì)感染的易感性增加，結(jié)核分枝桿菌感染為其中之一。結(jié)核潛伏感染(LTBI)患者沒有典型的體征和臨床表現(xiàn)，也無傳染性，但一旦機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的危險(xiǎn)性大大提高，且具有傳染性。由于風(fēng)濕免疫性疾病患者處于免疫功能抑制狀態(tài)，使其結(jié)核感染癥狀不典型，造成漏診、誤診和漏治。故不能將其作為兩種單獨(dú)的疾病對(duì)待，各學(xué)科應(yīng)將兩者放在一起評(píng)估和診治。

一、風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染的概率和易感機(jī)制

流行病學(xué)資料顯示，在結(jié)核病高發(fā)病率地區(qū)和國(guó)家，風(fēng)濕免疫性疾病患者的結(jié)核感染率為：中國(guó)香港7%～11%、韓國(guó)7.8%～8.6%、印度7.8%～8.6%、南非7.7%、菲律賓13.8%；風(fēng)濕免疫性疾病患者的結(jié)核感染率在結(jié)核病低發(fā)病率國(guó)家，如美國(guó)和希臘均為0.0%、法國(guó)為0.6%、西班牙為1.35%[1]。目前,國(guó)內(nèi)僅存在少量單中心的風(fēng)濕免疫性疾病患者并發(fā)結(jié)核感染的臨床資料分析，尚缺乏全國(guó)范圍內(nèi)的流行病學(xué)調(diào)查資料。黃安芳等[2]報(bào)道，四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院的部分風(fēng)濕免疫性疾病患者并發(fā)LTBI者占27.27%(207/759)。王子潯等[3]報(bào)道，吉林大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫性疾病患者并發(fā)LTBI者占22.2%，均明顯高于我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查的LTBI感染率(18.8%)[4]。且風(fēng)濕免疫性疾病長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素患者的LTBI感染率(34.7%)高于未使用者(18.6%)。筆者曾對(duì)深圳市兩家醫(yī)院1218例風(fēng)濕免疫性疾病患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，風(fēng)濕免疫性疾病患者并發(fā)結(jié)核感染的比率為24.6%(300/1218)，其中，LTBI的比率最高[21.3%(259/1218)]，其次為非活動(dòng)性結(jié)核病[2.2%(27/1218)]和活動(dòng)性結(jié)核病[1.1%(14/1218)]，并發(fā)結(jié)核感染者中男性的比例高于女性[5]。

風(fēng)濕免疫性疾病患者并發(fā)結(jié)核感染的易感因素是多方面的。首先，風(fēng)濕免疫性疾病患者本身即存在免疫系統(tǒng)的異常，患者Fcγ受體的基因表達(dá)異常和基因編碼甘露糖黏附凝集素水平下降是導(dǎo)致各種感染概率增加的原因之一。其次，糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用，使得機(jī)體的天然免疫及獲得性免疫功能下降，這包括對(duì)淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞功能的抑制，以及免疫復(fù)合物清除能力下降、遲發(fā)型超敏反應(yīng)減弱。另外，生物制劑的臨床應(yīng)用可使結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)能夠促進(jìn)受結(jié)核分枝桿菌感染組織周圍肉芽腫的形成，以防止結(jié)核分枝桿菌的擴(kuò)散，因此，阻斷TNF-α后可導(dǎo)致對(duì)結(jié)核易感[6]。

二、風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)和篩查的重要性

風(fēng)濕免疫性疾病需長(zhǎng)期進(jìn)行藥物治療，主要以糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用為主，這將導(dǎo)致機(jī)體免疫功能不同程度的下降，使得患者對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染的易感性增加。LTBI患者沒有典型的體征和臨床表現(xiàn)，但一旦機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生改變，發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)大大提高。因此，風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，進(jìn)行LTBI篩查的重要性就不言而喻了。

Lim等[7]回顧性研究了2000—2015年中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者使用生物制劑罹患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，患病2年并發(fā)結(jié)核感染的危險(xiǎn)因素主要包括：老年患者(>65歲)、有結(jié)核病病史和每日使用糖皮質(zhì)激素≥5 mg。結(jié)核病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)在應(yīng)用不同的抗風(fēng)濕藥物患者中概率不同。因此，了解不同的治療方案與患者的特征可以為RA患者進(jìn)一步評(píng)估結(jié)核感染的風(fēng)險(xiǎn)程度和是否需要進(jìn)行治療。這提示臨床醫(yī)生，對(duì)需長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素的患者進(jìn)行結(jié)核病篩查十分必要。Zhang等[8]也對(duì)使用抗TNF-α患者發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果表明，結(jié)核病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在抗TNF-α治療的患者中明顯增加。故當(dāng)使用TNF-α拮抗劑治療時(shí)，結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加，患者應(yīng)篩查L(zhǎng)TBI、預(yù)防結(jié)核病或考慮伴隨治療。Yonekura等[9]調(diào)查了抗TNF治療期間可能發(fā)生結(jié)核感染的情況。結(jié)果顯示，使用合成抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合抗TNF治療患者的結(jié)核病發(fā)病率高于單用合成抗風(fēng)濕藥物的患者和合成抗風(fēng)濕藥物聯(lián)合非抗TNF生物制劑的患者，提示抗TNF治療期間很可能發(fā)生結(jié)核感染，可見篩查結(jié)核感染的意義較大。

那么，在結(jié)核病低流行國(guó)家或地區(qū)，對(duì)使用抗TNF治療前的風(fēng)濕免疫性疾病患者是否也需要進(jìn)行LTBI篩查？Cantini等[10]對(duì)結(jié)核病發(fā)病率較低的國(guó)家使用抗TNF治療風(fēng)濕免疫性疾病患者進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)LTBI患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加；而接受非抗TNF靶向生物制劑治療的患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)卻沒有增加。因此，在結(jié)核病低流行的地區(qū)或國(guó)家也有必要進(jìn)行LTBI篩查。

三、風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染的篩查方法評(píng)價(jià)

在LTBI篩查方法評(píng)價(jià)方面，邊賽男和劉曉清[11]系統(tǒng)綜述了在風(fēng)濕免疫性疾病患者中篩查L(zhǎng)TBI不同方法敏感度的比較，認(rèn)為酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)技術(shù)(ELISPOT)的敏感度優(yōu)于全血γ干擾素釋放試驗(yàn)試劑盒(QuantiFERON-TB Gold In-Tube，QFT-GIT)。Pyo等[12]對(duì)風(fēng)濕免疫性疾病患者LTBI 篩查試驗(yàn)的一致性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，目前有關(guān)結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)和γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)在風(fēng)濕免疫性疾病患者中進(jìn)行LTBI檢測(cè)的準(zhǔn)確性并不一致。分層分析表明，根據(jù)患者來源地結(jié)核病流行狀況和基礎(chǔ)疾病的特性，臨床判斷LTBI可能需要制定不同的篩查策略。因傳統(tǒng)TST存在一定的局限性，只行TST篩查不適用，采用結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)或兩者聯(lián)合應(yīng)用更適合。因此，目前多數(shù)文獻(xiàn)推薦聯(lián)合應(yīng)用多種方法在風(fēng)濕免疫性疾病患者中篩查L(zhǎng)TBI。但由于LTBI尚缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，故在評(píng)價(jià)診斷方法的價(jià)值時(shí)各研究尚存在差異，推薦使用IGRA聯(lián)合TST以提高檢測(cè)的陽性率。

四、風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染的臨床治療轉(zhuǎn)歸及影響因素

風(fēng)濕免疫性疾病患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑，常導(dǎo)致患者結(jié)核感染的臨床表現(xiàn)不典型。因此，當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱、體質(zhì)量下降、干咳、頭痛等非特異性臨床癥狀時(shí)，往往很難鑒別是疾病本身所致還是并發(fā)結(jié)核感染所致。可能誤診誤治，從而失去最佳的治療時(shí)機(jī)。此外，風(fēng)濕免疫性疾病患者并發(fā)肺外結(jié)核的比率也高于普通人群[6]。楊華[13]回顧分析了系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)并發(fā)結(jié)核病患者的臨床特點(diǎn)及診療情況?；颊吲R床表現(xiàn)主要為發(fā)熱，其次為咳嗽、咳痰；實(shí)驗(yàn)室檢查以結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性為主(占66.7%)；臨床分型主要為血行散播性結(jié)核病(占70.4%)；26例治愈，1例死亡。詹鐘平等[14]也探討了SLE患者并發(fā)結(jié)核病的臨床特點(diǎn)及相關(guān)因素。多因素回歸分析顯示，貧血和糖皮質(zhì)激素的日均劑量是SLE并發(fā)活動(dòng)性結(jié)核病的危險(xiǎn)因素。楊學(xué)英[15]對(duì)58例強(qiáng)直性脊柱炎并發(fā)肺結(jié)核患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、治療情況和預(yù)后情況進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)以咯血為首要癥狀者29例、T-SPOT.TB陽性33例、痰GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)陽性30例。19例患者完成療程，4例復(fù)發(fā)，10例因消化道癥狀自行停藥?；颊卟l(fā)活動(dòng)性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)不典型，貧血和糖皮質(zhì)激素的日均劑量與活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)生相關(guān)。故風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核病患者病情重而復(fù)雜、早期癥狀不典型、易誤診，應(yīng)提高警惕，盡早診斷和治療。

預(yù)防性抗結(jié)核藥物治療方面的進(jìn)展國(guó)內(nèi)報(bào)道較少。Júnior等[16]分析了風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)LTBI的兒童和青少年患者接受TNF拮抗劑的預(yù)防性治療情況。雖然已有建議在該人群中進(jìn)行LTBI治療，但文獻(xiàn)中有不同的治療方案，并沒有明確的共識(shí)。基于此，作者回顧分析了文獻(xiàn)中使用的或建議的LTBI治療方案。結(jié)果顯示，僅觀察到1例患者發(fā)生LTBI激活；隨訪期間有良好的治療依從性，沒有發(fā)生并發(fā)癥；同時(shí)證實(shí)異煙肼9個(gè)月，或異煙肼聯(lián)合利福平3個(gè)月的預(yù)防性治療方案可獲得較低的LTBI 激活率和并發(fā)癥發(fā)生率。

綜上所述，對(duì)風(fēng)濕免疫性疾病患者進(jìn)行早期診斷及治療LTBI可以大大降低其進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)；使用不同的篩查方法和不同的生物制劑治療其發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也有所不同。適宜的篩查方法和制定合理的治療方案尤為重要。在臨床工作中，時(shí)常會(huì)遇到風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核病的患者，加強(qiáng)對(duì)LTBI的篩查、制定正確的預(yù)防性治療策略和合理的治療方案是有必要的。因此，風(fēng)濕免疫性疾病并發(fā)結(jié)核感染狀況需謹(jǐn)慎評(píng)估，結(jié)核科和風(fēng)濕科醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)協(xié)作，提高診治意識(shí)，積極進(jìn)行LTBI篩查與防治，對(duì)降低風(fēng)濕免疫性疾病患者并發(fā)結(jié)核病的發(fā)生率具有重要意義?？傊?，風(fēng)濕免疫性疾病患者結(jié)核感染率逐年增高，需高度重視；其發(fā)病隱匿、診斷困難、治療棘手、不良反應(yīng)多；藥物選擇和治療方案有其特殊性；故需多學(xué)科協(xié)作，共同管理。