心房顫動(dòng)的病因?qū)W研究進(jìn)展

張家兵綜述賀常萍審核

(皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,安徽蕪湖241000)

心房顫動(dòng)是最常見(jiàn)的心律失常之一,截至2010年,全球房顫的男女人數(shù)估計(jì)分別為2 090萬(wàn)和1 260萬(wàn),在歐洲和美國(guó)約有1/4的中年人會(huì)罹患房顫[1],亞洲的患病率約為1%[2],并且發(fā)病率和患病率隨人口年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)。目前在世界范圍內(nèi),房顫仍然是卒中、心力衰竭、猝死和心臟疾病的主要原因之一,房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的各種治療方法均有一定的復(fù)發(fā)率。由于患病人數(shù)龐大、危害健康深遠(yuǎn)、治療難度突出等特點(diǎn),房顫已然成為人們關(guān)心的公共衛(wèi)生問(wèn)題,對(duì)房顫病因?qū)W的研究也取得了有效進(jìn)展。

1 炎性因子與房顫

炎性因子與房顫有明顯的關(guān)聯(lián),但孰因孰果存在爭(zhēng)議,近些年的研究更傾向于炎癥和炎性因子是導(dǎo)致房顫的一個(gè)原因,其參與了心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu),導(dǎo)致左心房擴(kuò)大和心房肌纖維化,縮短心房有效不應(yīng)期,形成心房?jī)?nèi)微折返,促使了房顫的發(fā)生和維持。在這一領(lǐng)域研究較多的有高敏C反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)和內(nèi)皮素 (endothelin,ET)等。1.1 C反應(yīng)蛋白與房顫

CRP由肝臟分泌,在房顫患者 (尤其持續(xù)性房顫)體內(nèi)顯著升高,血漿CRP水平與持續(xù)性房顫患者的左房?jī)?nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑、左室重量成正相關(guān)。在炎癥過(guò)程中,CRP促進(jìn)心房肌細(xì)胞的變性、壞死、凋亡和膠原蛋白、纖維蛋白的沉積,導(dǎo)致心房纖維化,引起心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu);通過(guò)影響L型鈣離子通道,導(dǎo)致心房肌細(xì)胞鈣的大量沉積、細(xì)胞內(nèi)外離子濃度改變以及電傳導(dǎo)變慢、心房?jī)?nèi)微折返,引起心房的電重構(gòu)[3]。而一項(xiàng)基于CRP與孤立性房顫的研究顯示孤立性房顫組的血漿CRP水平和P波離散度 (P-wave dispersion,Pd)均明顯高于陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速組,得出CRP可能是通過(guò)Pd介導(dǎo)影響房顫的發(fā)生和維持[4]。房顫的復(fù)發(fā)與CRP存在密切聯(lián)系,研究表明持續(xù)性房顫在成功復(fù)律后的1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)間段內(nèi)容易復(fù)發(fā)[5],而復(fù)發(fā)病例的血漿CRP水平明顯增高。1.2 白細(xì)胞介素與房顫

血清IL-6由多種細(xì)胞產(chǎn)生,是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因素。

Gautam S等研究發(fā)現(xiàn),在二尖瓣狹窄患者中,合并永久性房顫患者血清IL-6水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于合并陣發(fā)性房顫和竇性心律的患者,68.2%的患者房顫組有中等至嚴(yán)重的自發(fā)回聲對(duì)比,而正常竇性心律組僅有37.5%[6]。血清IL-6在左心房擴(kuò)大和左心耳功能受損的病人中處于升高的水平,可引起組織因子、纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子的表達(dá)[7]。IL-17A產(chǎn)生于T細(xì)胞,是一種多效性促炎性細(xì)胞因子,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,被發(fā)現(xiàn)與無(wú)菌性心包炎大鼠術(shù)后房顫的發(fā)生有關(guān),IL-17A的升高刺激細(xì)胞釋放IL-1β、IL-6、TGF-β,協(xié)同IFN-γ、TNF-α增強(qiáng)炎癥反應(yīng),誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和膠原蛋白、金屬蛋白酶類(lèi)的產(chǎn)生[8]。Chen等通過(guò)對(duì)IL-27基因多態(tài)性的研究,進(jìn)一步證實(shí)了IL-27是房顫的病因之一[9]。血清IL-37和外周血單核細(xì)胞IL-37 mRNA水平在房顫患者中明顯升高,且在房顫的各個(gè)類(lèi)型之間比較接近[10]。

1.3 內(nèi)皮素-1(ET-1)是一種內(nèi)皮源性血管收縮肽,大內(nèi)皮素-1是ET-1的含有38個(gè)氨基酸的前體,半衰期較長(zhǎng),血漿大內(nèi)皮素-1水平在房顫患者明顯高于正常人群,是房顫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。內(nèi)皮素-1主要通過(guò)抑制L型鈣離子電流,縮短心房動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和有效不應(yīng)期,也有可能對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用,增強(qiáng)心肌收縮功能,促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大,ET-1還可以通過(guò)刺激促炎性細(xì)胞因子 (如白細(xì)胞介素-6)的產(chǎn)生誘發(fā)炎癥[11]。

2 RAAS的效應(yīng)激素

RAAS的效應(yīng)激素包括腎素、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮 (Ald),研究發(fā)現(xiàn)在二尖瓣病變的患者中,合并房顫者局部的血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平和循環(huán)的血管緊張素Ⅱ水平均較竇性心律者顯著增高;而對(duì)于二尖瓣狹窄患者,房顫主要與循環(huán)和局部的血管緊張素Ⅱ有關(guān),二尖瓣反流患者,房顫僅與局部血管緊張素Ⅱ顯著相關(guān)[12]。局部RAAS的激活,阻斷L型鈣離子通道,導(dǎo)致心房肌細(xì)胞鈣超載,縮短動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間和心房不應(yīng)期,引發(fā)心房間質(zhì)纖維化和超微結(jié)構(gòu)改變,導(dǎo)致左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu),從而參與房顫的發(fā)生和維持[13]。

3 B型鈉尿肽

B型鈉尿肽是在心室和心房壁張力增加時(shí)由心肌細(xì)胞分泌的一種激素,通常被當(dāng)作診斷心力衰竭的一項(xiàng)指標(biāo)[14]。近些年人們研究發(fā)現(xiàn),一般人群發(fā)生房顫時(shí)BNP水平明顯升高,這一規(guī)律在年輕患者中尤其顯著[15]。有研究顯示,血漿BNP水平在系統(tǒng)性硬化病患者發(fā)生房顫時(shí)明顯升高,系統(tǒng)性硬化病的人群房顫發(fā)病率也比普通人群高,超聲心動(dòng)圖提示可能與BNP導(dǎo)致左心室舒張功能不全和左心房負(fù)荷過(guò)重有關(guān)[16]。一般外科和創(chuàng)傷的ICU住院病人在入院的前3 d房顫的發(fā)生率普遍偏高,研究發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象與這些病人的血漿BNP水平升高有關(guān)[17]。BNP成為房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且可能作為篩查房顫的一種手段,彌補(bǔ)心電圖漏診陣發(fā)性房顫的缺憾。

4 維生素D

維生素D是一種人體生命必需的脂溶性類(lèi)固醇激素,具有氧化活性,可能降低心房的活性氧簇水平,減少致心律失?；|(zhì)的形成,對(duì)RAAS具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用,有利于正常血壓的維持、降低心房結(jié)構(gòu)重構(gòu);維生素D受體 (VDR)存在于心臟的肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,與活性維生素D3綁定后可維持心肌細(xì)胞鈣的穩(wěn)定,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明VDR可以調(diào)節(jié)心臟肥大,但能否調(diào)節(jié)心肌纖維化尚不清楚[18]。正常生理水平的維生素D可能對(duì)房顫的發(fā)生有抑制作用,維生素D缺乏與房顫密切相關(guān)。

5 房顫的基因?qū)W

5.1 下列基因的突變與房顫相關(guān)聯(lián)：鉀離子通道相關(guān)基因 (包括 KCNQ1、KCNE2、KCNE3、KCNJ2、KCNJ5、KCNH2)、鈉離子通道基因SCN5A、心房利鈉肽前體 (NPPA)基因、NUP155基因、縫隙連接蛋白40編碼基因GJA5[19]。

5.2 單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphism,SNP)對(duì)房顫的發(fā)病起重要作用,研究發(fā)現(xiàn)以下基因存在與房顫關(guān)聯(lián)的SNP：IL-27基因、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE)基因、醛固酮合酶(CYP11B2)基因、內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)基因、基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP)及其組織抑制因子 (TIMP)基因、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF)β1基因、ZFHX3基因[20]。

通過(guò)對(duì)房顫病因?qū)W的不斷研究與探索,使得人們逐漸加深對(duì)房顫本質(zhì)的認(rèn)識(shí),為房顫的治療提供新的思路。近些年,針對(duì)房顫病因的治療如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑 (ARB)、維生素D3及基因療法等已經(jīng)處于研究階段,相信在不久的將來(lái)一定會(huì)取得不斷的突破。