右美托咪定在燒傷后多器官功能障礙綜合征中的器官保護作用

田俊英綜述；張紅艷，郭光華審校

(1、南昌大學醫(yī)學部，南昌 330006；2、南昌大學第一附屬醫(yī)院燒傷科，南昌 330006)

嚴重燒傷后由于腸黏膜屏障受損和免疫功能紊亂，導致腸道細菌/內(nèi)毒素移位[1]，極易發(fā)生腸源性感染，并進一步引發(fā)膿毒癥和多器官功能障礙（MODS），是嚴重燒傷患者死亡的主要原因。目前MODS臨床救治的研究仍未取得重大進展，臨床仍以預防為主。MODS患者由于系統(tǒng)性炎癥反應和過度氧化應激反應，使機體發(fā)生代謝紊亂，同時導致免疫功能受損，因此采取必要的干預措施減輕過度炎癥反應，保護重要臟器功能，是避免重癥燒傷發(fā)展為MODS的重要方法。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定(Dexmedetomidine，Dex)在臨床應用過程中表現(xiàn)出顯著的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和器官保護作用，如降低危重癥患者的炎性細胞因子水平，緩解患者的肝臟、腎臟、肺臟和腸道損傷等[2，3]。本文將從低容量性休克、內(nèi)毒性血癥、系統(tǒng)性炎癥反應等角度對燒傷后MODS的發(fā)生發(fā)展機制進行分析，并對其防治措施以及Dex在重癥燒傷后MODS中對器官的保護作用及可能機制進行綜述。

1 燒傷后MODS的發(fā)生機制

機體遭受嚴重燒傷后并發(fā)MODS，病死率極高，MODS的發(fā)生與燒傷嚴重程度、燒傷后休克期是否平穩(wěn)度過以及燒傷后感染程度密切相關(guān)。近年具有較大臨床意義的MODS的發(fā)病機制研究主要集中在系統(tǒng)性炎癥反應、免疫功能紊亂、彌漫性內(nèi)皮細胞損傷、“腸系膜淋巴”假說等，雖然有關(guān)燒傷后MODS的發(fā)生發(fā)展機制仍未統(tǒng)一，但目前國內(nèi)外學術(shù)界較為一致的認識是：燒傷→系統(tǒng)性炎癥反應綜合癥→膿毒癥→感染性休克→MODS。劇烈的系統(tǒng)性炎癥反應會加重MODS，因此，阻斷系統(tǒng)性炎癥反應，減輕炎癥介質(zhì)對靶器官的損害對于預防MODS尤為重要。

正常炎性反應是機體完整防御體系的一部分，可以防止組織損傷擴大，促進組織修復。嚴重創(chuàng)傷和感染因素可以觸發(fā)初期的炎性反應，隨后由于機體產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)所造成的“瀑布效應”，可以使炎性反應擴大甚至失去控制，最終導致以細胞自身性破壞為特征的全身性炎性反應。嚴重大面積燒傷后，創(chuàng)面大量滲液引發(fā)低容量性休克；同時，強烈的應激反應造成腸上皮細胞損害，腸黏膜局部炎性反應刺激腸道相關(guān)淋巴組織釋放炎性介質(zhì)，腸道缺血致腸黏膜屏障功能受損，腸道內(nèi)固有菌群失調(diào)，全身免疫系統(tǒng)功能減弱，腸腔內(nèi)SIgA水平下降，從而導致腸道細菌和內(nèi)毒素移位，形成菌血癥或內(nèi)毒素血癥[4]。腸源性內(nèi)毒素血癥是嚴重燒傷后多器官功能衰竭的重要原因之一。進入體內(nèi)的內(nèi)毒素廣泛分布于肝、脾、肺等組織，移位內(nèi)毒素聚集于局部組織，明顯上調(diào)主要臟器中脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）/CD14mRNA的廣泛表達，并激活多種TNF-α組織的表達。而組織LBP/CD14mRNA系統(tǒng)表達上調(diào)則可增強內(nèi)毒素對炎癥細胞的激活效應，激發(fā)炎性細胞因子釋放的級聯(lián)反應。大量炎性介質(zhì)釋放入循環(huán)，刺激更多炎性介質(zhì)瀑布樣釋放，而內(nèi)源性抗炎介質(zhì)又不足以抵消其作用，結(jié)果導致系統(tǒng)性炎癥反應綜合征（SIRS）。因此，MODS的本質(zhì)不是細菌和毒素直接作用的結(jié)果，而是炎性反應失控的結(jié)果[5]。嚴重大面積燒傷后，若未行手術(shù)治療，創(chuàng)面持續(xù)存在，壞死組織殘留及大量滲液，繼發(fā)嚴重感染，對機體造成二次打擊，是MODS發(fā)生發(fā)展的又一因素[6]。

大面積燒傷后造成嚴重內(nèi)環(huán)境紊亂，導致組織細胞損害，最終引發(fā)多器官功能障礙，因此保護腸黏膜屏障功能，阻止內(nèi)毒素進一步移位進入血液，及早清除壞死組織并有效覆蓋創(chuàng)面，減輕全身炎癥反應，保護和支持重要器官的功能尤為重要。

2 右美托咪啶研究現(xiàn)狀

右美托咪啶(Dexmedetomidine，Dex)是一種新型的高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，由于其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用，且交感抑制副作用少，無明顯呼吸抑制，使用過程中血流動力學穩(wěn)定，并能抑制應激反應，已廣泛應用于危重癥及圍手術(shù)期患者的鎮(zhèn)靜或麻醉[7]。近年研究發(fā)現(xiàn)Dex同時具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和器官保護作用，可在細胞、器官和整體水平防止各種有毒物質(zhì)引起的細胞損害，能夠?qū)故а孕菘?、中毒性休克和膿毒癥，減輕對包括肝、心、腸、腎、肺在內(nèi)的多種臟器所造成的損害[8]。諸多基礎及臨床研究已表明，Dex對感染性休克、膿毒癥有較好的治療作用，可降低患者的系統(tǒng)性炎癥水平，減輕機體重要臟器損傷，提高生存率。

2.1 Dex藥物特點及作用機制 右美托咪定與α2、α1腎上腺素能受體結(jié)合的比例為1620：1，與α2腎上腺素能受體親和所力為可樂定的8倍，對α2受體有更高的選擇性，分布半衰期為6min，消除半衰期為2h，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛具有劑量依賴性，通過與腦內(nèi)藍斑突觸前膜的α2腎上腺素能受體結(jié)合，抑制突觸后膜去甲腎上腺素釋放，降低突觸后膜的興奮性，減少中樞交感神經(jīng)的傳出，降低機體應激反應，從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗焦慮作用，右美托咪定同時具有抑制交感神經(jīng)活性及維持血流動力學穩(wěn)定等效應，國內(nèi)外相關(guān)文獻研究均證其有較高的安全性目前被廣泛應用于重癥監(jiān)護室（Intensive Care Unit，ICU）重癥患者的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛[9]。

Dex在圍術(shù)期鎮(zhèn)靜、術(shù)中輔助麻醉、圍術(shù)期鎮(zhèn)痛等過程中都有良好的應用效果，在全身麻醉過程中使用右美托咪可在較短的時間內(nèi)發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，并且能對鎮(zhèn)靜深度進行調(diào)節(jié)，同時，由于其兼具促進血流動力學穩(wěn)定性的作用，能對中樞、心血管等產(chǎn)生的交感神經(jīng)傳出效應進行調(diào)節(jié)，可通過降低血壓、心率提高麻醉效果。全麻術(shù)后的患者入PACU時給予右美托咪定，患者蘇醒期無明顯血流動力學波動，血壓、心率平穩(wěn)，可減輕全麻蘇醒期拔管反應[10]。近期臨床研究[11]表明，Dex無明顯呼吸抑制，且應用過程中血流動力學穩(wěn)定，譫妄發(fā)生率低，可縮短機械通氣時間，減少ICU住院患者治療費用。Dex也可用于各種急性疼痛的鎮(zhèn)痛處理，并且沒有阿片類鎮(zhèn)痛藥所致的呼吸抑制和胃腸道反應。越來越多的研究報道顯示，Dex還可通過抗交感、抑制細胞凋亡、抑制氧化應激及炎癥反應等多種途徑對重要臟器，如腦、心臟、腎臟和肺臟發(fā)揮保護作用。

2.2 右美托咪定對多臟器損傷的保護作用 目前大多數(shù)臨床醫(yī)生還不熟悉右美托咪定對器官組織的作用特點，盡管其保護作用機制仍不明確，但大量實驗己經(jīng)表明它對各重要臟器發(fā)揮不同程度的保護作用。

2.2.1 腎臟 腎臟對創(chuàng)傷應激反應極為敏感，嚴重燒傷后因腎臟血管收縮和低灌注，導致腎組織缺血缺氧，腎組織損傷及相關(guān)并發(fā)癥較其他臟器更早出現(xiàn)。已有相關(guān)文獻報道右美托咪定在腎臟缺血再灌注損傷中具有保護作用，其作用機制與激活α2腎上腺素受體有關(guān)。α2受體廣泛分布于腎近端、遠端小管和腎周圍血管，因其激活后可通過減輕腎臟神經(jīng)的交感作用而抑制抗利尿激素分泌和促進心房利鈉肽釋放，從而對腎臟發(fā)揮保護效應。一項關(guān)于小鼠腎臟缺血/再灌注損傷模型的研究結(jié)果顯示[12]，在體內(nèi)腎缺血/再灌注損傷后接受Dex治療，可提供細胞保護，改善腎缺血后腎小管的結(jié)構(gòu)和功能，降低腎缺血再灌注后血漿高遷移率族蛋白1(HMGB-1)的水平；預處理還可抑制腎小管細胞Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)的表達，并推測其可能機制為Dex激活磷酸化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，抑制HMGB 1釋放并降低管狀細胞TLR4的表達起到保護腎臟作用；在體外，Dex以劑量依賴性的方式降低人腎近端腎小管細胞(HK2)的死亡，但這種效應能被α2受體拮抗劑阿替帕唑 (Atipamezole)拮抗。該項研究還發(fā)現(xiàn)Dex可提高腎切除術(shù)后患者的存活率。

重癥燒傷后因膿毒血癥引發(fā)的多器官系統(tǒng)功能障礙是患者死亡的重要原因，約50%的膿毒癥患者伴隨急性腎衰的發(fā)生。脂多糖誘導的膿毒癥大鼠血清肌酐、尿素氮水平水平明顯升高，腎小管上皮細胞變性、腎小管腔擴張、腎小管間質(zhì)炎癥細胞浸潤嚴重，診斷早期腎損害的敏感標志物KIM-1和HMGB-1的表達增加，血漿炎癥因子IL-6、IL-18和TNF-α水平升高。Dex預處理可改善腎功能、減輕腎臟病理損傷，并能抑制KIM-1和HMGB-1的表達，且血漿炎性因子IL-6、IL-18和TNF-α均顯著下降，證實Dex通過抑制炎性反應對膿毒癥所致的急性腎損傷起到明顯的保護作用。但α2-腎上腺素能受體拮抗劑育亨賓（Yohimbine）可逆轉(zhuǎn)所有的保護作用。提示Dex的腎臟保護作用與其激活α2腎上腺素受體產(chǎn)生抗炎作用有關(guān)[13]。

2.2.2 心臟 研究顯示，重度燒傷所致的多器官功能障礙，以心功能障礙最為明顯[14]，心肌損害是嚴重燒傷后的重要并發(fā)癥之一。重度燒傷后機體出現(xiàn)強烈的應激反應[15]，在燒傷早期，微血管通透性增加致體液外滲，機體有效循環(huán)血量迅速減少，造成組織缺血缺氧，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，誘導機體過度產(chǎn)生氧化自由基、炎性因子、細胞因子，對心肌造成不同程度的損傷[16-18]。心肌損傷可致心臟泵血功能減弱，表現(xiàn)為心輸出量減少、心搏驟停、心力衰竭等，不僅引起心功能不全，還可誘發(fā)或加重休克，即嚴重燒傷后早期出現(xiàn)的“休克心”現(xiàn)象[19]，是導致患者發(fā)生MODS并增加死亡率的重要原因之一。因此，對于嚴重燒傷患者心肌缺血缺氧和心肌損害采取有效防治措施對提高重度燒傷患者的生存情況具有重要的臨床意義。右美托咪定用于麻醉誘導前，對提高術(shù)中血流動力學的穩(wěn)定性和改善心肌局部缺血具有一定的臨床價值[20]。彭曉恩等[21]通過對比分析右美托咪定和磷酸肌酸對重度燒傷患者心肌的保護作用，于術(shù)前30分別給予燒傷患者右美托咪定和磷酸肌酸泵入，發(fā)現(xiàn)與磷酸肌酸相比，右美托咪定減輕重度燒傷患者心肌損傷的效果更為顯著，可有效降低患者血清肌酸激酶同 工 酶 -MB （creatine kinase isozyme-MB，CKMB）、心肌肌鈣蛋白 I（cardiac troponin I，cTnI）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，明顯減少機體氧自由基的產(chǎn)生，進一步減輕炎性反應，從而減輕心肌損傷。并且患者術(shù)中未出現(xiàn)竇性心動過緩、心房顫動等心血管不良反應，具有較好的安全性。

另有研究證實，Dex可通過激活心肌上α2受體，改善心肌收縮力，降低再灌注所致室性心律失常的發(fā)生率，抑制再灌注后血漿去甲腎上腺素濃度的升高，對心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護作用，并且這種保護作用是直接作用于心肌而非通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導的[22]。許多心臟缺血再灌注損傷動物模型中，使用Dex預處理均顯示具有心肌保護作用，其機制尚未完全闡明，推測可能是Dex與心肌α2受體結(jié)合后激活了PI3K/Akt和MEK1-2-ERK1/2信號通路，使內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶水平提高，從而改善心肌收縮功能，降低了心肌梗死范圍。

Dex也具有潛在抗心律失常作用。右美托咪啶通過增強迷走神經(jīng)活動抑制腎上腺素引起的室性心律失常(VTS)[23]。大面積燒傷后因創(chuàng)面滲出，醛固酮分泌增加，腸道感染、合成代謝增多等使鉀從創(chuàng)面、腎臟及腸道丟失，常易發(fā)生低血鉀。低血鉀時會影響臟器代謝及心肌電生理，可引起各種心律失常，同時，重度燒傷后強烈的應激反應，使血漿中的兒茶酚胺含量劇增也是引起心律失常的重要原因。右美托咪啶能降低兔獲得性長QT綜合征模型中室性心律失常的發(fā)生率，這種作用可能是由于Dex抑制中樞交感神經(jīng)的同時，激活心肌α2受體抑制心臟去甲腎上腺素的釋放引起的[24]。Yoshitomio等[25]證實，Dex降低心肌因缺血再灌注所致室性心律失常作用，不是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導的，而是直接作用于心肌，抑制心肌再灌注后血漿去甲腎上腺素濃度的升高。

2.2.3 腦 近年來有研究表明，Dex對腦損傷有顯著神經(jīng)保護作用[26]。但其具體作用機制尚未闡明。嚴重燙傷后，腦組織發(fā)生一系列病理變化，使神經(jīng)系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，嚴重者可出現(xiàn)精神障礙[27]。大面積深度燒傷可引發(fā)中毒性腦病、腦水腫及驚厥，出現(xiàn)腦損害后遺癥[28]。Dex目前已廣泛用于重癥監(jiān)護室里需要維持鎮(zhèn)靜的TBI（創(chuàng)傷性腦損傷），其主要作用機制可能是使機體處于“休眠”狀態(tài)，控制TBI等急性損傷導致的病生理過程，進而抑制]腦水腫的發(fā)生[29]。在腦水腫病理進程中，AQP4作為一種水通道蛋白，其上調(diào)表達與細胞毒性腦水腫密切相關(guān)[30]；而NF-KB是介導炎癥反應的重要中間蛋白，可調(diào)節(jié)促炎蛋白基因的表達[31]。動物模型中[32]，給予不同劑量右美托咪定后TBI小鼠神經(jīng)功能缺陷評分明顯降低，逃避潛伏期也有明顯改善，而且右美托咪定劑量為60μg/kg時改善效果尤為明顯，這提示在一定劑量范圍內(nèi)，神經(jīng)保護作用隨右美托咪定濃度的增加而加強。實驗研究結(jié)果顯還顯示[33]，TBI小鼠腦組織中AQP4和NF-KB表達明顯升高，而給予不同劑量右美托咪定處理后二者的表達均有下調(diào)，提示右美托咪定可能是通過降低AQP4、NF-KB表達，減輕腦水腫和抑制炎癥反應，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。最近的一項研究也表明右美托咪定可以通過抑制TLR-4/NF-KB通路的表達對腦缺血－再灌注大鼠產(chǎn)生腦保護作用。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是神經(jīng)元損傷的特異性標志酶，與腦損傷嚴重程度密切相關(guān)，而炎性反應又是導致繼發(fā)性腦損傷的重要因素，腦外傷后腦組織NSE水平顯著增高，當腦外傷或其他引起腦缺血缺氧損害時，神經(jīng)元細胞損傷或壞死越嚴重，其腦組織、腦脊液或血清NSE水平越高[34]。有研究表明[35]，Dex組腦組織 NSE水平在傷后 6、24、72h比TBI組明顯降低，說明Dex能減少TBI時腦組織NSE的產(chǎn)生，減輕繼發(fā)性腦損傷。

2.2.4 肺 在燒傷面積超過30%TBSA的深度燒傷患者中，ALI（acute lung injury）是最主要的并發(fā)癥[36]。重癥燒傷后一旦出現(xiàn)急性肺損傷，極易進展為急性呼吸窘迫綜合征，目前尚缺乏有效的治療措施阻止和緩解燒傷后ALI的進展。炎癥因子如IL-6、IL-10、TNF-α、IL-2 等水平異常引起炎癥微環(huán)境失衡是導致急性肺損傷的主要原因之一。趙津津等[37]通過建立失血性休克大鼠急性肺損傷模型，采用不同劑量Dex進行干預治療，發(fā)現(xiàn)Dex能減少巨噬細胞分泌 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10 等炎癥細胞因子。大劑量Dex可有效降低脂多糖引起急性肺損傷大鼠 BALF 中 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10水平以及NF-KB陽性細胞數(shù)[38]，Dex預處理后肺組織病理損傷明顯減輕，其機制可能與Dex激活膽堿能抗炎通路、下調(diào)促炎性細胞因子有關(guān)。亦有相關(guān)研究表明[39]，右美托咪定可能通過抑制HMGB1表達上調(diào)，降低CLP誘導的膿毒癥模型大鼠體內(nèi)炎性因子的釋放從而減輕肺組織的炎癥和水腫。肖如紅等[40]研究發(fā)現(xiàn)在對大鼠實施缺血/再灌注后，肺組織中的MDA和MPO的含量明顯增加，同時炎癥因子的表達也增高，而經(jīng)過Dex預處理，肺組織中的MDA和MPO的含量顯著下降，且大鼠肺組織中的p-Akt蛋白表達也下調(diào)，證實Dex可通過抑制炎癥因子在肺組織的表達發(fā)揮抗炎作用，且Akt在Dex抑制肺損傷中炎癥反應過程上發(fā)揮了一定調(diào)控作用。Dex通過激活α2受體使其下游Akt信號通路活化，增加肺組織胞內(nèi)p-Akt的表達，從而抑制細胞損傷凋亡，是其在肺損傷中發(fā)揮保護作用的重要機制之一。

2.2.5 肝臟 肝臟作為機體重要的代謝器官，在創(chuàng)傷后會發(fā)生代謝亢進、胰島素抵抗、脂肪分解作用及肝臟白蛋白生成減少等極為復雜的變化，使肝臟的解毒作用受到影響，若燒傷后延遲復蘇，則更易發(fā)展為肝衰竭，而肝功能衰竭可能與其他器官功能障礙相互影響，組成多系統(tǒng)器官功能障礙的一部分，最終導致患者死亡。長久以來，肝臟被認為是一個對于缺氧刺激有良好耐受性的器官，然而，研究發(fā)現(xiàn)當缺氧等危害刺激持續(xù)存在時，即使不合并休克或缺血，肝臟功能也可受損并進一步導致“缺氧性肝炎”的發(fā)生[41]。燒傷后因肝血流急劇減少，同時缺氧、中毒及嚴重感染導致肝細胞水腫及脂肪樣變，嚴重者可出現(xiàn)肝細胞壞死，部分細胞核空化，由于細胞結(jié)構(gòu)遭到破壞，肝細胞胞質(zhì)中的酶類如ALT，AST及鳥氨酸甲酰轉(zhuǎn)移酶（OCT）大量釋放入血。ALT與AST是反應肝細胞有無壞死、特異性強、最常應用的標志酶。相關(guān)實驗已證實了燒傷后肝臟功能指標ALT，AST升高和肝組織的病理變化增多。有作者利用內(nèi)毒素誘導建立膿毒血癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)實驗組肝中心靜脈淤血、肝竇充血、擴張、門靜脈炎癥等較對照組減輕，表明右美托咪定在治療膿毒血癥或者其他相關(guān)局部和系統(tǒng)炎癥疾病致肝功能異常方面，有一定治療作用。

右美托咪定能夠通過一系列途徑對心、肺、腦等器官產(chǎn)生保護作用，已被大量研究證實，其機制主要包括抗炎、抗氧化應激、抗細胞凋亡等，隨著對右美托咪定作用機制的不斷深入研究，右美托咪定有可能為臨床治療重癥燒傷所致多器官功能障礙提供新的方法。