升陽除濕法治療潰瘍性結(jié)腸炎理論依據(jù)和機制

張婉君，孫博云，胡鴻毅

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院消化科，上海 200032）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀為主要臨床表現(xiàn)的慢性非特異性炎癥性疾病。主要病理特點為反復(fù)發(fā)作的結(jié)腸黏膜慢性炎癥和潰瘍，病變多限于直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸的黏膜與黏膜下層，少數(shù)可累及橫結(jié)腸甚至全結(jié)腸。UC 病程冗長，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。常規(guī)治療以氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑為主導(dǎo)[1]，但療效不理想，往往合并嚴(yán)重并發(fā)癥。大量臨床研究凸顯中醫(yī)藥治療UC的優(yōu)勢，多采用益氣健脾、清熱解毒、化瘀通絡(luò)等治則辨治UC。升陽除濕法因在臨床應(yīng)用中療效顯著而備受關(guān)注，本文從升陽除濕理論入手，就升陽除濕法在中醫(yī)臨床及實驗研究方面的應(yīng)用作以下探討。

1 濕邪是主要病理因素

祖國醫(yī)學(xué)依據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床特征，將其歸于“泄瀉”“腸風(fēng)”“痢疾”“腸澼”等范疇。究其病因病機，“未有不源于濕者也”，或外邪夾濕，內(nèi)侵困脾，使脾運失司，清濁不分，“清氣在下，則生飧泄”；或勞倦內(nèi)傷，脾胃虛弱，清陽不升，濕邪內(nèi)生，“中焦元氣不足，溲便為之變”；濕邪郁結(jié)腸間，日久生熱，濕熱致使腸道脂絡(luò)受損，氣血凝滯，甚而脂血殤敗而下。潰瘍性結(jié)腸炎系本虛標(biāo)實之證，虛系脾腎虧虛，實則濕、熱、瘀、毒壅滯大腸。其活動期中醫(yī)癥狀以濕邪蘊結(jié)大腸的實證為主，伴有脾、腎陽氣不足之虛象；緩解期以陽氣不足的虛證為主，伴濕邪內(nèi)阻等實象[2]?？梢?，濕邪貫穿潰瘍性結(jié)腸炎病程始末，是UC的主要病理因素。臨床有從濕論治本病以正本清源者，收效顯著[3-4]。

2 治療關(guān)鍵在于升陽除濕

李東垣以《內(nèi)經(jīng)》氣機升降理論中脾主升清這一生理功能為依據(jù)，認(rèn)識到脾胃乃氣機升降之樞紐，揉和“清氣在下，則生飧泄”理論，認(rèn)為本病多由飲食內(nèi)傷，脾不升清，濕氣下流所致。受仲景發(fā)越郁陽、清上溫下之麻黃升麻湯之啟發(fā)，他在其著述《脾胃論》中表示“下者舉之，得陽氣升騰而去矣”“濕寒之勝，助風(fēng)以平之”，臨證取風(fēng)藥升浮之性，引脾胃之氣上行，使清氣得以升騰，濕氣得以宣化，此即“升陽除濕”法。“以辛甘之劑，補其中而升其陽，脾陽升則濕邪自化，猶如離照當(dāng)空，陰霾自散”，升陽意即升提脾胃虛餒之陽氣，使清氣升騰，濕濁得降；又伸展?jié)裥白铚枤猓褂絷柺嬲?，濕氣得化，熱亦隨濕去，不致血腐肉敗。因此，祛除濕邪之關(guān)鍵在于升陽，濕邪貫穿UC病程始末，故其治療之關(guān)鍵在于升陽除濕。

3 升陽除濕法療效確切

李東垣代表方劑補中益氣湯重用補益脾氣之黨參、黃芪、甘草，佐以升麻、柴胡等升陽要藥引脾胃之氣上行而復(fù)其本位，使清氣升騰以宣化濕氣，正是其升陽除濕理論之體現(xiàn)。余天智等[5]在柳氮磺胺吡啶治療的同時采用補中益氣湯加味聯(lián)合康復(fù)新液保留灌腸，重用茯苓、蒼術(shù)等燥濕之品以助柴胡、升麻之升陽除濕功用，屢獲良效。王敬元等[6]以補中益氣合四神丸加減治療潰瘍性結(jié)腸炎，體現(xiàn)了健脾益氣、清熱利濕止瀉與舉下陷之陽氣，使?jié)峤登迳骖櫟闹委熅?。胡智[7]從健脾益氣、升陽止瀉入手，在補中益氣湯基礎(chǔ)上辨證加減，并配合白頭翁、蒲黃、五靈脂、地榆炭、肉豆蔻、五倍子、三七粉等化瘀止血中藥保留灌腸治療，臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)西藥。亦有采用補中益氣湯合參苓白術(shù)散加減治療潰瘍性結(jié)腸炎者[8-9]，明顯改善了臨床癥狀。

東垣升陽益胃湯亦用芪、參、術(shù)、草補益脾胃，配柴胡、防風(fēng)、羌活、獨活升舉清陽以除濕，用治脾胃氣虛濕熱內(nèi)滯之證。張利兵[10]采用升陽益胃湯辨證加減治療UC典型患者療效確切。周曉明等[11]以升陽益胃湯口服治療，能有效降低患者血清中的CRP、提高Plt含量來緩解炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮其療效。

東垣稱羌活、柴胡、升麻、川芎、白芷、葛根、荊芥等味薄氣輕、升發(fā)疏散藥物作“風(fēng)藥”。后世李中梓亦大力倡導(dǎo)“風(fēng)藥勝濕”理論，其《醫(yī)宗必讀·泄瀉》云：“氣屬于陽，性本上升，胃氣注迫，輒爾下陷，升、柴、羌、葛之類，鼓舞胃氣上騰，則注下自止。又如地上淖澤，風(fēng)之即干，故風(fēng)藥多燥。且濕為土病，風(fēng)為木藥，木可勝土，風(fēng)亦勝濕，所謂下者舉之是也?！痹俅螐娬{(diào)了升陽除濕法在臨床運用中的重要指導(dǎo)意義。大量研究支撐“風(fēng)能除濕升陽”理論。有研究者于自制經(jīng)驗方潰結(jié)方中加風(fēng)藥荊芥與防風(fēng)，臨床療效顯著。白芷辛散燥濕，力透上焦，助脾氣升散水谷精微于肺，使?jié)裼腥ヌ?，用治慢性?fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎，將升陽除濕之道運用于無形，療效肯定。治療證屬脾虛濕戀而遷延難愈者，以補中益氣湯打底，兼以升陽勝濕，加防風(fēng)、羌活、荊芥、蒼術(shù)、葛根之風(fēng)藥，屢獲佳效[12-14]?？梢?，升陽之風(fēng)藥在治療中至關(guān)重要。辨證施用升陽除濕法，靈活運用升陽之品效果甚佳，于清熱燥濕中使用發(fā)散外邪、升陽舉陷的葛根治療外感濕邪失治，內(nèi)陷而化熱者；于苦寒燥濕中施用茵陳、白芷以升散郁結(jié)胃腸之濕邪；另以補脾升陽瀉火之品中加用柴胡、葛根助陽益胃以升清氣，用治飲食傷胃、勞倦傷脾、火邪乘之而生大熱者[15]。

4 升陽除濕法機制

4.1 升陽除濕法通過改善結(jié)腸黏膜炎癥起治療作用 現(xiàn)有臨床研究證明，升陽除濕法可顯著改善結(jié)腸黏膜炎癥，對潰瘍性結(jié)腸炎療效確切。對補中益氣湯的基礎(chǔ)研究表明，該方通過抑制NLRP3炎性小體各組分NLRP3、ASC、caspase-1及其下游炎癥因子IL-10、IL-18、IL-33的表達(dá)，對葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎能起到較好的治療作用。將其作為預(yù)防性用藥，也能減輕腸道炎性病理，表明補中益氣湯對小鼠急慢性潰瘍性結(jié)腸炎有一定的預(yù)防作用[16]。中藥白芷能降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠促炎癥因子IL-1β水平且顯著升高抑炎癥因子IL-10水平，并抑制NF-κB p65蛋白活性，從而緩解炎癥，凸顯治療作用[17]。 相關(guān)研究表明，白芷提取物川白芷內(nèi)脂處理LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可抑制潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸黏膜顯著升高的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶（COX-2）的表達(dá)，并通過抑制NF-κB信號通路下調(diào)促炎癥因子TNF-α、IL-6水平。進(jìn)一步說明中藥白芷對潰瘍性結(jié)腸炎的顯著療效[18]。研究發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可以減少小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型結(jié)腸黏膜中高表達(dá)的NF-κBp65、COX-2，以此逆轉(zhuǎn)、阻斷潰瘍性結(jié)腸炎的進(jìn)一步惡化[19]。升麻根提取物在減少iNOS表達(dá)而不影響其活性的前提下來抑制炎癥性腸病的潛在生物學(xué)標(biāo)志物一氧化氮產(chǎn)生，從而發(fā)揮其抗炎作用[20]。

Mu HX等[21]從馬爾康柴胡中分離出（+）-3’α-芳氧基-4’-酮-3’，4’-二氫鞘氨醇（Pd-1b），在 DSS 誘發(fā)的急性結(jié)腸炎的小鼠模型中觀測Pd-1b的治療效果，證明其抗炎作用與柳氮磺胺吡啶相當(dāng)，推測Pd-1b主要通過STAT3和MAPK途徑調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素水平，進(jìn)而緩解DSS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎。

有研究[22]表明，防風(fēng)能通過抑制COX-2表達(dá)保護(hù)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠，但未闡明其機制。Xiangying Kong等[23]確定防風(fēng)的主要生物活性成分的抗炎活性對膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)SCE降低NF-κB的蛋白含量，并抑制NF-κBDNA結(jié)合活性，提示可以將防風(fēng)的這種抗炎機制運用到潰瘍性結(jié)腸炎治療研究中。

4.2 升陽除濕法可能通過調(diào)節(jié)腸黏膜通透性緩解炎癥反應(yīng) 升陽除濕法改善結(jié)腸黏膜炎癥的具體機制尚不清楚，推測其可能通過保護(hù)結(jié)腸上皮屏障來緩解炎癥。腸上皮屏障功能損傷被認(rèn)為是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病和腸道炎癥加重的關(guān)鍵因素，腸上皮屏障損害的主要功能特征是腸黏膜通透性改變，從而引起腸道細(xì)菌和其他抗原物質(zhì)跨過上皮進(jìn)入黏膜，引起增強的免疫反應(yīng)，觸發(fā)或加重潰瘍性結(jié)腸炎[24-25]。

研究表明，補中益氣湯（BZYQD）對5-FU誘導(dǎo)的小鼠腸黏膜炎具有保護(hù)作用，并得出BZYQD可能是通過抑制炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)，減少腸黏膜上皮的凋亡和壞死來抑制5-FU誘導(dǎo)的腸黏膜炎癥這一結(jié)論[26]。黃芪甘溫，具補中益氣、托清陽上行之效，系補中益氣湯的主要組成部分。相關(guān)研究表明其主要生物活性提取物黃芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）具有抗炎、抗氧化等作用。Jun Lv等[27]用APS對DSS誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型進(jìn)行干預(yù)，證實APS通過降低NF-κB活性下調(diào)關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并抑制髓過氧化物（MPO）的活性，改善小鼠結(jié)腸炎癥。進(jìn)一步研究表明，APS可能通過減輕腸道炎癥反應(yīng)，降低腸黏膜通透性，進(jìn)而改善腸黏膜屏障功能，對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠產(chǎn)生顯著的治療效果[28]。中醫(yī)學(xué)取類比象，升陽除濕法改善腸上皮通透性，阻滯腸道細(xì)菌和其他抗原物質(zhì)跨過上皮進(jìn)入黏膜，從而緩解免疫和炎癥反應(yīng)，正如升提脾胃虛餒之陽氣，使清氣升騰，濕濁得降，又有伸展?jié)裥白铚枤?，使郁陽舒展，濕氣得化之意?/p>

5 小結(jié)

綜上所述，濕邪是潰瘍性結(jié)腸炎的主要病理因素，存在于其發(fā)生發(fā)展的整個進(jìn)程。升陽除濕法治療可能通過調(diào)節(jié)結(jié)腸黏膜通透性緩解炎癥反應(yīng)，進(jìn)而對潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)揮治療作用。升陽除濕治法運用的前提在于脾胃時時刻刻都在自行運化，故臨床施治之時稍佐健脾益氣，力主清除郁結(jié)腸間之黏膩濕邪，使水谷之道通暢清爽，正如流水之不腐，戶樞之不蠹，順其自然，使邪祛正自安。諸多中醫(yī)同道治療潰瘍性結(jié)腸炎雖各有其法，但總不離升陽除濕之意，臨證大可以升陽除濕為關(guān)鍵，治療效果更著。本文對現(xiàn)階段升陽除濕法在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的應(yīng)用以及作用機制研究進(jìn)行總結(jié)，提供了升陽除濕法治療潰瘍性結(jié)腸炎的科學(xué)依據(jù)。但現(xiàn)有研究尚薄弱且未成體系，有待進(jìn)一步深入發(fā)掘探討其作用機制，為臨床運用提供充分有力的證據(jù)。

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