異基因造血干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病預(yù)防方法研究進(jìn)展?

王 方 綜述,鄧建川 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科，重慶 400010)

異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)是將健康供體的多功能造血干細(xì)胞移植到受體，是目前最有希望治愈血液系統(tǒng)惡性腫瘤及部分良性疾病的方法[1]。allo-HSCT主要的臨床優(yōu)勢是供體T細(xì)胞在移植受體內(nèi)能夠發(fā)揮抗殘留病灶的抗腫瘤效應(yīng)。然而，供體T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫失調(diào)會(huì)導(dǎo)致移植受體發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)，即使供體和受體的人類白細(xì)胞抗原(HLA)完全匹配，供體T細(xì)胞對移植受體仍然有很大的毒性作用。這些供體T細(xì)胞可以攻擊受體的多個(gè)器官和組織，導(dǎo)致較高的發(fā)病率和病死率[2]。急性移植物抗宿主病(aGVHD)是allo-HSCT主要臨床并發(fā)癥，是一種主要引起紅斑性皮疹、胃腸道癥狀、淤膽型肝炎的炎性疾病。

aGVHD的發(fā)生有5個(gè)階段[3]：第1階段涉及移植前預(yù)處理方案[化療和(或)放療]導(dǎo)致的組織損傷。預(yù)處理方案導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放，這些炎性介質(zhì)包括腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、黏附分子和促進(jìn)增強(qiáng)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)蛋白表達(dá)的危險(xiǎn)信號(hào)，這些促炎性因子促進(jìn)抗原遞呈細(xì)胞(APCs)的活化成熟，以及共刺激分子和細(xì)胞因子的表達(dá)，從而促進(jìn)供體T細(xì)胞的快速擴(kuò)增。第2階段涉及供體T細(xì)胞的活化。T細(xì)胞受體(TCR)和共刺激分子CD28分別與宿主APCs表面表達(dá)的相應(yīng)配體相互識(shí)別和相互作用后導(dǎo)致T細(xì)胞活化。第3階段，同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞擴(kuò)增和分化成幼稚T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、調(diào)節(jié)T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(包括Th-1/Tc-1、Th2/Tc2、Th17)和其他亞群。第4階段，趨化因子和黏附分子使活化的T細(xì)胞向GVHD靶組織(例如皮膚、消化道、肝、肺)轉(zhuǎn)運(yùn)，損傷的組織釋放趨化因子進(jìn)一步趨化其他效應(yīng)白細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞)到GVHD靶器官中，導(dǎo)致GVHD的發(fā)生、發(fā)展。第5階段，效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生毒性細(xì)胞因子和其他免疫效應(yīng)因子在受浸潤受體組織中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。例如CD4+和CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞是GVHD的主要效應(yīng)細(xì)胞，可以通過多種途徑引起組織損傷。最近有研究表明中性粒細(xì)胞也是GVHD的影響因素，中性粒細(xì)胞通過裂解趨化因子和產(chǎn)生活性氧族來促進(jìn)T細(xì)胞活化[4]。因此，中性粒細(xì)胞能增強(qiáng)預(yù)處理方案引起的組織損傷。人類腸道相關(guān)GVHD的嚴(yán)重程度與腸道浸潤的中性粒細(xì)胞水平有關(guān)[5]。GVHD的嚴(yán)重程度與靶器官浸潤的白細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，主要是T細(xì)胞(CD4+)和中性粒細(xì)胞[6]。

過去幾年關(guān)于預(yù)防aGVHD的方法在不斷發(fā)展，本文將對近幾年出現(xiàn)的有效預(yù)防aGVHD的方法作一介紹，以提高認(rèn)識(shí)。

1 目前預(yù)防aGVHD的方法

1.1標(biāo)準(zhǔn)方法 抗代謝藥(甲氨蝶呤)和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素A或他克莫司)都能抑制異基因活化的T細(xì)胞。從20世紀(jì)80年代以來，對于接受親緣間或無關(guān)供體的清髓性allo-HSCT的受體，甲氨蝶呤與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合使用一直作為預(yù)防GVHD的標(biāo)準(zhǔn)方法[7]。霉酚酸酯(MMF)的代謝產(chǎn)物霉酚酸可以抑制鳥嘌呤核苷酸的合成，從而抑制淋巴細(xì)胞的增殖，與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在預(yù)防aGVHD方面具有協(xié)同作用。目前，在非清髓性的異基因造血干細(xì)胞移植中，MMF通常與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合用于預(yù)防GVHD[7]。

2 新穎的預(yù)防aGVHD的方法

2.1體內(nèi)去除T細(xì)胞

2.1.1抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG) ATG是用人類胸腺淋巴細(xì)胞或Jurkat細(xì)胞株免疫馬或兔子而獲得的多克隆IgG抗體，ATG包含有針對T細(xì)胞表達(dá)抗原(例如CD2、CD3、CD4、CD7、CD8)的抗體，可以通過補(bǔ)體依賴性溶解和細(xì)胞相關(guān)凋亡等細(xì)胞死亡途徑來誘導(dǎo)體內(nèi)T細(xì)胞耗竭，可通過誘導(dǎo)STAT5途徑來誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增殖，其中兔源ATG經(jīng)常用于預(yù)防GVHD。Karolinska大學(xué)的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，110例入組病例在非清髓性預(yù)處理后給予非親緣的外周血造血干細(xì)胞移植(PBSC，n=95)或骨髓移植(BM，n=15)，比較ATG總劑量為6 mg/kg(n=66)和8 mg/kg(n=44)的差異，結(jié)果顯示高劑量ATG組有較低的無白血病生存率(P=0.04)[8]。比利時(shí)血液學(xué)會(huì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究報(bào)道將TLI-ATG方案(ATG總劑量1.5 mg/kg，-11～-7 d)與氟達(dá)拉濱聯(lián)合2 Gy全身照射的低強(qiáng)度方案相比較，結(jié)果顯示兩組的總生存率相似(54%vs. 53%)，TLI-ATG組中/重度慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的發(fā)生率顯著降低(18%vs.41%，P=0.02)，但TLI-ATG組4年復(fù)發(fā)或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高(50%vs. 22%，P=0.02)[9]。最近報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于非血緣allo-HSCT的Ⅲ期隨機(jī)研究，其中99例患者為ATG組(0.5 mg/kg，-2 d和2 mg/kg，-1 d和+1 d)和97例為無ATG組，67%的患者接受了清髓性預(yù)處理，88%的患者接受親緣間外周造血干細(xì)胞移植(PBSC)，結(jié)果顯示ATG組Ⅱ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率明顯降低(50%vs.65%，P=0.01)且沒有增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)(11%vs.16%，1年)，然而ATG組有較高的EBV病毒活化發(fā)病率(33%vs.3%)[10]。KROEGER等[11]報(bào)道了另一項(xiàng)PBSC的Ⅲ期隨機(jī)研究，155例患者隨機(jī)分為ATG組(n=83，10 mg·kg-1·d-1，-3,-2和-1 d)和無ATG組(n=72)，結(jié)果顯示cGVHD的2年累積發(fā)病率降低(32%vs.69%，P<0.05)，而其他移植結(jié)果(白細(xì)胞和血小板植入、感染、aGVHD、非復(fù)發(fā)死亡率、復(fù)發(fā)率、總生存率、無進(jìn)展生存期)兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.1.2阿倫單抗 阿倫單抗是一種人源化單克隆抗體，可以識(shí)別各種白細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和一些樹突狀細(xì)胞)表面的CD52，與CD52受體結(jié)合通過補(bǔ)體結(jié)合和抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性機(jī)制導(dǎo)致體內(nèi)T細(xì)胞和B細(xì)胞耗竭。阿倫單抗可以降低親緣間或無關(guān)供者移植受體的GVHD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但移植后阿倫單抗在血液中可持續(xù)存在1～2個(gè)月，這將會(huì)導(dǎo)致免疫重建的延遲，從而引發(fā)病毒性感染和疾病復(fù)發(fā)[12]。RESENDE等[13]進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究(共57例病患)，其中23例移植前接受阿倫單抗(兒童 1 mg/kg、成人 30 mg/d)治療，結(jié)果顯示移植后100 d阿倫單抗治療組中只有4例發(fā)生了Ⅱ～Ⅳ級aGVHD，而未接受阿倫單抗治療組中移植后100 d Ⅱ～Ⅳ級aGVHD發(fā)生率為29%，但是阿倫單抗會(huì)增加巨細(xì)胞病毒激活的風(fēng)險(xiǎn)且沒有提高生存率。

2.1.3噴他司丁 噴他司丁是一種嘌呤類似物，通過抑制腺苷脫氨酶使脫氧腺苷三磷酸累積產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用來誘導(dǎo)體內(nèi)淋巴細(xì)胞耗竭。由于T細(xì)胞內(nèi)腺苷脫氨酶的酶活性大于B細(xì)胞，因此噴他司丁主要誘導(dǎo)供者T細(xì)胞耗竭且抑制骨髓的風(fēng)險(xiǎn)低。PARMAR等[14]進(jìn)行的控制劑量研究中，對于接受HLA不匹配相關(guān)或無關(guān)供體移植的受體采用隨機(jī)給予不同劑量的噴他司丁(0.0、0.5、1.0、1.5、2.0 mg/m2)治療，結(jié)果表明接受噴他司丁/他克莫司/甲氨蝶呤治療的患者組中，Ⅱ～Ⅳ級GVHD的發(fā)病率明顯低于他克莫司/甲氨蝶呤組，其中接受1.0 mg/m2和1.5 mg/m2劑量的噴他司丁組的GVHD發(fā)生率最低。

2.1.4環(huán)磷酰胺(Cy) Cy是一種氮芥烷化劑，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)抑制DNA合成，能夠迅速殺死增殖細(xì)胞。在移植后早期給予Cy可以抑制異體反應(yīng)性供者T細(xì)胞克隆，同時(shí)保留靜息T細(xì)胞和造血干細(xì)胞以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。RAIOLA等[15]報(bào)道接受清髓性半相合骨髓移植后的患者采用Cy(50 mg/kg，+3、+5 d)聯(lián)合環(huán)孢素A(1 mg/kg，0～+20 d)或Cy(50 mg/kg，+3、+5 d)聯(lián)合嗎替麥考酚酯(15 mg/kg，+1～+28 d)預(yù)防GVHD，結(jié)果顯示Ⅱ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率為24%，Ⅲ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率為10%。有研究報(bào)道，采用跟上述一致的方案預(yù)防GVHD時(shí)，HLA不匹配的程度可以不作為選擇家庭半相合供體的標(biāo)準(zhǔn)[16]。

2.1.5細(xì)胞自殺基因療法 細(xì)胞自殺基因療法是另一種很有前途的方法，能夠調(diào)節(jié)供者T細(xì)胞的功能以增強(qiáng)移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)及促進(jìn)免疫重建，并防止GVHD[17]。單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)已經(jīng)廣泛地被作為人類自殺基因，可以催化三磷酸丙苷的產(chǎn)生，從而抑制DNA鏈延伸，對增殖細(xì)胞有毒性作用。在輸注供體淋巴細(xì)胞前，利用反轉(zhuǎn)錄病毒將HSV-TK轉(zhuǎn)移到供者T細(xì)胞可以有效控制供者T細(xì)胞的異體反應(yīng)。自殺基因修飾的供者T細(xì)胞對于接受移植的受體來說，可以有效地抗白血病、抗病毒并且能促進(jìn)免疫重建。目前，已經(jīng)有Ⅲ期臨床試驗(yàn)來評估單純皰疹病毒療法對高風(fēng)險(xiǎn)急性白血病患者移植后GVHD的預(yù)防作用[17]。但HSV-TK有潛在的免疫源性，因此一直在探索可替代的自殺基因策略，如誘導(dǎo)人類半胱天冬酶9轉(zhuǎn)基因(iC9)。

2.2阻斷信號(hào)通路

2.2.1硼替佐米 硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，通過抑制NF-κB、P44/42絲裂原活化蛋白激酶通路，從而減少T細(xì)胞的活化、增殖同時(shí)增加異體反應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡。此外，硼替佐米可抑制活化T細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-10的釋放，抑制抗原遞呈細(xì)胞(APC)的功能和促進(jìn)Treg增殖[18]。LI等[19]研究硼替佐米在不同時(shí)間點(diǎn)和不同劑量下對小鼠GVHD模型的影響是否有差異，研究結(jié)果表明：硼替佐米預(yù)防aGVHD的有效性取決于硼替佐米給藥的時(shí)間和頻率，在移植后0和+1 d靜脈輸注2個(gè)劑量硼替佐米(每劑量1 mg/kg)能夠最大獲益，能夠使IL-2、IFN-γ和TNF-α等細(xì)胞因子的血清水平在移植后+7 d顯著降低，在移植后+3 d和+4 d減少供體T細(xì)胞的擴(kuò)增，以及在移植后+7 d增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞在脾臟中分化成Th17亞型，在移植后0 d和+1 d靜脈輸注2個(gè)劑量硼替佐米顯著提高生存率，減輕aGVHD的臨床癥狀(例如皮膚病變、彎腰駝背、體質(zhì)量減輕、腹瀉)且不改變免疫重建，將硼替佐米給藥時(shí)間延遲到移植后+2 d，GVHD相關(guān)的病死率顯著增加。

2.2.2CTLA4-Ig 共刺激分子是異體反應(yīng)性供者T細(xì)胞活化的第二信號(hào)，CTLA4-Ig(阿巴西普、貝拉西普)是由CTLA4的胞外結(jié)構(gòu)域和人IgG1的Fc片段組成的重組蛋白。CTLA4-Ig與APC表面的B7結(jié)合，使之不能與T細(xì)胞表面的CD28相互作用。 KOURA等[20]研究接受無關(guān)供體造血干細(xì)胞移植(HCT)期間通過體內(nèi)阻斷CD28:CD80/86共刺激通路來預(yù)防aGVHD的有效性，在移植后(-1、+5、+14、+28 d)接受環(huán)孢素和甲氨蝶呤以及4個(gè)劑量的阿巴西普(每個(gè)劑量10 mg/kg)的方案患者組中，只有2/10的患者發(fā)生了Ⅱ～Ⅳ級aGVHD,但是7/10的患者感染了巨細(xì)胞病毒或EB病毒，和同期未接受阿巴西普組相比，接受阿巴西普組中CD4+T細(xì)胞的早期活化和增殖顯著被抑制，主要機(jī)制可能是影響效應(yīng)記憶(TEM)亞群，減少CD4+效應(yīng)記憶細(xì)胞的增殖和活化，所有這些表明阻斷共刺激通路是接受無關(guān)供體造血干細(xì)胞移植患者aGVHD標(biāo)準(zhǔn)免疫預(yù)防的重要輔助手段。其他方法還包括：阻斷CD137、可誘導(dǎo)的共刺激物(ICOS)、PD-1、CD40和CD40配體(CD40-L)通路。但以上方法目前仍只是在實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物模型階段，其安全性和有效性仍需更進(jìn)一步的大量研究。

2.2.3西羅莫司 西羅莫司(雷帕霉素)與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合，抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，從而阻斷IL-2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致幼稚T細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯。此外，西羅莫司可抑制抗原呈遞細(xì)胞、胸腺，對移植后Treg亞群有保護(hù)作用。一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究將西羅莫司聯(lián)合他克莫司預(yù)防aGVHD的效果與甲氨蝶呤聯(lián)合他克莫司相比較，結(jié)果顯示移植后100 d西羅莫司/他克莫司組Ⅱ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率顯著降低(43%vs.89%，P<0.05)，兩組之間的總生存率和患者報(bào)告的生活質(zhì)量沒有明顯差別。移植后第30天和第90天，西羅莫司治療的患者外周血CD4+細(xì)胞中Treg比例顯著增加，且Treg功能增強(qiáng)[21]。最近，在接受親緣間造血干細(xì)胞移植的患者中進(jìn)行的Ⅲ期多中心試驗(yàn)也比較了以上兩種方案，發(fā)現(xiàn)兩種方案無Ⅱ～Ⅳ級aGVHD的生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(67%vs.62%，P=0.38)，且Ⅱ～Ⅳ級aGVHD發(fā)病率也相似(26%vs.34%，P=0.48)，但西羅莫司/他克莫司組的中性粒細(xì)胞和血小板植入時(shí)間更短(14 dvs. 16 d，P<0.05，16 dvs. 19 d，P=0.03)，且具有更少的黏膜毒性的優(yōu)點(diǎn)，但西羅莫司/他克莫司組的內(nèi)皮損傷綜合征有所增加，特別是預(yù)處理中包含有白消安方案的患者[22]。

2.2.4抑制相關(guān)信號(hào)通路 TLR9和STAT3信號(hào)通路對APC的成熟和T細(xì)胞的活化至關(guān)重要。SAT05f和nifuroxazide為以上兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路的抑制劑。研究表明，聯(lián)合SAT05f和nifuroxazide治療顯著降低aGVHD的嚴(yán)重程度且延長生存率，此外SAT05f和nifuroxazide聯(lián)合治療將減少CD4細(xì)胞的活化，增加Treg細(xì)胞數(shù)量，抑制細(xì)胞因子的釋放[23]。

2.3Treg Treg是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，胸腺細(xì)胞衍生的Treg表達(dá)FoxP3轉(zhuǎn)錄因子，CD4+CD25+Treg是自身免疫耐受的重要調(diào)節(jié)因子，在機(jī)體對異型抗原產(chǎn)生免疫耐受中至關(guān)重要。Treg可減少移植排斥反應(yīng)，降低GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。Treg能夠抑制異體反應(yīng)性供者T細(xì)胞的早期擴(kuò)增，在限制GVHD的發(fā)生、發(fā)展的同時(shí)保持GVL效應(yīng)。 BRUNSTEIN等[24]設(shè)計(jì)的研究用于評估在體外用KT64/86(CD28的天然配體)刺激臍帶血擴(kuò)增衍生的Treg安全性和最大耐受劑量，計(jì)劃的劑量水平分別是3、10、30、100、300×109/kg，結(jié)果顯示接受3×109/kg劑量患者的Ⅱ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率與對照組(西羅莫司/MMF)相比顯著降低(43%vs.61%)，在所有患者中aGVHD的100 d累積發(fā)生率為9%，而對照組為45%，接受Treg治療組雖然與對照組有相似的感染率，但具有更快的CD4和幼稚CD4+T細(xì)胞復(fù)原。

2.4調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué) 組蛋白脫乙?；?HDAC)抑制劑能改變基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，以及減少炎癥因子的產(chǎn)生。伏立諾他是一種組蛋白脫乙?；敢种苿诜羌?xì)胞毒性低濃度的情況下，可以通過誘導(dǎo)吲哚胺2,3-雙加氧酶調(diào)節(jié)APC以及Treg功能，保留GVL效應(yīng)。CHOI等[25]評估了非清髓性方案中接受相關(guān)供體的造血干細(xì)胞移植的受體使用伏立諾他預(yù)防GVHD的效果，給予方案為他克莫司(0.03 mg·kg-1·d-1，直至8～12 ng/mL的目標(biāo)水平，-3～180 d)聯(lián)合霉酚酸酯(1 g，3次/天，0～28 d)以及伏立諾他(100 mg或200 mg，2次/天，-10～100 d)，結(jié)果顯示100 d Ⅱ～Ⅳ級aGVHD的發(fā)生率為22%。

2.5阻斷JAK1/JAK2 IFNγR在活化的T細(xì)胞中表達(dá)，對T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到GVHD靶器官至關(guān)重要，接受IFNγR-/-供者T細(xì)胞的受體中GVHD的發(fā)生顯著減少同時(shí)保留GVL效應(yīng)[26]。IFNγR信號(hào)是由JAK1和JAK2介導(dǎo)的，阻斷JAK1/JAK2可減少GVHD發(fā)生且同時(shí)保留移植物抗白血病效應(yīng)。蘆可替尼 (INCB018424)是市售的強(qiáng)效JAK1/JAK2抑制劑。有研究表明，INCB018424降低兩種(淋巴白血病和髓系白血病)小鼠模型allo-HSCT后GVHD發(fā)病率同時(shí)保留了移植物抗白血病效應(yīng)，此外allo-HSCT后長期服用蘆可替尼提高了生存率且優(yōu)于其他JAK1/JAK2抑制劑，如TG101348或AZD1480。國外有研究報(bào)道臨床用蘆可替尼作為激素難治性急性或慢性GVHD的補(bǔ)充性治療，今后能否用于預(yù)防，值得探索。

2.6抑制趨化因子和細(xì)胞因子受體 達(dá)利珠單抗是一種人源化的IgG1單克隆抗體，巴利昔單抗是一種嵌合單克隆抗體。兩者結(jié)合IL-2受體的α亞基或CD25來選擇性抑制T細(xì)胞活化。最近的一項(xiàng)回顧性分析表明，接受無關(guān)供體移植的患者接受巴利昔單抗或達(dá)利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的GVHD預(yù)防方案可以減少aGVHD發(fā)生率且增加2年生存率。

3 小 結(jié)

首先，最近20年出現(xiàn)了許多預(yù)防aGVHD的方法來改善allo-HSCT后患者的預(yù)后，耗竭供體T細(xì)胞的策略被證明能夠有效預(yù)防aGVHD，此后耗竭T細(xì)胞的策略方法不斷涌現(xiàn)，甚至有專門針對活化的同種反應(yīng)性T細(xì)胞。但目前大多數(shù)策略在減緩GVHD的同時(shí)也減少了可以對抗患者體內(nèi)殘留病灶的抗腫瘤效應(yīng)。尋求可以防止GVHD發(fā)生、發(fā)展又可以保持甚至增加移植物抗腫瘤效應(yīng)的更安全的方法，能夠?qū)Ω唢L(fēng)險(xiǎn)移植患者有極大的幫助。因此，在耗竭T細(xì)胞的異基因移植后提高免疫重建和移植物抗腫瘤效應(yīng)將是未來GVHD預(yù)防方法的基本模式。其次，目前一些有希望預(yù)防aGVHD的策略(例如JAKs抑制劑)也只是處于實(shí)驗(yàn)室階段，還沒有Ⅱ期的研究評估其安全性和有效性。因此能否真正應(yīng)用于臨床，還需要進(jìn)一步的大量研究。此外，Treg預(yù)防aGVHD的方法也面臨著挑戰(zhàn)，例如Treg的數(shù)量以及保證注入細(xì)胞在宿主體內(nèi)保持免疫調(diào)節(jié)性。最后，未來對aGVHD的發(fā)病機(jī)制的新認(rèn)識(shí)可能是促進(jìn)預(yù)防aGVHD的新方法的誕生。從與aGVHD的病理生理有關(guān)的細(xì)胞因子、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、表觀遺傳學(xué)和免疫調(diào)節(jié)等方面著手，將是一個(gè)預(yù)防aGVHD而又不影響移植物抗腫瘤效應(yīng)的好方法。