營(yíng)養(yǎng)因素與阿爾茨海默病的相關(guān)性研究進(jìn)展*

陳 非 綜述，陳 懇 審校

(重慶市精神衛(wèi)生中心：1.老年一科；2.門(mén)診部 400000)

阿爾茨海默病(AD)是一種起病隱匿的進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。AD的主要病理改變?yōu)棣?淀粉樣蛋白(Aβ)在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成的老年斑和過(guò)度磷酸化的tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)沉積形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)[1]。另外氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎性蛋白毒性作用，以及基因表達(dá)的改變等也參與了AD的發(fā)病過(guò)程[2]。AD患者除認(rèn)知功能逐漸衰退、生活自理能力下降的特征外，還常伴有營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)異常[3]。有研究提示營(yíng)養(yǎng)不良與AD患者認(rèn)知功能的減退存在密切聯(lián)系，二者可能互為因果[4]。為此，本文將目前AD與營(yíng)養(yǎng)因素關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)行綜合分析。

1 營(yíng)養(yǎng)元素對(duì)AD的影響

1.1維生素類

1.1.1B族維生素 B族維生素是水溶性維生素，參與蛋白質(zhì)代謝，是改善大腦機(jī)能的重要物質(zhì)。近年來(lái)，B族維生素缺乏，尤其是葉酸和維生素B12缺乏與認(rèn)知功能衰退的關(guān)系日益受到重視。葉酸和維生素B12缺乏，可使血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高[5]。而高Hcy與AD發(fā)病關(guān)系密切，其可能機(jī)制：Hcy具有神經(jīng)血管毒性作用，對(duì)線粒體有興奮毒性作用，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；Hcy還具有增強(qiáng)β-淀粉樣蛋白和谷胱甘肽的神經(jīng)毒性作用[6]。國(guó)內(nèi)魏偉等[7]對(duì)老年大鼠模型的研究提示高Hcy血癥對(duì)大鼠空間記憶能力有明顯影響，通過(guò)補(bǔ)充葉酸及維生素B12可降低Hcy水平，使大鼠的空間記憶能力得到一定程度的改善。王金東等[8]對(duì)77例AD患者的研究發(fā)現(xiàn)葉酸、維生素B12水平的降低與AD的發(fā)病有關(guān)，且維生素B12水平與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表得分呈正相關(guān)。國(guó)外SMITH等[9]的研究提示B族維生素在Hcy升高的輕度認(rèn)知功能障礙患者中可延緩認(rèn)知功能下降。以上均提示在臨床上使用維生素B12、葉酸來(lái)降低血Hcy的水平，對(duì)防治AD可能有重要意義。

1.1.2維生素D 維生素D為固醇類的衍生物，通過(guò)與維生素D受體(VDR)結(jié)合共發(fā)揮作用，而VDR為親核蛋白，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[10]。這提示維生素D與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病可能有密切關(guān)系。DURK等[11]對(duì)AD模型小鼠的研究提示，長(zhǎng)期予以維生素D治療小鼠大腦后，海馬區(qū)的Aβ水平降低，小鼠記憶相關(guān)的行為表現(xiàn)有所改善。在另一項(xiàng)對(duì)腦老化模型大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D可以提高大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，減少Aβ蛋白的沉積，增加Aβ蛋白的清除[12]。MIZWICKI等[13]研究也提示維生素D很可能具有使巨噬細(xì)胞恢復(fù)對(duì)Aβ的吞噬功能。由此可以推斷在低維生素D狀態(tài)下會(huì)增加Aβ蛋白在大腦的沉積，而充足的維生素D會(huì)減少Aβ蛋白的沉積，并增加Aβ蛋白的清除，對(duì)與Aβ蛋白相關(guān)的認(rèn)知下降有保護(hù)作用。另一方面BRIONES等[12]的研究也提示了維生素D可以修復(fù)tau蛋白的脫磷酸酶——蛋白磷酸酶2A(PP2A)，從而減少tau蛋白的過(guò)度磷酸化，補(bǔ)充維生素D可以減少與年齡相關(guān)的tau蛋白過(guò)度磷酸化。在成人臨床研究方面，近年來(lái)美國(guó)兩項(xiàng)大型前瞻性和回顧性研究提示了維生素D在預(yù)防認(rèn)知功能衰退和癡呆方面有潛在作用[13-14]。丹麥一項(xiàng)對(duì)10 186例研究對(duì)象的30年隨訪隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血漿中低水平的維生素D將會(huì)增加患AD及血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[15]。2015年在德國(guó)對(duì)1 373例大于65歲受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)其中75例癡呆患者均缺乏維生素D[16]。BARNARD等[17]的觀察性隨機(jī)對(duì)照研究也提示維生素D的補(bǔ)充對(duì)認(rèn)知功能的改善是有利的。這些都說(shuō)明維生素D對(duì)AD的治療有一定的應(yīng)用價(jià)值。

1.1.3維生素E 維生素E是體內(nèi)最有效的抗氧化劑，維生素E缺乏時(shí)機(jī)體抗氧化功能發(fā)生障礙，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂。經(jīng)體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，維生素E能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，降低炎性反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[18]。一項(xiàng)對(duì)神經(jīng)退行性疾病動(dòng)物模型的研究提示，維生素E對(duì)神經(jīng)退行性疾病有改善作用[19]。LI等[20]從Meta分析得出抗氧化劑能降低AD風(fēng)險(xiǎn)，其中維生素E作用最顯著。管細(xì)紅等[21]經(jīng)Meta分析顯示AD患者血漿中的維生素E水平低于對(duì)照組，提示低水平的維生素E可能是AD的危險(xiǎn)因素。

1.2礦物質(zhì) 礦物質(zhì)是無(wú)機(jī)鹽和微量元素的總稱，其中有些元素是維持正常生理功能所必需的。在AD患者中大腦神經(jīng)元微管發(fā)生改變，其數(shù)量及長(zhǎng)度減少、結(jié)構(gòu)改變[22]，這提示大腦神經(jīng)元微管的改變可能是AD的重要發(fā)病機(jī)制。而SHELKOVNIKOVA等[23]資料表明，大腦中金屬元素的累積(如鐵、鋁、鋅)，使得大腦神經(jīng)元微管系統(tǒng)功能失調(diào)，干擾大腦神經(jīng)元微管介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程，可能會(huì)導(dǎo)致AD病程的發(fā)展。SHEVTSOV等[24]的研究也表明，Al3+和Fe3+的存在是AD患者微管結(jié)構(gòu)異常的可能原因，且Al3+離子是AD最可能的病因，但可基本排除Zn2+的致病因素。同時(shí)KOSEOGLU等[25]采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法測(cè)定62例不同臨床分期的AD患者的頭發(fā)和指甲微量金屬水平，患者組與對(duì)照組指甲中鐵、銅、鎘、汞、鋅水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；在頭發(fā)中鈉、鋁、鉛、鈷、鐵、磷、汞、銅、鎘、鉀比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，鎂和鈣、指甲鈉水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這提示過(guò)渡金屬元素及過(guò)渡期后金屬元素、堿性金屬可能對(duì)AD疾病進(jìn)程有作用。

Ca2+與AD的發(fā)病存在一定關(guān)系。AD的早期病理改變可能就是鈣代謝異常，Ca2+的升高可以使低聚Aβ肽生成增加，而穩(wěn)定的Ca2+和丹曲林(Ryanodine受體拮抗劑)共同作用可以恢復(fù)突觸的正常功能，減少AD模型小鼠大腦的淀粉樣蛋白沉積?？梢酝茰y(cè)高鈣血癥可能導(dǎo)致Ca2+穩(wěn)態(tài)失調(diào)，使Ca2+超載，大量Ca2+沉積于線粒體，干擾氧化磷酸化，使能量產(chǎn)生障礙；并且過(guò)度激活細(xì)胞內(nèi)Ca2+依賴性酶，使神經(jīng)細(xì)胞骨架破壞等，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的損傷與凋亡，影響認(rèn)知功能和記憶功能。

硒也是一種必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，具有廣泛的有益的生化和藥理特性。有研究報(bào)道，癡呆患者大腦內(nèi)的硒水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，低水平的硒可以增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)[26]。國(guó)內(nèi)有研究對(duì)8月齡AD模型小鼠予以硒蛋氨酸治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，硒蛋氨酸能顯著減少Aβ蛋白的生產(chǎn)及沉積，下調(diào)β-分泌酶水平[27]。

1.3蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)是構(gòu)成機(jī)體組織和器官的重要組成部分，實(shí)驗(yàn)室常以清蛋白下降作為主要檢測(cè)指標(biāo)。目前有諸多研究提示清蛋白通過(guò)多種途徑與AD的發(fā)生密切聯(lián)系。STANYON等[28]指出，清蛋白可以抑制Aβ蛋白的纖維生長(zhǎng)。一項(xiàng)對(duì)AD模型小鼠的研究提示，通過(guò)向側(cè)腦室泵入清蛋白，可以減少小鼠腦部tau蛋白的總量及過(guò)度磷酸化的tau蛋白，增加微管蛋白，從而提高微管的穩(wěn)定性；并降低Aβ1-42，減少小鼠腦部老年斑塊總面積[29]。其次鑒于AD的病理學(xué)特征之一為大腦的炎性反應(yīng)，EZRA等[29]發(fā)現(xiàn)通過(guò)清蛋白的治療，能有效地影響星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，減少大腦炎癥，進(jìn)而影響AD的發(fā)展，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)組織液中清蛋白可以阻止Aβ誘導(dǎo)的壓力，可能有助于保持血腦屏障的完整性。在臨床研究方面，劉欣艷等[30]的研究也發(fā)現(xiàn)AD患者的清蛋白水平低于健康體檢者，AD患者清蛋白與簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)分呈正相關(guān)，清蛋白水平與認(rèn)知功能關(guān)系密切。

1.4脂肪 脂肪是指甘油和脂肪酸組成的三酰甘油，又分為飽和脂肪酸及不飽和脂肪酸。目前有許多研究提示，高脂飲食是AD的危險(xiǎn)因素，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提示高脂飲食會(huì)影響語(yǔ)言理解及空間記憶等方面[31]；其原理可能是高脂飲食會(huì)導(dǎo)致包括海馬在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)的氧化應(yīng)激，激活星形膠質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生腦促炎性細(xì)胞因子，從而影響認(rèn)知功能。反之也有研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)限制熱量或胃旁路術(shù)減輕體質(zhì)量后能改善海馬相關(guān)的記憶學(xué)習(xí)能力和海馬炎癥[32]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，富含不飽和脂肪酸飲食可能防止神經(jīng)退行性疾病[33]。高n-3脂肪酸飲食能減少氧化應(yīng)激、淀粉樣沉積，緩解AD的發(fā)展；但是高水平的n-3脂肪酸使多巴胺能、腎上腺素能、膽堿能等過(guò)度活躍，可能會(huì)產(chǎn)生某些不利影響：如引發(fā)躁郁癥、精神分裂癥和自殺傾向等[34]。

1.5糖類 糖類與AD的關(guān)聯(lián)性與胰島素抵抗密切相關(guān)。最近有研究結(jié)果表明高糖飲食會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙，誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病如AD，其原因可能高糖飲食促進(jìn)體質(zhì)量增加和胰島素抵抗加重誘發(fā)糖尿病。而胰島素不僅調(diào)節(jié)血糖，它還參與細(xì)胞存活和學(xué)習(xí)記憶形成，并且抑制細(xì)胞凋亡，出現(xiàn)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[35]。成人臨床研究方面，TAKEDA等[36]研究提示葡萄糖的口服攝入會(huì)增加AD患者血漿Aβ水平。REIJMER等[37]研究發(fā)現(xiàn)與健康老年人相比，2型糖尿病患者認(rèn)知功能下降更快。即便血糖控制良好的2型糖尿病患者也表現(xiàn)出語(yǔ)言陳述性記憶障礙，以及海馬體積縮小。以上都支持高糖飲食引起代謝改變，從而增加AD風(fēng)險(xiǎn)。

2 AD的營(yíng)養(yǎng)現(xiàn)狀及影響因素

陳玉輝等[38]發(fā)現(xiàn)我國(guó)的AD患者中常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)不良類型特點(diǎn)是消瘦型營(yíng)養(yǎng)不良，其次為蛋白質(zhì)型營(yíng)養(yǎng)不良，混合型營(yíng)養(yǎng)不良少見(jiàn)；消瘦型營(yíng)養(yǎng)不良是由熱量攝入不足導(dǎo)致肌肉組織和皮下脂肪消耗，從而引起體質(zhì)量下降，但血清蛋白維持正常。蛋白質(zhì)型營(yíng)養(yǎng)不良由蛋白質(zhì)攝入不足或丟失過(guò)多引起，患者血清蛋白下降，表現(xiàn)為水腫和(或)貧血；混合型營(yíng)養(yǎng)不良多見(jiàn)于AD終末期。存在營(yíng)養(yǎng)不良的AD患者更易出現(xiàn)跌倒、骨折、感染、壓瘡等并發(fā)癥，使住院時(shí)間延長(zhǎng)，病死率增加，增加了家庭和照料者的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

AD患者由于認(rèn)知功能受損，記憶力減退，饑餓感缺失，主動(dòng)進(jìn)食差，拒食或忘記進(jìn)食，導(dǎo)致進(jìn)食不足，易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。其次認(rèn)知功能下降與機(jī)體吞咽障礙關(guān)系密切，自我意識(shí)、定向力、注意力、語(yǔ)言、感知覺(jué)等認(rèn)知加工成分障礙都會(huì)影響吞咽功能[39]。而吞咽障礙和(或)咀嚼功能下降，使患者更偏好食用軟性飲食，可能造成飲食不均衡，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良。另外，AD患者日常生活能力減退，自行選擇食物或自行飲食的能力下降，食欲會(huì)受影響；自行清潔保護(hù)牙齒能力下降，較健康老人更容易出現(xiàn)牙齦松動(dòng)、脫落、牙周炎等，影響進(jìn)食和消化。部分AD患者伴有抑郁情緒或精神行為癥狀等，也會(huì)影響食欲。AD患者多合并其他軀體疾病，長(zhǎng)期聯(lián)合多種用藥也會(huì)影響食欲和營(yíng)養(yǎng)的吸收。以上因素都可能影響AD患者進(jìn)食，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生。

綜上所述，營(yíng)養(yǎng)因素在AD的發(fā)病及疾病進(jìn)展中占有一定地位，AD患者的認(rèn)知功能減退、日常生活能力降低、精神行為癥狀等則促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生，兩者關(guān)系密切，相互影響。雖然目前在藥物領(lǐng)域中尚沒(méi)有安全、有效的抗AD藥物來(lái)預(yù)防、阻止或逆轉(zhuǎn)AD的發(fā)生、發(fā)展，但是在日常生活輔助中也許可以通過(guò)營(yíng)養(yǎng)素的干預(yù)(補(bǔ)充有益的營(yíng)養(yǎng)成分，避免進(jìn)食可能加重AD的食物)，降低AD風(fēng)險(xiǎn)，延緩AD發(fā)展?？紤]到各類營(yíng)養(yǎng)元素在飲食準(zhǔn)備中的易得易備和易料理，故而在近期國(guó)內(nèi)較流行的老年期癡呆家庭醫(yī)療干預(yù)模式中更值得積極推廣。

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