乳腺定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

李愛(ài)靜，陸崴，孫微，方軍杰，金銀華

作者單位： 315010寧波，寧波市第二醫(yī)院

近年來(lái)，乳腺癌已成為全球女性最常見(jiàn)的癌癥，占女性所有癌癥的23%，病死率僅次于肺癌。MRI檢查具有無(wú)創(chuàng)性及無(wú)輻射的特點(diǎn)，其軟組織分辨率較高，在乳腺疾病的早期檢出、良惡性病變鑒別及病變范圍的評(píng)估等方面具有較大價(jià)值。乳腺 MRI檢查不僅能夠顯示病灶的形態(tài)特征及功能成像，還可以反映病灶微血管的形成及從分子水平反映細(xì)胞代謝。乳腺定量MRI是功能成像的重要組成部分，通過(guò)在體分析病變新生血管的變化，對(duì)病變性質(zhì)做出定量判斷。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（DCE-MRI）近年來(lái)發(fā)展迅速，在臨床中的應(yīng)用日益廣泛。DCE-MRI主要通過(guò)觀察病灶形態(tài)學(xué)特點(diǎn)并結(jié)合時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線、強(qiáng)化開(kāi)始時(shí)間及強(qiáng)化速率等指標(biāo)對(duì)乳腺病變進(jìn)行分析診斷。這種方式操作簡(jiǎn)單，但不能精確反映出病灶內(nèi)對(duì)比劑濃度的變化，嚴(yán)格意義上屬于半定量分析方法。而定量分析是通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)對(duì)比劑在體內(nèi)的吸收、代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程來(lái)獲得定量的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，從而實(shí)現(xiàn)在細(xì)胞分子功能水平上反映組織血管分布及血流灌注等生理信息的作用。

1　DCE-MRI的原理

DCE-MRI定量分析主要是通過(guò)監(jiān)測(cè)感興趣區(qū)（ROI）內(nèi)對(duì)比劑的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度變化特點(diǎn)，并結(jié)合適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)模型計(jì)算出血流參數(shù)，從而準(zhǔn)確反映腫瘤分子水平的生物學(xué)信息，如組織血流灌注和血管分布情況等。DCE-MRI的定量分析與注入體內(nèi)的對(duì)比劑藥代動(dòng)力學(xué)，尤其是對(duì)比劑在體內(nèi)的分布和清除有關(guān)，而這些過(guò)程是非常復(fù)雜的，為了能夠相對(duì)清楚地描述這一復(fù)雜過(guò)程，研究人員建立了多種允許數(shù)學(xué)分析的藥代動(dòng)力學(xué)模型。在進(jìn)行定量分析時(shí)，需選取一動(dòng)脈血管，以其內(nèi)血漿對(duì)比劑的濃度-時(shí)間變化曲線為基準(zhǔn)來(lái)測(cè)量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)，該動(dòng)脈血管稱為輸入動(dòng)脈，其內(nèi)對(duì)比劑濃度-時(shí)間變化過(guò)程稱為輸入動(dòng)脈函數(shù)（AIF）。

藥代動(dòng)力學(xué)模型的選擇是定量分析中相當(dāng)重要的一步。目前常用的藥代動(dòng)力學(xué)模型有：（1）經(jīng)典Tofts“兩室”模型。是將ROI的血管外細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)作為周邊室，血管內(nèi)細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)（即血漿）作為中央室，描述血管和周圍間質(zhì)間對(duì)比劑交換的雙向過(guò)程，通常將Ktrans稱為容量轉(zhuǎn)移常數(shù)，代表對(duì)比劑從血漿分布到血管外細(xì)胞外間隙的速率，與滲透性有關(guān)，受心輸出量和高血壓的影響；Ve是血管外細(xì)胞外間隙容積比，是對(duì)比劑漏出的間隙或分布間隙；kep為再分布常數(shù)，指對(duì)比劑由血管外細(xì)胞外間隙返回至血漿的速率。隨著描述血管床和腫瘤區(qū)域?qū)Ρ葎┓植肌笆摇睌?shù)量的增加，模型的準(zhǔn)確性也增加。（2）“參照物”（RR）模型。假設(shè)參照區(qū)域（通常為肌肉組織）和ROI的對(duì)比劑濃度有相同的AIF曲線，這樣就避免了直接測(cè)量AIF，同時(shí)不用受空間分辨率的影響，可以在較低場(chǎng)強(qiáng)的MRI機(jī)器上實(shí)現(xiàn)。（3）“快速交換”模型。該模型綜合考慮了其他離子和對(duì)比劑之間的交換，克服了其他模型假定血管內(nèi)外離子交換處于平衡狀態(tài)的缺點(diǎn)，結(jié)果更為精確。

2　DCE-MRI的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1在乳腺癌鑒別診斷中的效能 定量DCE-MRI對(duì)于鑒別乳腺良、惡性病變具有較高的價(jià)值。Ktrans診斷乳腺癌的敏感度可達(dá)100.0%，特異度為91.0%～95.6%，kep診斷的敏感度達(dá)92.0%。可能原因是惡性腫瘤的血供豐富及管壁滲透性高，而Ktrans是反映血管灌注速度的絕對(duì)參數(shù)。kep值增高反應(yīng)了對(duì)比劑快速返回到脈管系統(tǒng)，與毛細(xì)血管通透性增加相符合。李瑞敏等研究顯示DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans及kep值可以對(duì)乳腺良惡性病變做出鑒別診斷，其中惡性病變的Ktrans及kep值大于良性病變，并表現(xiàn)出相對(duì)高的診斷效能，但對(duì)浸潤(rùn)性癌與導(dǎo)管原位癌鑒別效能較低。而Ve值在鑒別良惡性病變中的價(jià)值存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為乳腺良、惡性病變間的Ve值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，惡性病變Ve值小于良性病變；而Li等認(rèn)為Ve在良惡性病變間的均值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病變發(fā)展過(guò)程中組織內(nèi)血管外細(xì)胞外容積的相對(duì)比例變化較慢有關(guān)，使良惡性病變間的Ve值范圍存在一定重疊性。但也有研究者認(rèn)為在增加圖像獲取時(shí)間的情況下，Ve具有更高的診斷效能。

2.2監(jiān)測(cè)腫瘤的分子生物學(xué)進(jìn)程及評(píng)估預(yù)后 MRI定量增強(qiáng)參數(shù)可在一定程度上提示乳腺癌的不同亞型和預(yù)后。雌激素受體（ER)、孕激素受體（PR)陰性患者的Ktrans及kep值高于陽(yáng)性患者，預(yù)示乳腺癌預(yù)后差；人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）陽(yáng)性和陰性患者的參數(shù)值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有學(xué)者研究認(rèn)為在組織級(jí)別高和ER表達(dá)陰性的腫瘤中平均Ve值降低，表明Ve值降低也是乳腺癌預(yù)后差的因素。Ve減低與細(xì)胞環(huán)境活躍有關(guān)，以血管外細(xì)胞外間隙更緊湊為特征。有研究表明：Ve值不穩(wěn)定，并認(rèn)為這可能與病變周圍水腫而影響Ve值有關(guān)。

乳腺癌在分子層面上具有高度異質(zhì)性及高度異源性，因此基因分子亞型不同會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)因子表達(dá)及局部微環(huán)境的不同，并最終影響腫瘤的生物學(xué)發(fā)展。因此，乳腺癌的分子生物學(xué)指標(biāo)可以準(zhǔn)確地評(píng)估疾病的發(fā)展特點(diǎn)。李愛(ài)靜等報(bào)道，三陰性乳腺癌（TNBC）的Ktrans、kep值高于Lum inal型，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ktrans值在HER-2過(guò)表達(dá)型和Lum inal型之間不存在差異。這是由于在不同的分子分型中，TNBC的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平最高，TNBC的新生血管最豐富。趙莉蕓等也認(rèn)為通過(guò)Ktrans、kep和Ve值可鑒別LuminalA型乳腺癌和TNBC。但也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，雖然與Luminal相比，TNBC平均kep增高，Ve降低，但是兩組間Ktrans值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，他們認(rèn)為Ktrans常會(huì)受到血流量、對(duì)比劑跨壁速度及在細(xì)胞間隙中的擴(kuò)散速度等影響，因此改變血流量的因素均會(huì)影響Ktrans值。各個(gè)學(xué)者之間的研究結(jié)果有所不同，可能與他們采用不同的分析方法所致，比如研究人群及納入病例的不同、后處理軟件不同、所選擇的血流動(dòng)力學(xué)模型不同及乳腺癌灌注動(dòng)力學(xué)中的大量異質(zhì)性。因此，需要進(jìn)一步論證結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2.3對(duì)新輔助化療療效進(jìn)行評(píng)估 新輔助化療（NAC）是進(jìn)展期乳腺癌全身治療的一個(gè)重要手段，早期評(píng)價(jià)療效對(duì)及時(shí)調(diào)整治療方案、增加患者的保乳手術(shù)機(jī)會(huì)都至關(guān)重要。治療是否有效，在形態(tài)學(xué)上主要依賴腫瘤體積的變化，但形態(tài)學(xué)的變化往往晚于功能學(xué)的變化。DCE-MRI定量分析顯示出了明顯的優(yōu)勢(shì)，可以更為客觀地顯示腫瘤血管的通透性變化，定量參數(shù)Ktrans、kep、Ve相比形態(tài)學(xué)改變可以更早、更精確地反映療效變化。有研究發(fā)現(xiàn)，在多種血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)中，Ktrans值是早期預(yù)測(cè)NAC是否有效的最有價(jià)值的參考因素，NAC治療有效的患者多在化療1～2周便出現(xiàn)Ktrans值的明顯下降。關(guān)于Ve在乳腺癌治療中的變化，目前各研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，推測(cè)結(jié)果可能因化療過(guò)程中腫瘤周圍組織出現(xiàn)不同程度的水腫致Ve值不穩(wěn)定所致。

然而，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的準(zhǔn)確性，很多學(xué)者提出了質(zhì)疑，Padhani等認(rèn)為，在評(píng)估乳腺癌NAC療效的指標(biāo)中，最準(zhǔn)確的還是形態(tài)學(xué)觀察腫瘤大小的變化，DCE-MRI定量分析的價(jià)值尚需更多的研究證實(shí)。

3　總結(jié)與展望

關(guān)于乳腺癌定量分析，目前仍無(wú)統(tǒng)一的定論，如果能有一套公認(rèn)的最優(yōu)化測(cè)量和處理軟件，這些參數(shù)會(huì)具有恒定性，可以允許患者個(gè)體內(nèi)、個(gè)體間及不同研究中心之間進(jìn)行對(duì)照。隨著各項(xiàng)研究的不斷深入，憑借定量分析自身所具有的優(yōu)勢(shì)，其在乳腺癌的診斷與鑒別診斷、生物學(xué)指標(biāo)及預(yù)后的關(guān)系、早期預(yù)測(cè)乳腺癌NAC的療效、腫瘤分級(jí)及分期方面具有很好的應(yīng)用前景。