三陰性乳腺癌影像學(xué)研究進(jìn)展

翟春麗，鄭建軍，彭衛(wèi)軍

作者單位： 241000 安徽省蕪湖，皖南醫(yī)學(xué)院（翟春麗）；寧波市第二醫(yī)院（鄭建軍）；復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（彭衛(wèi)軍）

三陰性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）表達(dá)均為陰性的乳腺癌。通常認(rèn)為，基底樣型乳腺癌與TNBC之間存在很多相同的特性，但兩者之間并不等同，TNBC中80%～90%為基底樣型乳腺癌，兩者存在交錯(cuò)重疊。目前，國(guó)內(nèi)外研究普遍認(rèn)為，TNBC惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，易局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，因其獨(dú)特的生物學(xué)行為及缺乏有效治療方法，已引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。TNBC基礎(chǔ)研究報(bào)道較多，但關(guān)于TNBC的綜合影像學(xué)應(yīng)用文獻(xiàn)鮮見，本文就TNBC在影像診斷、療效評(píng)估及預(yù)后分析等方面的研究進(jìn)行綜述。

1　TNBC生物學(xué)特征

TNBC因ER、PR、HER2均無表達(dá)，因而對(duì)內(nèi)分泌治療及靶向治療不敏感，其內(nèi)科治療主要依靠化療，但僅約20%的TNBC患者對(duì)化療有效。TNBC具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高（尤其是內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）、預(yù)后差及生存率低等特點(diǎn)。2011年Lehmann等從基因?qū)W角度首次將TNBC分為6個(gè)分子亞型，發(fā)現(xiàn)不同分子亞型的TNBC對(duì)不同的藥物敏感有差異，有望在臨床中發(fā)展TNBC的個(gè)體化治療，由于目前對(duì)于該分型的研究較少，有待進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

乳腺癌易感基因1（BRCA1）是目前已證實(shí)的與遺傳性乳腺癌相關(guān)的抑癌基因。研究顯示，乳腺癌的發(fā)生與BRCA1基因突變相關(guān)，BRCA1基因突變的攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)60%～80%。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在TNBC中的表達(dá)明顯高于其它亞型，對(duì)于TNBC的預(yù)后評(píng)估具有一定價(jià)值。綜合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)研究，目前普遍認(rèn)為TNBC的生物學(xué)特性與BRCA1、P53、Ki67、VEGF、雄激素受體（AR）表達(dá)有關(guān)。少數(shù)學(xué)者認(rèn)為TNBC高復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與組織內(nèi)富含較多的癌癥干細(xì)胞（CSC）密切相關(guān)。綜上所述，TNBC是影響乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其獨(dú)特的分子特征及復(fù)雜的分子通路，使其生物學(xué)行為顯著區(qū)別于其他類型的乳腺癌。

2　影像學(xué)檢查

TNBC生物學(xué)行為特殊，提示其預(yù)后較其他乳腺癌亞型差，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療是改善其預(yù)后的主要方法。影像學(xué)檢查主要是基于形態(tài)學(xué)改變反映病變特征，主要包括X線攝影、超聲、CT、MRI及PET-CT等成像技術(shù)。通過影像學(xué)檢查分析TNBC的影像表現(xiàn)及功能代謝情況，為臨床診斷及預(yù)后評(píng)價(jià)提供可靠的依據(jù)，指導(dǎo)臨床制定合理治療方案，提高患者的生存質(zhì)量。

2.1X線攝影檢查 乳腺X線攝影操作簡(jiǎn)單，使用方便，費(fèi)用低，是乳腺的首選影像學(xué)檢查方法。TNBC在乳腺X線攝影上多表現(xiàn)為圓形或橢圓形腫塊，少部分表現(xiàn)為局灶性不均勻致密影，邊界多清晰，微鈣化及毛刺少見。有學(xué)者認(rèn)為TNBC缺少鈣化與其導(dǎo)管原位癌發(fā)生率低（18%）有關(guān)。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道TNBC鈣化發(fā)生率（36.11%）明顯低于非TNBC患者（55.68%），提示乳腺X線診斷相對(duì)困難，容易漏診及誤診。而且乳腺X線攝影檢查對(duì)40歲以下及致密型乳腺診斷準(zhǔn)確性欠佳，因此不建議對(duì)40歲以下、無明確乳腺癌高危因素或者臨床體檢未發(fā)現(xiàn)異常的婦女行乳腺X線檢查。2.2 超聲檢查 乳腺超聲檢查作為篩查的主要手段，具有無創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單及重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)，可作為乳腺X線檢查提示致密型乳腺或乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）0類的補(bǔ)充檢查方法。TNBC在超聲聲像圖中具有一定的特征，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究一致認(rèn)為TNBC多表現(xiàn)為較大腫塊（直徑＞2 cm），圓形或橢圓形，與周圍組織分界較清，縱橫比＞1，邊緣毛刺征及高回聲暈少見，內(nèi)部以不均質(zhì)低回聲為主，內(nèi)部血供不豐富，彈性值多≥4分，后方回聲衰減及微小鈣化少見，常見腋窩淋巴結(jié)腫大，更傾向于良性腫塊的聲像圖特征。

超聲造影檢查是一種新興的、無創(chuàng)性的血池成像技術(shù)，對(duì)于乳腺病變內(nèi)部的微循環(huán)灌注情況及新生血管的走行和分布特征顯示良好。最新研究結(jié)果顯示TNBC在超聲造影中表現(xiàn)為高度增強(qiáng)，形態(tài)規(guī)則，邊界清楚，內(nèi)部充盈缺損，可見穿支血管走行，血管形態(tài)多為分支型，并且其造影前后病灶大小的差值小于非TNBC。另外，研究認(rèn)為超聲造影的兩個(gè)參數(shù)增強(qiáng)強(qiáng)度（CI）及曲線下面積（AUC）在鑒別TNBC方面具有中度的診斷精度，當(dāng)病灶CI＞11.99時(shí)，診斷為TNBC的靈敏度為88%，特異度為80%；當(dāng)病灶A(yù)UC＞684.31時(shí)，診斷為TNBC的靈敏度為60%，特異度為95%。但超聲造影受到探頭頻率、對(duì)比劑諧振及病灶血管生長(zhǎng)等因素的影響，在乳腺癌中的應(yīng)用存在一定的局限性。目前對(duì)于超聲造影在TNBC中的應(yīng)用較少，沒有成熟的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步的多中心大樣本研究證實(shí)。

紅軍在雪山草地籌糧過程中，先后采取了一系列的措施。一、號(hào)召節(jié)約糧食，嚴(yán)格擬定糧食分配計(jì)劃；加緊糧食宣傳工作，動(dòng)員群眾將自己的糧食和食物支援紅軍。二、繳獲戰(zhàn)利品。三、通過蘇維埃政府沒收劣紳、地主的糧食。四、向商人和當(dāng)?shù)厝罕娰?gòu)買糧食。五、運(yùn)走藏匿在老百姓家的糧食和窖藏，留下銀元或欠條，收割地里成熟的青稞、小麥等，插上木板借條。

2.3CT檢查 多排螺旋CT檢查具有較高的密度分辨率，無組織重疊影響，可以清楚的顯示乳腺內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)，了解乳腺癌胸肌和胸壁侵犯情況，明確腋窩、胸骨旁及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)有無腫大，同時(shí)也是檢查致密型乳腺內(nèi)病灶的主要方法。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)CT檢出腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于乳腺X線檢查，但CT對(duì)微小鈣化的檢出率顯著低于乳腺X線。而且乳腺組織對(duì)放射線非常敏感，CT掃描的射線劑量明顯高于乳腺X線檢查，因此不作為乳腺的常規(guī)檢查。同時(shí)多排螺旋CT軟組織分辨率較差，導(dǎo)致其在乳腺癌診斷的應(yīng)用中價(jià)值有限。但TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（最常見發(fā)生肺轉(zhuǎn)移），骨轉(zhuǎn)移亦可發(fā)生，CT可作為明確TNBC患者是否發(fā)生轉(zhuǎn)移的主要檢查方法，另對(duì)于發(fā)生肺及骨轉(zhuǎn)移患者的化療療效評(píng)估具有顯著作用。2.4 MRI檢查 MRI具有無電離輻射、多參數(shù)、多方位和多層面成像、軟組織分辨率高及無需注射對(duì)比劑等特點(diǎn)，是目前最精確的診斷TNBC的影像檢查技術(shù)。Chen等研究報(bào)道MRI檢查中TNBC的平均腫塊大小較非 TNBC大，在 DCE-MRI檢查中TNBC的腫塊大小較ER+和HER2+的乳腺癌更大。因此，TNBC腫塊的大小不能作為鑒別診斷的依據(jù)。TNBC常表現(xiàn)為單發(fā)病灶，約95%呈腫塊樣病變。大多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)TNBC多呈圓形或卵圓形（77%），也有學(xué)者認(rèn)為TNBC多呈分葉狀（61%）。TNBC腫塊內(nèi)部較易發(fā)生壞死，大部分在T2W I上呈高信號(hào)或明顯高信號(hào)，且增強(qiáng)檢查病灶多表現(xiàn)為環(huán)形強(qiáng)化。這些研究結(jié)果提示邊緣光滑的腫塊、T2W I明顯高信號(hào)以及環(huán)形強(qiáng)化是識(shí)別TNBC最有價(jià)值的特征。關(guān)于TNBC擴(kuò)散加權(quán)成像（DW I）的ADC值研究仍存在一些爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為 TNBC的 ADC值較非TNBC高，與其腫瘤內(nèi)發(fā)生壞死有關(guān)，水分子擴(kuò)散增加，DW I信號(hào)減低，ADC值增高，從而預(yù)測(cè)ADC值有可能在預(yù)后評(píng)估方面具有潛力，ADC值越高，預(yù)后有可能越差。少數(shù)學(xué)者則認(rèn)為TNBC較非TNBC的ADC值較低，還有待大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究分析。

TNBC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，目前一致認(rèn)為TNBC轉(zhuǎn)移具有器官傾向性，最易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，常出現(xiàn)肺和肝轉(zhuǎn)移，其次為腦轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移較少見，這可能與特定的基因表達(dá)有關(guān)。MRI檢查在TNBC的診斷、轉(zhuǎn)移及治療方面具有顯著的作用，有助于發(fā)現(xiàn)多灶病變及多中心病變，以及治療前后的療效評(píng)估。Wu等的Meta分析顯示，TNBC對(duì)新輔助化療的敏感性顯著高于其他類型乳腺癌，并且其病理完全緩解（PCR）率更高。然而，新輔助化療后殘余灶的存在使其早期復(fù)發(fā)及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高。因此早期識(shí)別治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療策略尤為重要。DCE-MRI是動(dòng)態(tài)獲取病灶增強(qiáng)前后的T1W I圖像，可得到時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（TIC）、增強(qiáng)峰值（EP）和最大對(duì)比增強(qiáng)率（MCER），通過對(duì)比治療前后的半定量參數(shù)值變化，可早期敏感評(píng)估 TNBC瘤灶對(duì)化療的反應(yīng)。此外DCE-MRI還可以提高乳腺內(nèi)隱匿病灶的檢出率，有效鑒別局部復(fù)發(fā)與術(shù)后瘢痕。

磁共振波譜（MRS）是一種利用磁共振化學(xué)位移測(cè)定組成物質(zhì)的分子成分的檢測(cè)方法，是目前唯一可測(cè)得活體組織代謝物的化學(xué)成分和含量的檢查方法。其在研究惡性腫瘤細(xì)胞的代謝方面具有獨(dú)特作用，但是應(yīng)用1H-MRS只能檢測(cè)到乳腺組織內(nèi)的總膽堿含量。有研究顯示TNBC患者呈高膽堿濃度，標(biāo)準(zhǔn)化膽堿信號(hào)及標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與TNBC的狀態(tài)顯著相關(guān)；而Sah等報(bào)道11%的TNBC（絕大多數(shù)為年輕人）其總膽堿濃度處于低水平。由此可見總膽堿代謝情況與不同分子標(biāo)記物之間的關(guān)系較復(fù)雜，還需要進(jìn)一步的研究。

2.5PET-CT PET-CT全稱為正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像，是PET與CT兩種技術(shù)的組合，反映人體內(nèi)病變的基因、分子、代謝及功能狀態(tài)。其獨(dú)特的圖像融合技術(shù)，不僅能提供病灶的功能代謝信息，還可以準(zhǔn)確定位病灶，是目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最先進(jìn)的影像檢查設(shè)備，提高了診斷的準(zhǔn)確性。18F-FDG是最常用的示蹤劑，是利用放射性核素標(biāo)記葡萄糖類似物，從而顯示不同組織的糖代謝情況。18F-FDG PET-CT利用FDG在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃聚程度與腫瘤的惡性程度、腫瘤細(xì)胞的數(shù)量及代謝活性的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行代謝成像，對(duì)惡性腫瘤檢測(cè)、臨床分期及療效評(píng)價(jià)方面具有顯著作用。目前大部分研究多采用最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）評(píng)價(jià)治療效果，治療前后選取腫瘤同一層面測(cè)得△SUVmax，該參數(shù)是評(píng)估乳腺癌代謝活動(dòng)的敏感性指標(biāo)，操作簡(jiǎn)單，重復(fù)性好，廣泛應(yīng)用于臨床。研究報(bào)道TNBC腫塊的SUVmax明顯高于其它乳腺癌亞型，且PET-CT可幫助識(shí)別TNBC的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

初識(shí)馬馀雄，身著西裝，白色襯衫，左手袖口繡著自己的英文名Samuel，胸前口袋里別著一支鋼筆，精明干練、一絲不茍的氣場(chǎng)與之俱來，老人家年近70歲但仍精神矍鑠，很有親和力。簡(jiǎn)單的寒暄后，采訪正式開始……

TNBC淋巴道轉(zhuǎn)移最常見，主要轉(zhuǎn)移路徑包括內(nèi)乳淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)，因此提高對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷對(duì)乳腺癌的分期、治療及預(yù)后評(píng)估具有重要作用。18F-FDGPET-CT廣泛應(yīng)用于原發(fā)性乳腺癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的診斷，研究普遍認(rèn)為PET-CT對(duì)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的特異度及準(zhǔn)確度較高，但敏感度略低。且PET-CT對(duì)早期乳腺癌及腋窩淋巴結(jié)陰性者價(jià)值有限，存在一定的假陰性率與假陽性率。病理分級(jí)較低、腫瘤偏?。ǎ?mm）及原發(fā)灶代謝活性較低患者易出現(xiàn)假陰性。感染或炎癥時(shí)均可出現(xiàn)非特異性18F-FDG濃聚，從而導(dǎo)致假陽性。此外PET-CT檢查輻射劑量較大，價(jià)格昂貴，因此不是乳腺癌的首選檢查方法。

3　展望

TNBC是一種異質(zhì)性明顯的惡性腫瘤，具有獨(dú)特的生物學(xué)行為，易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此亟需臨床早診斷及早治療。隨著乳腺影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷成熟，選擇合理的檢查方法可以清晰、準(zhǔn)確的顯示乳腺病灶及其轉(zhuǎn)移情況，對(duì)TNBC的診斷、分期及療效監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值。實(shí)現(xiàn)基于影像學(xué)定量分析的TNBC的個(gè)體化治療及療效評(píng)估方案，有望改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

(參考文獻(xiàn)略，讀者需要可向編輯部索取)