妊娠期高血壓疾病的管理進(jìn)展

張一瓊，張窈

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌 330006)

妊娠期高血壓疾?。℉DCP）是妊娠期特有的疾病，嚴(yán)重威脅母胎安全。既往對(duì)于妊娠期高血壓疾病，僅僅注重對(duì)已患該疾病的孕婦進(jìn)行處理及血壓管理。但隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，已經(jīng)可以對(duì)可能患該病的孕婦進(jìn)行預(yù)測(cè)及早期干預(yù)，有臨床研究表明綜合干預(yù)措施可有效降低孕婦妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率，改善妊娠結(jié)局[1]。因此，對(duì)于妊娠期高血壓疾病的高?；颊邞?yīng)該有一個(gè)全面的管理計(jì)劃，包括孕前咨詢及管理，孕期管理，適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)時(shí)監(jiān)測(cè)、圍手術(shù)期管理、產(chǎn)后隨訪以及新生兒的管理。

1 孕前管理

1.1 識(shí)別高?；颊?影響妊娠期高血壓疾病的社會(huì)及產(chǎn)科危險(xiǎn)因素很多，臨床研究發(fā)現(xiàn)居住在農(nóng)村、有流產(chǎn)史、雙胎、產(chǎn)前未系統(tǒng)檢測(cè)者均易發(fā)生HDCP[2]。多項(xiàng)臨床研究亦表明營養(yǎng)不良、初產(chǎn)婦、孕產(chǎn)婦年齡過低或過高、孕前有原發(fā)性高血壓、糖尿病、情緒壓力較大、多胎妊娠、肥胖、高血脂、心血管疾病家族史、妊高癥家族史、濫用藥物等也容易發(fā)生HDCP。我院對(duì)于備孕的體檢女性，會(huì)從身高、體重、年齡、血糖血脂、生活環(huán)境等方面進(jìn)行全面評(píng)估并指導(dǎo)妊娠。目前，有數(shù)據(jù)表明亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)性與HDCP之間的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，可能是由于種族之間基因型發(fā)生頻率的差異和樣本數(shù)據(jù)不同造成的[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)基因的突變是發(fā)生妊高癥的誘因，患者的MTHFR C677T C/T雜合子基因型頻率明顯高于正常孕婦，此種患者存在同型半胱氨酸（HCY）的代謝障礙，對(duì)于備孕患者，進(jìn)行MTHFR基因C667T多態(tài)性篩選的檢測(cè)具有重大的臨床意義，可以早期識(shí)別妊娠高血壓疾病的高?；颊遊4]，因此對(duì)突變基因型的婦女進(jìn)行早期干預(yù)，可減少其發(fā)病率。另外，有大量研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）與HDCP發(fā)病有關(guān)，因而推測(cè)RAS相關(guān)基因的多態(tài)性可能與HDCP發(fā)病及嚴(yán)重程度相關(guān)，RAS各基因與HDCP的關(guān)系有待進(jìn)一步研究[5]。

1.2 健康宣教及孕前指導(dǎo) 對(duì)于所有已識(shí)別的高危患者應(yīng)給予個(gè)體化的宣教及指導(dǎo)。糖尿病患者調(diào)整血糖、控制BMI、避免人為因素的多胎妊娠、合理飲食（進(jìn)食富含蛋白質(zhì)、維生素及微量元素的食物及新鮮蔬菜水果）、藥物預(yù)防等，控制高危因素，減少誘因。2010年Audrey F.Saftlas等研究表明在孕早期和孕晚期有規(guī)律的巧克力攝入與降低子癇前期和妊娠高血壓（GH）的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[6]，巧克力中所含的可可堿有益于內(nèi)皮功能，包括改善血管舒張，冠脈循環(huán)，一氧化氮水平、血壓和血小板功能。

2 孕期管理

2.1 孕早期管理 在首次產(chǎn)檢時(shí)登記建卡，詳細(xì)患者基礎(chǔ)情況、全面檢查及評(píng)估。進(jìn)行基礎(chǔ)血壓測(cè)量及尿蛋白檢測(cè)，對(duì)首次發(fā)現(xiàn)血壓升高者，應(yīng)間隔4小時(shí)或以上復(fù)測(cè)血壓，及時(shí)發(fā)現(xiàn)慢性高血壓合并妊娠，控制血壓，對(duì)于孕前的高危因素進(jìn)一步檢查，提供健康指導(dǎo)。

研究證實(shí)了血清中葉酸 （FA）、HCY、VitB12水平與HDCP發(fā)生相關(guān)[7]，HDCP患者孕早期即能出現(xiàn)的血清HCY水平升高及維生素B12的缺乏，孕中期葉酸水平可測(cè)及低下，且三項(xiàng)指標(biāo)水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，HCY檢測(cè)用于診斷的特異度為94.3%，故我院對(duì)孕早期孕婦常規(guī)進(jìn)行了血清中葉酸（FA）、HCY、VitB12水平的檢測(cè)，以及早發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病。另外，研究發(fā)現(xiàn)孕8周內(nèi)開始補(bǔ)充葉酸與孕前3個(gè)月至妊娠3個(gè)月補(bǔ)充葉酸發(fā)病率無差異，孕期葉酸補(bǔ)充超過3個(gè)月即可降低輕度子癇前期及晚發(fā)性妊高癥的風(fēng)險(xiǎn)，而僅在孕前1年口服葉酸并不降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕早期應(yīng)督促孕婦口服補(bǔ)充葉酸。除此之外，孕早期孕婦行超聲骨密度檢查發(fā)現(xiàn)骨密度超聲波傳導(dǎo)速度值及骨密度T值低，及血漿促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）、胎盤特異蛋白-1（PLAC1）、選擇素 P（Selectin-P）的升高，均能早期預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生[8]。另外，Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶-Corin對(duì)孕早期子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄有著重要的作用，Corin的基因缺陷或蛋白的缺乏與妊娠期高血壓疾病也存在相關(guān)性[9]。故對(duì)于孕早期婦女，進(jìn)行Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶-Corin的基因檢測(cè)亦具有臨床意義。

2.2 孕中期管理 應(yīng)該施行個(gè)體化原則。高危孕婦24-32周至少每2周1次，32周之后至少每周1次。應(yīng)該繼續(xù)監(jiān)測(cè)血壓、24h尿蛋白定量、肝腎功能、血常規(guī)及凝血功能、心電圖、心臟彩超、眼底檢查以及B超檢查，而對(duì)于早發(fā)性的重度子痛前期根據(jù)指針盡早終止妊娠。我院對(duì)于孕中期的孕婦常規(guī)行血尿酸、血尿常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、血脂、超聲心動(dòng)圖、心電圖、眼底檢查、胎盤功能以及胎兒成熟度等檢查。孕中期妊娠高血壓婦女血清中被證明具有較高水平的血清可溶性fms樣酪氨酸激酶（sFlt1）以及可溶內(nèi)皮糖蛋白（sEng）和較低水平的胎盤生長因子（PGF）以及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）[10]。sFlt1和PGF的水平在臨床疾病發(fā)作前幾周發(fā)生改變，并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。孕中晚期應(yīng)用超聲多普勒監(jiān)測(cè)孕婦子宮動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)情況，測(cè)定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)阻力指數(shù)(RI)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)、收縮-舒張流速比值(S/D)，以及記錄是否出現(xiàn)舒張?jiān)缙谇雄E對(duì)于妊高癥患者是一項(xiàng)重要的參數(shù)，RI、PI以及S/D值升高與 HDCP密切相關(guān)，且以上值較高及存在舒張?jiān)缙谇雄E患者妊娠結(jié)局差[11，12]。孕14-20周孕婦的血脂異常與隨后的先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)之間有明顯關(guān)聯(lián)[13]，孕中期檢測(cè)孕婦的總膽固醇，甘油三酯 （TG），極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）膽固醇水平有臨床意義。臨床研究表明妊高癥患者孕15-20周βhCG顯著升高，用孕中期血β-hCG值、平均動(dòng)脈壓（MAP：舒張壓+1/3脈壓差）以及血抗心磷脂抗體聯(lián)合預(yù)測(cè)妊高癥有較高的敏感性及特異性[14]。此外，孕8-20周孕婦外周血腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）與HDCP發(fā)生具有一定關(guān)聯(lián)，用其聯(lián)合貧血和孕前體重指數(shù)預(yù)測(cè)HDCP發(fā)生預(yù)測(cè)正確率為 81.8%[15]。血清中肝 X 受體 α、Endoglin水平均明顯升高，肝X受體α作為檢測(cè)指標(biāo)的敏感性為65.91%，特異性為87.50%。Endoglin水平的敏感性為59.09%，特異性為87.50%，且在妊娠期高血壓、輕度子癇前期、重度子癇前期患者血清中兩者逐漸升高，兩者呈正相關(guān)[16，17]。且妊高癥患者血鈣濃度明顯低于正常孕婦，自孕20周開始預(yù)防性補(bǔ)充鈣劑對(duì)預(yù)防和治療此病有一定療效。臨床上每天1200mg鈣劑能夠很好的預(yù)防妊娠期高血壓疾病的發(fā)生，單獨(dú)使用鈣劑與同時(shí)服用鈣劑及維生素之間無不同。

2.3 孕晚期管理 旨在減少并發(fā)癥，改善妊娠結(jié)局。對(duì)于此患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)生命體征，每日測(cè)體重、尿量，定期尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、胎心監(jiān)測(cè)、胎兒超聲監(jiān)測(cè)、心電圖、心臟彩超、血生化、眼底檢查等，早期發(fā)現(xiàn)器官功能衰竭及胎兒宮內(nèi)窘迫。對(duì)妊娠期高血壓患者孕晚期入院后，我院已給予一體化系統(tǒng)管理：集中授課，給予精神支持；制訂個(gè)體化飲食方案；加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬的管理；評(píng)估認(rèn)知狀況：按期調(diào)查患者對(duì)HDCP的掌握情況，提高其對(duì)HDCP根本常識(shí)、用藥、飲食、營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、情緒等的掌握水平，對(duì)于子癇發(fā)作及重度子癇前期患者，應(yīng)用硫酸鎂治療子癇及預(yù)防發(fā)作，應(yīng)用過程中，為避免長期應(yīng)用對(duì)胎兒鈣水平及骨質(zhì)的影響，及時(shí)評(píng)估病情，病情穩(wěn)定者使用5-7天后停用硫酸鎂，對(duì)于重度子癇前期患者間歇性使用。除此之外，根據(jù)2015年妊娠期高血壓疾病診治指南，我院對(duì)于收縮壓（sBP）≥140mmHg和/或舒張壓（dBP）≥90mmHg應(yīng)進(jìn)行降壓治療，孕婦未并發(fā)器官功能損傷，sBP應(yīng)控制在130-155mmHg，dBP應(yīng)控制在80-105mmHg。并發(fā)器官功能損傷sBP則控制在 130-139mmHg，dBP控制在 80-89mmHg。在出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓或發(fā)生器官損害如急性左心室功能衰竭時(shí)需要緊急降壓到目標(biāo)血壓范圍，降壓幅度不能太大，以MAP的10%-25%為宜，24-48h達(dá)到穩(wěn)定。但目前對(duì)于需要用降壓藥治療的血壓閾值各國都不同，且目前對(duì)妊娠期高血壓疾病的降壓目標(biāo)值尚無一致意見。ACOG妊娠期高血壓專項(xiàng)小組建議，對(duì)于輕度妊娠期高血壓或先兆子癇（SBP＜160mmHg 或 DBP＜110mmHg）的婦女，不推薦使用抗高血壓藥物（證據(jù)質(zhì)量適中，推薦強(qiáng)度合格）。對(duì)于先兆子癇和持續(xù)收縮壓≥160mmHg或DBP≥110mmHg的婦女，推薦使用抗高血壓治療（證據(jù)質(zhì)量適中，推薦強(qiáng)度高）。將使用拉貝洛爾，硝苯地平和甲基多巴作為妊娠高血壓的初期調(diào)節(jié)。一項(xiàng)建議指出不要在妊娠期使用ACEI、ARB，腎素抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。在接受抗高血壓治療的慢性高血壓孕婦中，血壓應(yīng)保持在120/80mmHg和160/105mmHg之間（證據(jù)質(zhì)量低，推薦強(qiáng)度合格）[18]。對(duì)于嚴(yán)重高血壓的女性[定義為持續(xù)收縮壓（sBP）為 160mmHg和/或舒張壓（dBP）為110mmHg]，一致認(rèn)為降壓治療可降低產(chǎn)婦中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。大部分證據(jù)涉及胃腸外肼苯噠嗪和拉貝洛爾，或口服鈣通道阻滯劑如硝苯地平膠囊。然而，關(guān)于非嚴(yán)重高血壓 （定義為140-159mmHg的sBP或 90-109mmHg的dBP）的管理尚未達(dá)成共識(shí)，因?yàn)橄嚓P(guān)的隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)不足以確定孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)期的益處及風(fēng)險(xiǎn)[19]。

有研究發(fā)現(xiàn)妊高癥患者血漿溶血磷脂酸（LPA）水平明顯高于正常孕晚期婦女，且妊高癥不同分類血漿LPA水平均有顯著差異，血漿LPA水平有望成為妊娠期高血壓疾病預(yù)測(cè)、診斷、病情監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷的指標(biāo)[20]。另外，在判斷妊娠期高血壓疾病的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后中血清胱抑素C及尿微量蛋白起重要作用，其對(duì)判斷此類患者的腎功能損害程度意義重大。因此，對(duì)于妊娠期高血壓的患者在孕晚期應(yīng)動(dòng)態(tài)檢測(cè)血漿LPA、血清胱抑素C及尿微量蛋白水平，其對(duì)預(yù)測(cè)病情程度及指導(dǎo)臨床治療意義重大。

3 產(chǎn)褥期管理

不管是順產(chǎn)還是剖宮產(chǎn)，重度子癇前期產(chǎn)后3-6d是產(chǎn)褥期血壓高峰期，仍需進(jìn)行管理，我院術(shù)后仍監(jiān)測(cè)血壓、24h出入量、尿蛋白。繼續(xù)使用硫酸鎂24-48h，必要時(shí)予以降壓治療，但目前仍還沒有明確的數(shù)據(jù)指導(dǎo)產(chǎn)后降壓藥物的選擇，應(yīng)用硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平治療或硫酸鎂聯(lián)合低分子肝素產(chǎn)后降壓的療效顯著，我院目前產(chǎn)后多予以硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平或者硫酸鎂聯(lián)合鹽酸烏拉地爾降壓，必要時(shí)使用硝酸甘油降壓。若產(chǎn)后新發(fā)現(xiàn)高血壓合并頭痛或視力模糊，應(yīng)用硫酸鎂治療。2017年研究發(fā)現(xiàn)用可樂定進(jìn)行抗高血壓治療可能是避免產(chǎn)后高血壓發(fā)作的一種安全有效的方法，具有某些優(yōu)點(diǎn)，如較低的治療費(fèi)用。要確定是否應(yīng)該在不同的服務(wù)和地區(qū)采取這種降壓措施，每家醫(yī)院應(yīng)該考慮人群的特征，產(chǎn)后婦女高血壓發(fā)作的頻率[21]。另外，對(duì)于剖宮產(chǎn)患者，應(yīng)積極做好術(shù)前準(zhǔn)備，做好積極有效的麻醉管理，包括術(shù)前嚴(yán)密監(jiān)測(cè)、對(duì)癥處理及備好各種搶救設(shè)備及藥品，術(shù)中選擇合適的麻醉方式、控制驚厥的發(fā)作以及對(duì)嚴(yán)重并發(fā)癥如肺水腫、心衰、HELLP綜合征的預(yù)防及搶救[22]。

產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，若產(chǎn)后6周血壓仍高者，應(yīng)于12周復(fù)查，如血壓仍高，建議心內(nèi)科就診。對(duì)產(chǎn)后實(shí)施抗高血壓治療，隨訪時(shí)間大于6個(gè)月的患者血壓狀況明顯改善，療效顯著[23]。對(duì)有再次妊娠可能患者，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行長期管理，比如：控制血糖血脂及BMI，調(diào)整營養(yǎng)狀態(tài)及進(jìn)行心理疏導(dǎo)及情緒管理，選擇好的社會(huì)環(huán)境及養(yǎng)成良好的個(gè)人習(xí)慣等，必要時(shí)予以藥物治療。妊娠期高血壓疾病易導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長窘迫、新生兒窒息、新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒呼吸窘迫綜合征、早產(chǎn)、小于胎齡兒出生等，應(yīng)聯(lián)合家屬及兒科醫(yī)生進(jìn)行綜合管理。對(duì)高危兒應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，尤其注意神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，如發(fā)現(xiàn)異常，及早干預(yù)治療[24]。