黃酮類化合物藥理作用的研究進展

祝寅淏，王 帥，李 瑤，陳宗耀綜述，范紅艷審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.藥學(xué)院,2.臨床醫(yī)學(xué)院,3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,吉林 吉林 132013)

黃酮類化合物廣泛分布于水果、蔬菜、茶、谷物、植物根莖、花中，大部分來源于色彩鮮艷的花卉、水果和樹葉[1]，例如楊梅黃酮、山楂黃酮、大豆異黃酮等。黃酮類化合物的結(jié)構(gòu)[2]是C6-C3-C6的基本骨架，根據(jù)中間三碳鏈的氧化程度、苯基連接位置(2-或3-位)以及三碳鏈?zhǔn)欠癯虱h(huán)狀等特點，分為不同的類型,包括黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、二氫黃酮醇、異黃酮、二氫異黃酮、查爾酮等化合物。黃酮類化合物的提取方法有熱水提取法、堿液提取法、系統(tǒng)溶劑提取法、超聲波輔助提取法、酶浸漬萃取法等[3]。研究發(fā)現(xiàn)黃酮類化合物的藥理活性是多種多樣的[4]。本文對黃酮類化合物的藥理作用作一綜述。

1 對心血管系統(tǒng)的作用

1.1 降壓作用

隨著生活節(jié)奏的加快，高血壓的發(fā)病率越來越高[5]，已經(jīng)成為導(dǎo)致心血管疾病的重要危險因素[6]。黃酮類化合物是一種很強的抗氧劑[7]，可以清除體內(nèi)的氧自由基，改善血液循環(huán)，保護心血管系統(tǒng)[8]。孫振國[9]選取了90例心腦血管疾病病人，隨機分成了對照組和觀察組，對照組給予單硝酸異山梨醇酯，消心痛及阿替洛爾等藥物進行治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上增加了含天然黃酮類化合物黃芪注射液。結(jié)果顯示在降壓方面觀察組的療效比對照組的要好，從而得知黃芪注射液有明顯的降壓作用。付立波[10]建立了大鼠應(yīng)激性高血壓模型，結(jié)果表明側(cè)腦室注射淫羊藿總黃酮對正常大鼠和應(yīng)激性高血壓大鼠平均動脈血壓均有降低作用。

1.2 抗動脈粥樣硬化

劉莉[11]建立大鼠代謝綜合征模型后，灌胃給予大豆異黃酮低、中、高劑量(60、120、240 mg/kg)4周后，大鼠血清甘油三酯、總膽固醇以及低密度脂蛋白水平降低，肝臟過氧化體增殖物激活型受體α mRNA的表達顯著增加。從而得知大豆異黃酮可以調(diào)節(jié)代謝綜合征模型大鼠的血脂，降低了動脈粥樣硬化因子的水平，具有抗動脈粥樣硬化形成的作用。張洋[12]建立大鼠動脈粥樣硬化模型后，羅布麻葉總黃酮低、中、高劑量(25、50、100 mg/kg)采取灌胃方式給藥。給藥4周后血清中總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇均下降，高密度脂蛋白膽固醇水平、超氧化物歧化酶活力升高，丙二醛含量下降?？梢娏_布麻葉總黃酮通過提高機體抗氧化能力抗大鼠動脈粥樣硬化。

1.3 抗心肌缺血作用

路培培[13]建立大鼠急性心肌缺血模型后，鹿銜草總黃酮灌胃給藥7 d，發(fā)現(xiàn)血清肌酸激酶、游離脂肪酸的含量均下降，超氧化物歧化酶的活性及NO含量升高，血清丙二醛含量下降。結(jié)果顯示鹿銜草總黃酮通過抗脂質(zhì)過氧化、增加NO的生成對異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠急性心肌缺血具有保護作用。

1.4 抗心律失常作用

何曉山[14]以哇巴因誘發(fā)豚鼠致室性早搏和心室纖顫及氯化鋇誘發(fā)大鼠室性心動過速建立豚鼠和大鼠心律失常模型，滇黃芩總黃酮低、中、高劑量(10、20、40 mg/kg)灌胃給藥，用藥40 min后測定室性早搏、心室纖顫。結(jié)果顯示滇黃芩總黃酮可提高哇巴因誘發(fā)豚鼠致室性早搏和心室纖顫的閾劑量，推遲了氯化鋇誘發(fā)大鼠室性心動過速的出現(xiàn)時間，延緩氯化鈣誘發(fā)大鼠心室纖顫的出現(xiàn)時間，從而顯示滇黃芩總黃酮具有對抗動物實驗性心律失常的作用。

唐小荷[15]用三氯甲烷及烏頭堿誘發(fā)大鼠心律失常模型，山楂籽黃酮提取物灌胃5 d，檢測出小鼠室顫發(fā)生率降低，且可明顯增加誘發(fā)大鼠發(fā)生心律失常的烏頭堿消耗量，推遲心律失常出現(xiàn)時間。從而得知山楂籽黃酮提取物能明顯減輕由三氯甲烷及烏頭堿引起的實驗性心律失常。

2 對生殖系統(tǒng)的作用

2.1 對雌鼠生殖系統(tǒng)的影響

尹艷云[16]在雌鼠從斷奶到妊娠前和妊娠期間兩個不同階段的飼料中添加不同劑量的大豆異黃酮，發(fā)現(xiàn)雌鼠妊娠期飼喂大豆異黃酮F1代的窩產(chǎn)仔數(shù)有顯著提高。雌鼠妊娠期進食400 mg/kg大豆異黃酮飼料時，其后代雌鼠初次配種時間明顯延遲，血清中雌激素含量顯著低于對照組，而從斷奶到妊娠前喂食的雌鼠的各項指標(biāo)無明顯差異。結(jié)果表明雌鼠妊娠期間飼喂含400 mg/kg大豆異黃酮的飼料會顯著影響其雌性后代的初情期、生殖器官發(fā)育、血清雌激素含量等生殖生理性狀。IBRAHIM[17]等從穗花牡荊果實的乙醇提取物中分離出芹菜素，該芹菜素有雌激素活性。去卵巢雌性大鼠灌胃芹菜素，研究血漿中孕酮和雌激素的含量，并稱量正常和去卵巢雌性大鼠子宮質(zhì)量。發(fā)現(xiàn)芹菜素誘導(dǎo)的去卵巢大鼠子宮質(zhì)量明顯增加，血漿中孕酮和雌激素總量顯著增加。

2.2 對雄鼠生殖系統(tǒng)的影響

宋來新[18]以環(huán)磷酰胺建立小鼠少弱精癥模型，灌胃不同濃度的五子衍宗方總黃酮(140、280 mg/kg)，3 d給藥1次，連續(xù)10次。結(jié)果顯示小鼠體質(zhì)量、睪丸質(zhì)量、睪丸指數(shù)、附睪質(zhì)量和附睪指數(shù)均有增加，減少了睪丸細(xì)胞的凋亡，降低了睪丸內(nèi)胱天蛋白酶3、人體抑癌基因和磷蛋白的表達。表明五子衍宗方總黃酮通過抑制磷蛋白活化，進而減少人體抑癌基因磷酸化抵抗環(huán)磷酰胺致小鼠睪丸生殖細(xì)胞凋亡。景曉平[19]建立雄性幼鼠生殖損傷模型，灌胃菟絲子黃酮0.1 g/kg，持續(xù)給藥12周后，應(yīng)用原位雜交及蛋白質(zhì)印跡法發(fā)現(xiàn)各組動物睪丸組織表皮細(xì)胞生長因子(EGF)mRNA及EGF蛋白表達量均有提高。結(jié)果表明菟絲子黃酮能通過提高EGF mRNA及EGF蛋白表達量改善雄性幼鼠生殖損傷的作用。

3 對消化系統(tǒng)的作用

顧有方[20]在給喂養(yǎng)草雜雞的飼料中添加了不同劑量的大豆黃酮(10、20、30、40 mg/kg)，28日齡和42日齡草雜雞體重是隨添加的大豆黃酮量的增加而增加，大豆黃酮的量跟草雜雞體重成正比，檢測回腸長度、空腸長度及十二指腸長度均有提高，說明大豆黃酮對草雜雞促進消化系統(tǒng)的發(fā)育。黃愛華[21]建立功能性消化不良大鼠模型后，將橙皮苷組(100 mg/kg)采取灌胃方式給藥，14 d后，檢測出大鼠胃排空率與小腸推進比有所增加，胃動素明顯增加，從而發(fā)現(xiàn)枳實黃酮可改善功能性消化不良大鼠的胃排空和小腸推進，其中橙皮苷通過對胃動力的作用可能與其增加胃動素有關(guān)。吳震宇[22]建立功能性消化不良大鼠模型后，灌胃給藥枳實總黃酮提取物(150、100、50 mg/kg)14 d，發(fā)現(xiàn)近端胃體縱行平滑肌張力隨枳實總黃酮苷提取物濃度升高而降低。結(jié)果表明枳實總黃酮苷提取物通過降低近端胃體平滑肌張力對功能性消化不良大鼠近端胃適應(yīng)性具有一定的調(diào)節(jié)作用。

4 對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

陳玲玲[23]建立小鼠糖尿病模型后，將不同濃度的桑葉黃酮(100、50、25 mg/kg)灌胃給藥，連續(xù)6周，發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠空腹血糖下降，降低了糖尿病小鼠肝體比和腎體比。結(jié)果表明桑葉黃酮具有明顯的降低血糖、降低肝體比的作用。鄭曉珂[24]建立糖尿病小鼠模型后，將穗花杉雙黃酮(30、60、120、240、480 mg/kg)灌胃給藥，治療2周，發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠飲水量、攝食量下降，并且改善了葡萄糖耐量，升高了胰島素水平。結(jié)果表明穗花杉雙黃酮可改善糖尿病小鼠血糖紊亂，調(diào)節(jié)胰島素分泌。周達[25]建立糖尿病模型小鼠后，灌胃給藥玫瑰花黃酮(150、300、600 mg/kg)28 d，發(fā)現(xiàn)小鼠血糖下降，肝臟中丙二醛的含量降低，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性升高。表明玫瑰花黃酮對四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠具有降血糖作用，能夠增加肝臟中抗氧化酶的活性。郝玉美[26]建立實驗性2型糖尿病大鼠模型，灌胃給藥黃芩苷(100 mg/kg)6周，發(fā)現(xiàn)大鼠空腹血糖下降，胰島素敏感指數(shù)上升。結(jié)果表明黃芩苷能降低實驗2型糖尿病大鼠空腹血糖、提高胰島素敏感指數(shù)，提示黃芩苷具有改善胰島素抵抗的作用。

5 對神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)的作用

樊紫周[27]建立慢性應(yīng)激抑郁模型，造模28 d的同時甘草黃酮(300、100、30 mg/kg)連續(xù)干預(yù)，采用曠場實驗、強迫游泳實驗和懸尾實驗判斷甘草黃酮的抗抑郁作用。曠場實驗中抑郁模型大鼠的直立次數(shù)、穿格數(shù)增加，強迫游泳實驗和懸尾實驗中抑郁模型大鼠的不動時間減少，甘草黃酮(300 mg/kg)能降低血清皮質(zhì)酮水平，同時恢復(fù)大鼠海馬齒狀回顆粒細(xì)胞層下區(qū)中5-溴脫氧尿嘧啶核苷標(biāo)記的新生祖細(xì)胞數(shù)量。結(jié)果表明甘草總黃酮提取部位對慢性不可預(yù)測應(yīng)激引起的大鼠抑郁行為具有良好的抗抑郁藥理活性，并且在較大劑量下能對應(yīng)激引起的海馬神經(jīng)再生損害起到保護作用。王海玲[28]建立小鼠抑郁模型后，灌胃葛根異黃酮(50、100、200 mg/kg)14 d，進行開場實驗、小鼠強迫游泳實驗和懸尾實驗觀察葛根異黃酮抗抑郁作用，發(fā)現(xiàn)葛根異黃酮縮短了小鼠不動時間，增強了小鼠的甩頭行為，并且對利血平所致的小鼠眼瞼下垂、運動不能以及體溫下降等癥狀亦有顯著對抗作用。結(jié)果表明葛根異黃酮通過調(diào)節(jié)單胺能神經(jīng)系統(tǒng)起到抗抑郁作用。

肖韓艷[29]建立阿爾茨海默病(AD)神經(jīng)干細(xì)胞模型，給予補骨脂異黃酮5 μmol/L進行干預(yù)，MTT法檢測出補骨脂異黃酮組細(xì)胞的吸光度均明顯高于AD模型組，補骨脂異黃酮組細(xì)胞胱天蛋白酶3的表達均明顯低于AD模型組。結(jié)果表明補骨脂異黃酮經(jīng)抗凋亡機制對大鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)揮保護作用。

6 對其他方面的作用

6.1 鎮(zhèn)痛抗炎作用

宋英[30]建立慢性炎性痛模型后，腹腔注射楊梅黃酮(50、500 mg/kg)，發(fā)現(xiàn)楊梅黃酮使大鼠熱縮足反射潛伏期明顯升高。結(jié)果表明楊梅黃酮通過增加背根節(jié)神經(jīng)元鈣依賴性鉀電流，抑制神經(jīng)元興奮性而發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。黃敬群[31]在大鼠右后肢踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射尿酸鈉溶液制備急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型后，灌胃槲皮素(0.02 mL/kg)7 d，發(fā)現(xiàn)槲皮素能夠顯著抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度，抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，提高熱板法致痛小鼠痛閾時間，減少醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)。結(jié)果表明槲皮素有很強的治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的功效?？讋潘蒣32]利用小鼠熱板、扭體法模型和兔耳皮下K+滲透外周致痛模型，觀察皺皮木瓜總黃酮的鎮(zhèn)痛作用，并分析與Ca2+的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)皺皮木瓜總黃酮組小鼠舔足潛伏期增加，小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)下降，Ca2+含量增加。結(jié)果表明皺皮木瓜總黃酮不僅具有全身鎮(zhèn)痛作用，還具有外周鎮(zhèn)痛作用。作用機理可能與其抑制神經(jīng)組織鈣通道和非神經(jīng)組織鈣通道，減少致痛介質(zhì)釋放等因素有關(guān)。

6.2 抗腫瘤作用

王秋蘭[33]用MTT法檢測不同濃度(3.125、6.25、9.375、12.5、25.0、50.0 μmg/L)的白花蛇舌草總黃酮作用24 h及48 h對BGC-823胃癌細(xì)胞的抑制率，觀察白花蛇舌草總黃酮對細(xì)胞凋亡的影響。發(fā)現(xiàn)24 h時9.375、12.5、25、50 μg/mL有明顯抑制作用;48 h時6.25、9.375、12.5、25 μg/mL對BGC-823胃癌細(xì)胞均有明顯抑制作用，細(xì)胞凋亡的比例升高。結(jié)果表明白花蛇舌草總黃酮對BGC-823胃癌細(xì)胞的生長增殖有明顯抑制作用，作用機制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)。向明鈞[34]通過MTT法判斷存活率、Scratch assay觀察細(xì)胞刻痕間距。發(fā)現(xiàn)茶樹花黃酮粗提物溶液濃度越高，細(xì)胞的存活率越低；正常組人乳腺癌細(xì)胞刻痕間距逐漸縮短且變化較大，而在黃酮粗提物溶液處理組人乳腺癌細(xì)胞刻痕間距幾乎沒變化。結(jié)果表明茶樹花中的黃酮類物質(zhì)能較強地抑制癌細(xì)胞。

袁代秀[35]建立肝癌小鼠模型后，灌胃杜仲總黃酮(200、100、50 mg/kg)12 d。杜仲總黃酮使小鼠腫瘤生長緩慢，血清中超氧化物歧化酶含量增高，腫瘤組織內(nèi)Bcl-2蛋白的表達水平下降，Bax蛋白表達水平上升。結(jié)果發(fā)現(xiàn)杜仲總黃酮具有很強的體內(nèi)抗腫瘤作用，其作用機制可能與清除自由基和下調(diào)Bcl-2蛋白的表達水平、上調(diào)Bax蛋白的表達水平有關(guān)。

7 展 望

綜上所述，黃酮類化合物具有廣泛的藥理作用，對心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和其他系統(tǒng)均能發(fā)揮相應(yīng)的作用。黃酮類化合物對機體各系統(tǒng)的作用機制研究已有一定的進展，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來對抵抗胃癌細(xì)胞的生長；通過抑制神經(jīng)元興奮來發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用；通過抗氧化作用延緩衰老；通過誘導(dǎo)雌激素、表皮生長因子的生成來保護生殖系統(tǒng)；通過促進胃動力來影響消化系統(tǒng)。其更深入的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制還有待于繼續(xù)的研究。黃酮類化合物廣泛存在于蔬菜、水果和藥用植物中，對其作用深入研究有利于新藥的研究開發(fā)。

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