組蛋白去乙?；?與血管內(nèi)皮細胞的關系

李雙月，劉淇麒，馮 馨銳綜述，趙貴芳,齊 玲*審校

(吉林醫(yī)藥學院:1.2014級影像醫(yī)學本科班；2.2013級食品質(zhì)量與安全本科班；3.2016級預防醫(yī)學本科班；4.病理與病生學教研室，吉林 吉林 132013)

血管內(nèi)皮細胞是指覆著于血管內(nèi)表面的單層扁平或多角形細胞,它廣泛地分布在體內(nèi)，能有效維持機體正常的生理功能。出現(xiàn)損傷或功能紊亂的血管內(nèi)皮細胞能夠致使多種疾病的發(fā)生,如高血壓、冠心病和糖尿病等疾病。組蛋白去乙?；?histone deacetylases,HDACs)擁有催化組蛋白去乙?；墓τ茫撟饔媚苡行д{(diào)控血管內(nèi)皮細胞的增殖。在HDACs中HDAC3與血管的生成密切相關[1-2]。本文就HDAC3與血管內(nèi)皮細胞的關系進行綜述。

1 組蛋白去乙酰化酶

HDACs是一類鋅離子依賴性金屬蛋白酶，具有中止基因轉(zhuǎn)錄和促進組蛋白去乙?；墓τ茫鶕?jù)結(jié)構和功能不同將其分為4類。Ⅰ類HDACs含HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它們主要集中散布在細胞核上。Ⅱ類HDACs分為a類和b類，Ⅱa共有HDAC4、HDAC5、HDAC7和HDAC9四個亞型，Ⅱb類中的HDAC6和HDAC10大部分存在于細胞質(zhì)。Ⅲ類HDACs(又名sirtuins)是酵母sir2的類似蛋白。Ⅳ類家族中只有HDAC11一種乙?；?。

HDAC1發(fā)揮生理活性主要是通過與HDAC2、Sin3、Co-REST和DNA結(jié)合蛋白(YY1蛋白)等結(jié)合[3]。HDAC3屬于一種能夠抑制基因轉(zhuǎn)錄的核酶。HDAC8以單體蛋白的模式在體內(nèi)持有，參與調(diào)節(jié)肌細胞的伸縮性。HDAC5和HDAC9主要分散在肌肉組織、大腦和心臟中。HDAC7集中分布在胸腺和內(nèi)皮細胞中[4]。Ⅱa類HDACs在眾多組織發(fā)育和疾病中起到重要的作用。HDAC6和HDAC10主要是通過與其他HDACs亞型相互作用發(fā)揮協(xié)調(diào)功能。Ⅱa和Ⅱb間最重要的區(qū)別點在于與14-3-3蛋白的N端結(jié)合位點和肌細胞增強因子2的連接。sirtuins通過NAD+水解組蛋白的賴氨酸殘基側(cè)鏈末端氨基的乙?；蔁燉０泛蚈-乙?；?ADP核糖，產(chǎn)物可使基因沉默最終延長機體壽命。HDAC11[5]的結(jié)構與部分Ⅰ類HDACs的相似，但其功能尚不確定。

2 HDAC3與血管內(nèi)皮細胞

2.1 HDAC3影響腫瘤血管生成

HDAC3為Ⅰ類HDACs，它能夠通過水解組蛋白中的乙?；鶊F從而抑制基因轉(zhuǎn)錄，且HDAC3需與體內(nèi)的其余蛋白聯(lián)合形成復合物從而發(fā)揮生理活性。結(jié)合的蛋白主要有甲狀腺素受體沉默調(diào)節(jié)子和維甲酸受體及細胞核協(xié)同受體等。MANIOTIS等在研究血管內(nèi)皮細胞因子機制的過程中利用PAS-CD34雙重對比染色法，經(jīng)過對染色成果和臨床數(shù)據(jù)剖析得悉：HDAC3的表達程度和膠質(zhì)瘤分級有關系[1,6-7]。目前伏立諾他(vorinostat)、曲古霉素A、FK228、LAQ824和丁酸鹽能夠抑制腫瘤血管生成[8]，其機制主要是通過降低低氧誘導因子-1α和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達。然而，HDAC3可以通過降低p53基因和pVHL的表達，達到促進低氧誘導因子-1α的表達并促進血管的形成效果。可見HDAC3與腫瘤血管生成有一定關系。實驗發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中組蛋白去乙酰化酶表達過量HDACs對神經(jīng)膠質(zhì)瘤也有一定的作用[9]。

2.2 HDAC3與內(nèi)皮細胞增殖、凋亡和分化

在生理情況下，血管壁內(nèi)皮處于靜止的狀態(tài)。當血管受到結(jié)構或功能破壞時內(nèi)皮細胞就會大量增殖。有研究發(fā)現(xiàn)：HDAC3與血管內(nèi)皮細胞的增殖有關。HDACs本身作為核小體的重要組成部分，可以直接參與細胞周期的調(diào)控[5]。LEE等[10]發(fā)現(xiàn)，適應的剪切力能夠操縱磷酸酯肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K/Akt)途徑上調(diào)HDAC3、細胞周期素A，同時下調(diào)細胞周期負調(diào)控蛋白P21，結(jié)果表明HDAC3可以促進內(nèi)皮細胞的增殖。MTT和Transwell實驗結(jié)果也顯示：HDAC3確實影響細胞的增殖襲性[7]，但HDAC3與內(nèi)皮細胞濃度增長曲線還不明確。

HDAC3對內(nèi)皮細胞的凋亡和生存都起著非常重要的作用。細胞凋亡是由細胞于特異性刺激后，就會啟動細胞內(nèi)在的自殺因子所導致的一種程序性細胞死亡。在HDAC3的研究過程中發(fā)現(xiàn)，LBH589和KD7150(HDAC抑制劑)在細胞水平和動物實驗中都可以起到誘發(fā)DNA損傷，提高活性氧水平，抑制白血病細胞增殖，促進細胞凋亡的作用[11]。該研究初步證實HDAC3能夠促使血管內(nèi)皮細胞的凋亡。此外，HDAC3能夠經(jīng)過激活Akt1使得血管處于一種鞏固狀態(tài)，也可以通過感知血管壁機械力的變化保護血管內(nèi)皮[12]，共同達到使內(nèi)皮細胞穩(wěn)定存活效果。

HDAC3不僅能促進內(nèi)皮細胞的生存，還參與干祖細胞向內(nèi)皮細胞分化。生物谷報道：我們已經(jīng)知道特定的層流剪切應力或者VEGF均被證實可以促進胚胎干細胞和祖細胞向內(nèi)皮細胞分化[13]。華人學者徐清波研究發(fā)現(xiàn)：FIk-1-PI3K-Akt-HDAC3-p53-p21通路在其中扮演著核心作用，此通路為定向控制胚胎干細胞分化提供重要理論基礎。研究發(fā)現(xiàn)HDAC3能促進內(nèi)皮細胞的增殖，并證實HDAC3酶抑制劑可用于抑制膠質(zhì)瘤細胞的增殖[14]。

2.3 HDAC3抑制劑

HDACs抑制劑可以通過擾亂HDACs功效而達到治療血管疾病的目的。HDACs抑制劑中主要針對HDAC3的抑制劑有4種，包括異羥肟酸、短鏈脂肪酸、環(huán)形四肽和苯酸胺。

HDAC3抑制劑可以抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖，促進內(nèi)皮細胞的凋亡。異羥肟酸類抑制劑是目前發(fā)現(xiàn)最早、分布最廣泛的一類HDAC3抑制劑，它主要作用于Ⅰ和Ⅱ類HDACs。已有研究表明，在舒張的血管和新生血管形成過程中，HDACs通過下調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞功能[15-16]。短鏈脂肪酸類抑制劑主要包括丙戊酸、苯丁酸和正丁酸及其鹽類化合物，主要為HDACⅠ和HDACⅡa產(chǎn)生作用，對HDACⅡb則無影響。由于短鏈脂肪酸可以有效抑制HDACs的作用和新生血管的形成，因此它可試用于腫瘤疾病的治療。有研究者對丙戊酸治療高血壓大鼠進行研究，其結(jié)果表明：經(jīng)丙戊酸治療的高血壓大鼠的左心室肥厚得到明顯逆轉(zhuǎn)[17]。丙戊酸已被報道在體內(nèi)和體外抑制活體內(nèi)外新生血管的形成。丙戊酸干預的老鼠胚胎實驗結(jié)果也顯示其可以妨礙脈管的形成，以及限制上皮細胞的增殖、遷移和毛細血管的形成[18]。環(huán)形四肽類抑制劑含有trapoxin、apicidin、HC-toxin和FK228等，主要作用于Ⅰ型HDACs。這些化合物含有一個環(huán)四肽結(jié)構。苯胺酸類抑制劑的主要作用靶點是Ⅰ型HDACs，此類抑制劑主要包括MS-275、SNDX-275和MGCDO101等，其中MS-275的選擇性強，毒性低，抗腫瘤活性顯著。

有研究發(fā)現(xiàn)：HDAC3抑制劑與治療糖尿病視網(wǎng)膜病有密切關系。HDAC3抑制劑通過減弱HDAC3對血管內(nèi)皮細胞作用，抑制糖尿病視網(wǎng)膜病變新生血管的形成[19]。合適的HDAC3抑制劑可以有效限制內(nèi)皮細胞的功能。其須具有3種特點：①減弱HDAC3的功能；②抑制HDACs的基因轉(zhuǎn)錄過程；③增加組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶與目標基因的啟動子的結(jié)合率[20]。除此之外，HDAC3抑制劑與治療心血管疾病也有關，但其機制以及其與血管內(nèi)皮細胞的關系仍需要進一步研究。

綜上所述，HDACs尤其是HDAC3與血管內(nèi)皮細胞的關系極為密切。HDAC3影響血管內(nèi)皮細胞的增殖、分化與凋亡，繼而影響血管的生成。目前已發(fā)現(xiàn)的4種HDAC3抑制劑也通過調(diào)控內(nèi)皮細胞來影響血管的生成,從而更好治療糖尿病視網(wǎng)膜病。為了治療各種心血管疾病、發(fā)現(xiàn)更好的HDACS抑制劑，需要更加深入地研究HDAC3及其他HDACS病理生理學方面的相互作用及機制。

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