冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死研究進(jìn)展

蘇巖巖，丁 超

冠狀動(dòng)脈非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary atherosclerosis， MINOCA)是2016年由歐洲心臟病學(xué)會(huì)提出的新概念，是指已經(jīng)確診為急性心肌梗死，但冠狀動(dòng)脈造影檢查提示血管狹窄程度<50%或冠狀動(dòng)脈完全正常的一種臨床綜合征。根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率為6%左右[1]。近年來，隨著對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)加深，發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率呈增長趨勢。該病起病急，病情較重，預(yù)后差，常規(guī)的冠心病診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”——冠狀動(dòng)脈造影往往不能發(fā)現(xiàn)其病變，容易造成漏診、誤診，從而錯(cuò)失最佳的有效治療時(shí)機(jī)，使病情加重，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，因此，對(duì)于MINOCA尋找其潛在的發(fā)病原因及發(fā)病機(jī)制，為患者進(jìn)行早期個(gè)體化及精準(zhǔn)的治療顯得尤為重要。本研究在診斷、發(fā)病機(jī)制、治療、預(yù)后方面對(duì)MINOCA作綜述。

1 診斷

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)指出，MINOCA的診斷必須滿足以下3個(gè)條件：①達(dá)到急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②冠狀動(dòng)脈造影檢查未見阻塞性冠狀動(dòng)脈，包括冠狀動(dòng)脈完全正常和冠狀動(dòng)脈狹窄<50%；③無其他引起急性心肌梗死臨床癥狀的特殊疾病[2]。其中急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①心肌損傷標(biāo)志物測值(優(yōu)選肌鈣蛋白)增高或增高后降低，至少有1次超過參考值上限的99%；②確切的心肌梗死臨床證據(jù)。

1.2診斷技術(shù)

1.2.1血管內(nèi)超聲(IVUS)：IVUS能夠早期發(fā)現(xiàn)血管的外向重構(gòu)，雖為一項(xiàng)有創(chuàng)的血管內(nèi)顯像技術(shù)，但能夠評(píng)估斑塊穩(wěn)定性。有研究表明，IVUS對(duì)MINOCA粥樣斑塊破裂及潰瘍形成的確定率>40%[3-4]。

1.2.2光學(xué)相干斷層掃描(OCT)：OCT亦是一種有創(chuàng)檢查，但其在冠狀動(dòng)脈斑塊內(nèi)出血、潰瘍等方面的檢出率要高于IVUS[5]，可以發(fā)現(xiàn)輕度血管狹窄及其不穩(wěn)定性，是一種分辨率較高的新型冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像技術(shù)。研究表明，在檢出薄纖維帽及巨大脂質(zhì)池方面，其可以達(dá)到92%的敏感性及75%的特異性[6]。

1.2.3冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像：冠狀動(dòng)脈造影正常的患者行冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像，聯(lián)合OCT或IVUS可識(shí)別冠狀動(dòng)脈造影不能發(fā)現(xiàn)的粥樣斑塊破裂及血栓形成或冠狀動(dòng)脈夾層。

1.2.4心臟磁共振成像：心臟磁共振成像是一項(xiàng)MINOCA患者非常關(guān)鍵的診斷工具，對(duì)于MINOCA患者，釓增強(qiáng)可以直接定位心肌損傷部位，但其局限性在于不能確定缺血原因，如：板塊破裂、血栓栓塞、血管痙攣、動(dòng)脈夾層等。

1.2.5其他：如彈力圖、熱像圖等可以進(jìn)一步評(píng)價(jià)斑塊的功能，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)的測定可以對(duì)冠狀動(dòng)脈造影臨界病變的患者提供更有力的臨床診治依據(jù)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1冠狀動(dòng)脈痙攣 冠狀動(dòng)脈痙攣是MINOCA的主要發(fā)病原因之一[7]，其可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈急性閉塞，不僅能引起痙攣性心絞痛，還能引起急性心肌梗死和心源性猝死。其發(fā)生機(jī)制主要包括：血管平滑肌反應(yīng)性增高、內(nèi)皮功能異常、交感神經(jīng)興奮。血管平滑肌反應(yīng)性增高：冠狀動(dòng)脈血管平滑肌反應(yīng)性增高時(shí)，即使輕微刺激也可觸發(fā)反應(yīng)，引起冠狀動(dòng)脈痙攣。不同患者冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性不同，即使同一例患者不同時(shí)期冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性也不同。冠狀動(dòng)脈反應(yīng)性增高是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，有多條信號(hào)傳導(dǎo)通路共同作用，從理論來說，任一通路的改變均可導(dǎo)致血管平滑肌反應(yīng)性增高、冠狀動(dòng)脈痙攣。內(nèi)皮功能異常：血管內(nèi)皮細(xì)胞能釋放多種血管活性物質(zhì)，正常情況下，這些血管活性物質(zhì)(血栓素A2、二磷酸腺苷、一氧化氮、內(nèi)皮衍生舒張因子等)具有舒張血管的功能，但在內(nèi)皮功能受損的情況下反而會(huì)導(dǎo)致血管的收縮[8]，從而引起冠狀動(dòng)脈痙攣。交感神經(jīng)興奮：交感神經(jīng)興奮時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺大量分泌，導(dǎo)致耗氧量增加、內(nèi)皮損傷及血管張力增高，誘發(fā)長時(shí)間的痙攣而導(dǎo)致急性心肌梗死[9]。冠狀動(dòng)脈痙攣可通過乙酰膽堿或麥角新堿激發(fā)試驗(yàn)來診斷[10]，如果冠狀動(dòng)脈直徑收縮>75%，并伴有心肌缺血的臨床癥狀，即可診斷為冠狀動(dòng)脈痙攣。引起冠狀動(dòng)脈痙攣的原因很多，如吸煙、應(yīng)用某些藥物(麥角新堿、乙酰膽堿、麻醉藥、可卡因等)及交感神經(jīng)興奮等，有大量研究證明吸煙是其重要危險(xiǎn)因素[11]。

2.2冠狀動(dòng)脈心肌橋 冠狀動(dòng)脈心肌橋是一種先天性的冠狀動(dòng)脈發(fā)育異常。正常情況下，冠狀動(dòng)脈及其分支走行于心外膜下，而這種異常的發(fā)育表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈某個(gè)節(jié)段走行于心肌內(nèi)，覆蓋在該冠狀動(dòng)脈血管上的心肌稱為心肌橋。心肌橋由心肌纖維組成，因此收縮期心肌纖維會(huì)壓迫相應(yīng)冠狀動(dòng)脈，造成冠狀動(dòng)脈狹窄缺血，嚴(yán)重時(shí)，在舒張?jiān)?、中期壓迫也不能解除，?dǎo)致冠狀動(dòng)脈持續(xù)灌注不足，尤其在心率較快時(shí)表現(xiàn)更加明顯。研究表明，心肌橋患者的臨床表現(xiàn)類似于冠心病，主要為心肌缺血的癥狀，如胸痛、胸悶等，或伴有心悸，部分患者心電圖可有缺血性表現(xiàn)[12]，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心肌梗死甚至心源性猝死。目前尚無確切研究證明其和MINOCA有直接關(guān)系，但在不明原因?qū)е碌腗INOCA中，仍需將其考慮在內(nèi)，在其診斷方面，CT血管造影較有創(chuàng)性冠狀動(dòng)脈造影更有優(yōu)勢[13]。

2.3自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層 自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層通常繼發(fā)于冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜層與中膜層出血，或繼發(fā)于中膜層與外彈力層出血，繼而形成一個(gè)壓迫真腔的假腔，造成冠狀動(dòng)脈灌注不足，最終導(dǎo)致ACS。有報(bào)道指出，自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層與冠狀動(dòng)脈血管的肌纖維發(fā)育不良有關(guān)[14]。研究表明，該病變好發(fā)于圍產(chǎn)期女性，在冠狀動(dòng)脈造影檢查中占0.2%[15]，可能與圍產(chǎn)期女性體內(nèi)激素水平的變化有關(guān)。研究指出，圍產(chǎn)期女性體內(nèi)激素的變化能誘導(dǎo)血管壁膠原降解，導(dǎo)致血管壁結(jié)構(gòu)異常[16]，最終引起自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層及心血管事件的發(fā)生。

2.4應(yīng)激性心肌病 應(yīng)激性心肌病又稱心尖球形綜合征，是MINOCA常見的病因之一，曾有臨床研究報(bào)道，其占MINOCA發(fā)病率的41.7%[17]。目前其病因尚不清楚，有研究指出可能與微血管功能不良、多支血管痙攣、壓力反射異常、兒茶酚胺誘導(dǎo)心肌頓挫等因素有關(guān)[18]。該病多發(fā)于應(yīng)激情況下的絕經(jīng)后女性，其臨床癥狀類似于急性心肌梗死。心電圖可表現(xiàn)為ST段抬高、QT間期延長、T波倒置；肌鈣蛋白可有輕至中度的升高；心臟超聲表現(xiàn)為一過性的左心室心尖和中部氣球樣改變伴運(yùn)動(dòng)功能減弱，而基底部功能正常甚至收縮增強(qiáng)。左心室造影表現(xiàn)為收縮末期心尖及中部心腔擴(kuò)大，而基底部縮窄[19]。冠狀動(dòng)脈造影往往不能發(fā)現(xiàn)其異常，若可疑為MINOCA，則考慮行左心室造影或聯(lián)合心臟磁共振檢查，有助于診斷。

2.5冠狀動(dòng)脈斑塊陽性重構(gòu) 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂一直被認(rèn)為是MINOCA的發(fā)病原因之一，其可形成急性冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓，導(dǎo)致非致命性心肌梗死。其發(fā)病特點(diǎn)與阻塞性心肌梗死不同。阻塞性心肌梗死往往發(fā)生于冠狀動(dòng)脈栓塞下，病理表現(xiàn)為裸露的內(nèi)皮、凸向腔內(nèi)的脂質(zhì)斑塊和平滑肌細(xì)胞增生導(dǎo)致的增厚的內(nèi)皮[20]。非阻塞性心肌梗死常發(fā)生于偏心性、陽性重構(gòu)的軟斑塊上，這些斑塊表現(xiàn)為巨大的脂質(zhì)池和薄纖維帽等易損特征，因?yàn)殛栃灾貥?gòu)而離心性發(fā)展，這種血管雖無明顯狹窄，但因其管腔直徑大，血管壁壓力大，內(nèi)皮受損及斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)增加。一旦斑塊破裂內(nèi)膜損傷，內(nèi)膜下膠原纖維暴露，引發(fā)血小板聚集，而且血管內(nèi)皮表面缺失，導(dǎo)致透明質(zhì)酸濃度升高、受體CD44高表達(dá)，都將會(huì)引起血栓形成，導(dǎo)致急性心肌梗死[21-22]，再加上纖溶系統(tǒng)參與其中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓自溶，即可表現(xiàn)為非阻塞性心肌梗死。常規(guī)的冠狀動(dòng)脈造影只能發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)病變的斑塊，此種情況下可選擇IVUS及OCT檢查，不僅能發(fā)現(xiàn)非狹窄性病變，還能評(píng)估其穩(wěn)定性。

2.6其他 冠狀動(dòng)脈血管炎、類心肌梗死心肌炎、心肌耗氧供需失衡、冠狀動(dòng)脈栓塞、高凝狀態(tài)、冠狀動(dòng)脈微血管病變等，這些非冠狀動(dòng)脈粥樣硬化因素同樣能引起冠狀動(dòng)脈狹窄，導(dǎo)致ACS。

3 治療

3.1動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂 MINOCA常見發(fā)病原因之一就是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，其斑塊破裂可能有血栓栓塞、血栓形成及血管痙攣所致，所以，ESC建議行12個(gè)月的雙聯(lián)抗血小板治療，并終生單一抗血小板治療[23]。如果冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)粥樣硬化程度較輕，也可行他汀類藥物治療。研究表明，心肌梗死后他汀類降脂藥物長期治療可顯著增加纖維帽厚度，增加斑塊穩(wěn)定性[24]。

3.2自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層 自發(fā)性冠狀動(dòng)脈夾層往往發(fā)生于無粥樣硬化基礎(chǔ)的血管上，因此，不推薦他汀類藥物治療[13]，由于介入治療及支架置入術(shù)可能會(huì)使夾層進(jìn)一步擴(kuò)大，所以目前提倡保守治療。必要時(shí)可以給予藥物治療及再血管化對(duì)癥處理，根據(jù)夾層發(fā)生的部位及血管的大小來確定治療方案[25]。

3.3冠狀動(dòng)脈痙攣 冠狀動(dòng)脈痙攣一般選擇非特異性血管擴(kuò)張劑，常用的有硝酸酯類藥物及鈣離子拮抗劑類藥物[26]。研究表明，鈣離子拮抗劑可以有效預(yù)防血管痙攣性心血管事件的發(fā)生[27-28]。效果不理想時(shí)可加用鹽酸法舒地爾。必要時(shí)可行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)、選擇性交感神經(jīng)切斷術(shù)等。

3.4應(yīng)激性心肌病 應(yīng)激性心肌病導(dǎo)致的MINOCA病因復(fù)雜，目前尚無確切的治療指南。現(xiàn)有以下經(jīng)驗(yàn)性治療：①左心室功能障礙者可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；②左心室流出道受阻者可使用β受體阻斷劑；③有心源性休克癥狀者可使用正性肌力藥、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏及應(yīng)用左心室輔助裝置；④若有室壁血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的可使用抗凝藥物；⑤盡量避免使用擬交感神經(jīng)類藥物。

3.5其他 除了以上和目前已有的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)外，干細(xì)胞療法已逐漸成為治療MINOCA的研究熱點(diǎn)。目前已有多種干細(xì)胞研究取得了循證醫(yī)學(xué)的支持，其能促進(jìn)心肌的再生和血管重建[29]，這將為心肌梗死患者提供更好的治療。

4 預(yù)后

既往研究認(rèn)為，與阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病(冠狀動(dòng)脈狹窄≥50%)相比，非阻塞性(冠狀動(dòng)脈狹窄1%～49%)的患者預(yù)后更好[30-31]，其生存率與冠心病危險(xiǎn)因素及發(fā)病原因密切相關(guān)。但目前對(duì)于非阻塞性急性心肌梗死的預(yù)后情況卻了解甚少。盡管也有少數(shù)研究比較阻塞性與非阻塞性急性心肌梗死患者的預(yù)后情況，但樣本量較少，研究事件發(fā)生率較低，尤其是對(duì)其近、遠(yuǎn)期病死率和死亡原因未進(jìn)行詳細(xì)分析研究。最新發(fā)表在《歐洲心臟雜志》(EHJ)上的一項(xiàng)研究[32]彌補(bǔ)了上述空白。

目前為止，該研究作為非阻塞性心肌梗死最大的研究之一，得出如下結(jié)論：與冠狀動(dòng)脈阻塞性STE-ACS患者相比，冠狀動(dòng)脈非阻塞性STE-ACS患者短期生存率較高，而遠(yuǎn)期生存率與其相似或較差。與正常人群相比，冠狀動(dòng)脈非阻塞性STE-ACS患者近、遠(yuǎn)期生存率均較低，且冠狀動(dòng)脈非阻塞性STE-ACS患者多死于非心血管病因。

綜上所述，MINOCA是一種病因復(fù)雜的綜合征，其發(fā)生冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后差，引起越來越多的醫(yī)務(wù)工作者的重視，因其病因尚不明確，有待今后對(duì)MINOCA展開進(jìn)一步的臨床研究，修正完善其發(fā)病機(jī)制，探討其潛在病因，選擇針對(duì)病因的個(gè)體化、精準(zhǔn)化的治療，使患者達(dá)到最優(yōu)化的臨床預(yù)后。