幼年性息肉病的診治現(xiàn)狀

許 雄 潘 盛 張 森

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院結(jié)直腸肛門外科 廣西南寧 530021）

幼年性息肉（juvenil polyp）又稱潴留性息肉，屬于錯構(gòu)瘤性息肉， 是兒童及青少年最常見的一種息肉類型［1］。 幼年性息肉?。╦uvenile polyposis，JPS）是一種由BMPR1A 或SMAD4 等基因突變引起的、以胃腸道多發(fā)幼年性息肉為特征的常染色體顯性遺傳疾病。 研究發(fā)現(xiàn)，幼年性息肉病患者多合并腹瀉、便血、嚴重營養(yǎng)不良等臨床表現(xiàn)，結(jié)直腸癌等患病風險明顯增加，預后不良［2］。 目前，幼年性息肉病的發(fā)病機制尚不明確， 國內(nèi)外亦無統(tǒng)一的診療規(guī)范及監(jiān)測管理指南。 故查閱國內(nèi)外近些年關(guān)于幼年性息肉病診斷、治療及隨訪管理方面的文獻，加以整理做一綜述如下。

1 生物學特征和發(fā)病機制

幼年性息肉病是一種與胃腸道腺瘤相關(guān)的常染色體顯性遺傳病，但遺傳異質(zhì)性顯著，該病外顯性并不完全，僅20%～50%患者有家族史［3］。 典型遺傳學表現(xiàn)為18 號染色體上攜帶的SMAD4 基因和 （或）10 號染色體上攜帶的BMPR1A 基因胚系突變［4］。 突變的產(chǎn)物可使SMAD 蛋白復合物失去活性， 后者在TGF-β/SMAD 信號通路中起關(guān)鍵作用， 可導致下游基因的表達異常，影響細胞生長、分化、凋亡以及細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)等重要生理過程［5］，誘發(fā)瘤樣增生。 此外，相比于BMPR1A 突變， 發(fā)生SMAD4 基因突變的患者更容易誘發(fā)胃家族性幼年性息肉病和胃癌［6］。 而ENG 基因和PTEN 基因突變在幼年性息肉病發(fā)病過程中是否具有促進作用尚存在爭議［7］，目前認為PTEN 基因突變者一般首先應考慮是否為患多發(fā)性錯構(gòu)瘤綜合征（Cowden 綜合征），后者存在發(fā)生乳腺癌、甲狀腺癌的高風險［8］。

2 臨床表現(xiàn)

在西方國家， 幼年性息肉病的發(fā)病率為每年（0.6～1）/10 萬［9］，2/3 的幼年性息肉病患者發(fā)病年齡在20 歲以前，診斷時平均年齡為18.5 歲［10］。 幼年性息肉病主要累及以下部位：結(jié)直腸（98%），胃（14%），小腸（9%）［8，11］。 一般癥狀有直腸出血（90%）、腹痛、貧血、腹瀉、黏液便，易引發(fā)嚴重營養(yǎng)不良、腸套疊等并發(fā)癥。 JPS 腸外表現(xiàn)可有部分先天發(fā)育異常，可伴有腦積水、唇腭裂、泌尿生殖系統(tǒng)缺陷、多指（趾）畸形等［1，12］，亦有少數(shù)伴遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT） 的 表現(xiàn)［13］，包括腦、肺、胃腸道和肝臟中的皮膚黏膜毛細血管擴張和動靜脈畸形。依據(jù)主要臨床表現(xiàn)的不同，可分為以下4 種類型［14］：（1）腸道幼年性息肉?。阂娪?0 歲以下患者，息肉局限于腸道，部分呈遺傳性；（2）胃幼年性息肉?。荷僖?，息肉僅局限于胃，常見合并嚴重貧血和低蛋白血癥；（3） 嬰兒幼年性息肉?。喝旧w隱性遺傳，嬰兒在出生后不久出現(xiàn)嘔吐、黏液性腹瀉及便血易導致嚴重的貧血和營養(yǎng)不良， 亦可出現(xiàn)腸梗阻、腸套疊等危重并發(fā)癥；（4）系統(tǒng)性幼年性息肉?。憾嘁娪趦和颓嗌倌?，結(jié)腸、胃和小腸均受累，易反復出現(xiàn)消化道出血。

3 大體和組織病理學特征

幼年性息肉病的息肉數(shù)量較多、 常多于50 個，形態(tài)大致相同，大小一般為1.0～1.5 cm，可呈粉色，略呈圓形，大多有蒂，表面光滑，常分葉伴潰瘍結(jié)構(gòu)，息肉切面軟，因其內(nèi)多囊腔、含黏液而呈凝膠狀［15］，息肉之間的腸黏膜外觀正常。 鏡下可常見淺表潰瘍或糜爛及肉芽組織帽覆蓋， 可見明顯擴張的囊腔結(jié)構(gòu)，被覆扁平狀上皮，其內(nèi)充滿黏液或隱窩膿腫；固有層擴張、間質(zhì)疏松水腫，可見程度不一的中性粒細胞、淋巴漿細胞浸潤和淋巴濾泡形成；較大帶蒂息肉可見含鐵血黃素沉積、異位血管、增生的肉芽組織和平滑肌組織等［16］。其中，胃幼年性息肉病最好發(fā)的部位是胃竇，鏡下常表現(xiàn)為腺體囊狀擴張形成微囊腔，被覆增生性小凹上皮， 間質(zhì)水腫可伴有不同程度的炎性細胞浸潤［17］。

4 輔助檢查

目前常規(guī)首選的檢查為消化道內(nèi)鏡， 內(nèi)鏡下息肉一般呈球形、略有分葉、大部分有長蒂。 經(jīng)口全消化道造影和鋇劑腸道顯影可看到充盈缺損， 邊緣較平整，外圍呈“環(huán)線”征，帶蒂息肉則表現(xiàn)為明顯的雙環(huán)狀陰影［18］。 CT 檢查亦可有明顯特征：CT 平掃可有不均勻密度的結(jié)節(jié)樣軟組織影，部分可見蒂樣結(jié)構(gòu)；增強CT 表現(xiàn)可為呈中度強化的結(jié)節(jié)［19］。 超聲檢查亦應用于幼年性息肉的輔助診斷， 彩色多普勒成像顯示病變內(nèi)部小血管呈輻射狀分布且血流均勻［20］，息肉呈球形，可隨腸蠕動而動，直徑范圍在1.0～2.5 cm［21］。此外，幼年性息肉病累及小腸或合并低蛋白血癥、蛋白丟失性腸病者可試行膠囊內(nèi)鏡檢查、 小腸鏡及磁共振腸道成像檢查［22］以聯(lián)合診斷。目前，基因檢測也已應用于JPS 的診斷中， 當發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸部位存在數(shù)量多于5 枚的幼年性息肉者， 或在結(jié)直腸以外的胃腸道其他部位發(fā)現(xiàn)幼年性息肉（不論數(shù)量）均需考慮是否為JPS，同時建議患者及直系親屬行SMAD4 和BMPR1A 突變等相關(guān)基因檢測［8］，據(jù)報道20%～25%的JPS 患者可檢測出SMAD4 和BMPR1A 基因的胚系突變［23］。對于明確有SMAD4 基因突變的JPS 兒童和青少年，則應同時篩查HHT：包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管MRI 成像檢查和血氧飽和度的監(jiān)測［24］。

5 診斷與鑒別診斷

目前幼年性息肉病的診斷依據(jù)多認可Jass 診斷標準［25］，即結(jié)直腸有數(shù)量≥5 個的幼年性息肉、任何數(shù)量幼年性息肉伴家族史者及幼年性息肉遍布整個腸道， 滿足上述三個條件之一者即可診斷幼年性息肉病。其中，幼年性息肉病伴有明確家族史者又稱為家族性幼年性息肉病 （familial juvenile polyposis，F(xiàn)JPS）［26］。需要注意的是，在形態(tài)學方面，幼年性息肉病的異型增生與散發(fā)性腺瘤難以鑒別， 雖然固有層增寬、尤其是腺體擴張可能提示幼年性息肉病，但仍存在不易區(qū)分腺瘤或是形態(tài)復雜伴異型增生的幼年性息肉病的情況，應綜合患者年齡、皮膚特征、實驗室檢查等以資診斷［14］。

臨床上，幼年性息肉病尚需與Cronkhite-Canada綜合征（Cronkhite-Canada syndrome，CCS）、家 族 性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）、Peutz-Jeghers 綜合征 （Peutz-Jeghers syndrome，PJS）及炎性腸病相關(guān)息肉等鑒別。其中，JPS 和CCS 兩者鏡下表現(xiàn)大致相同， 但前者息肉之間的平坦黏膜為正常黏膜，而后者息肉之間的平坦黏膜則有異常，且CCS 患者更多見于老年人，此外，大多數(shù)CCS 患者會伴有多種外胚層發(fā)育異常，如出現(xiàn)脫發(fā)、角化不全以及四肢、面部、掌跖和頸部皮膚色素過度沉著等特征性表現(xiàn)和低蛋白血癥、低鎂和低鈣血癥、鈉／鉀離子水平紊亂等異常實驗室檢查結(jié)果［27］。 FAP 患者的臨床特征為全胃腸道彌漫性分布腺瘤性息肉， 有顯在的家族史， 目前的研究表明APC 基因突變在FAP的發(fā)生過程中起重要作用［28］。 Peutz-Jeghers 綜合征患者除存在消化道錯構(gòu)瘤性息肉外， 還有明顯的特定部位（如頰黏膜、口唇、手指或足趾、生殖器等）皮膚黏膜黑斑癥狀及家族遺傳史［29］。 幼年性息肉病固有層炎性改變明顯， 與潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病的炎性息肉相似， 但炎性息肉一般會出現(xiàn)隱窩變形和萎縮，而JPS 表現(xiàn)為扁平黏膜的缺失［30］，實驗室檢查結(jié)果同樣有助于兩者鑒別。

6 治 療

幼年性息肉病的治療總原則為盡可能切除病灶、對癥支持治療及防治嚴重并發(fā)癥。 （1）根治性治療： 目前手術(shù)聯(lián)合消化道內(nèi)鏡下治療是得到較多認可的方式。 對于直徑小于0.5 cm 的息肉可通過電熱活檢鉗鉗除；直徑大于0.5 cm 者可使用高頻圈套電切除或尼龍繩圈套切除，操作方式簡單、安全、微創(chuàng)［31］。反復便血、腹瀉導致嚴重貧血和營養(yǎng)不良或其它嚴重并發(fā)癥而無法在內(nèi)鏡下治療的幼年性息肉病患者則考慮行手術(shù)切除治療。 手術(shù)原則是盡可能切除病變腸管， 但同時需兼顧保留肛門括約肌的功能［32］。美國胃腸病學會（ACG）推薦結(jié)腸切除（保留部分無息肉結(jié)腸）+回腸直腸吻合術(shù)或結(jié)腸切除（保留部分無息肉結(jié)腸）+回腸肛門貯袋吻合術(shù)， 術(shù)后要定期復查殘留直腸、肛管［8］。 多發(fā)彌漫性胃息肉伴有癥狀的胃家族性幼年性息肉病通常亦需要外科干預，推薦胃大部切除術(shù)或全胃切除術(shù)［8，33］。對于病變累及小腸者，可經(jīng)腸切口插入內(nèi)鏡下摘除息肉，息肉數(shù)量多且分布彌漫時則考慮采用手術(shù)切除病變腸段。（2）貧血和腹瀉的支持治療：幼年期發(fā)病者易發(fā)生腹瀉、消化道出血等，繼而引起貧血、低蛋白血癥等，影響生長發(fā)育，故加強營養(yǎng)、糾正貧血，改善患兒營養(yǎng)狀況尤為重要［34］。 （3）關(guān)注并發(fā)癥的發(fā)生情況，防治腸套疊、腸粘連、腸梗阻等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，并予以及時的積極干預。

7 患者管理

幼年性息肉可能是幼年性息肉病發(fā)生發(fā)展過程中的最初表現(xiàn)，應引起足夠的重視［1］。 一旦幼年性息肉的數(shù)目達到5 枚，和（或）合并有其他臨床表現(xiàn)時，則應重新進行評估是否達到幼年性息肉病的診斷標準。 美國胃腸病學會（ACG）2015 年遺傳性胃腸道腫瘤治療指南提出幼年性息肉病首次行消化道內(nèi)鏡檢查的時間應在12 歲左右，以后根據(jù)前一次的復查結(jié)果于1～3 后年再次復查［8］。 對于明確診斷幼年性息肉病的患者，建議每年行消化道內(nèi)鏡隨訪，以了解息肉數(shù)量、分布和大小情況等，并及時對息肉進行必要干預［35］。

8 預 后

幼年性息肉是否會發(fā)生惡變尚無定論， 有研究者認為息肉內(nèi)的腺瘤樣不典型增生區(qū)可能誘發(fā)惡變［36］。相比于同年齡健康人群， 幼年性息肉病患者罹患結(jié)直腸癌等疾病風險增加［13］。 另有調(diào)查報道顯示，JPS患者發(fā)生結(jié)直腸癌平均年齡為34～47 歲，患者至35歲時結(jié)直腸癌累積發(fā)生率為17%～22%， 至60 歲時累積發(fā)生率高達68%，JPS 患者亦可伴發(fā)如胃癌、十二指腸癌、胰腺癌等結(jié)直腸外腫瘤，但少見［1］。 此外，JPS 直系親屬患胃腸道惡性腫瘤的風險為9%～50%［37］。

9 小結(jié)與展望

幼年性息肉病以胃腸道多發(fā)幼年性息肉為主要表現(xiàn)，雖然已有報道數(shù)據(jù)顯示發(fā)病率較低，但發(fā)病年齡常見偏小，且部分患者可發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，總體治療預后不理想， 且對于息肉是否潛在惡變可能仍需更多深入的分子學機制研究結(jié)果支持。 目前國內(nèi)外尚無統(tǒng)一的診治指南指導臨床， 因此建立規(guī)范化的疾病診治及隨訪數(shù)據(jù)庫的工作亟待開展， 以期優(yōu)化診療方案。