無創(chuàng)性癲癇病灶精準定位的研究進展

，，

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053)

目前，臨床上通常將充分使用兩種或多種抗癲癇藥物進行適當?shù)乃幬镏委熀笕匀豢刂剖〉陌d癇病例歸為耐藥性癲癇，或稱頑固性癲癇[1]。手術(shù)切除癲癇病灶是耐藥性癲癇的主要治療措施，通過特異性地切除癲癇病灶區(qū)域的腦組織，實現(xiàn)持續(xù)性使用抗癲癇藥物甚至不用藥物就可以控制癲癇發(fā)作，最終達到改善患者生活質(zhì)量的目標。盡管手術(shù)切除病灶并非治療的終極目標，但無法否認手術(shù)治療是當前可以去除癲癇癥狀甚至治愈癲癇的唯一方法。例如，有研究顯示，對于伴有海馬硬化的高度耐藥性顳葉內(nèi)側(cè)區(qū)癲癇患者，在早期即進行手術(shù)，對于患者的獲益最佳，甚至可能不再復發(fā)；若預計癲癇控制不良，可能影響患者在兒童期的成長和發(fā)育，則應該在更早期對幼兒進行手術(shù)治療[2-3]。在實施手術(shù)治療計劃前，應先對患者的癲癇病情進行全面評估，然后確定手術(shù)需切除的致癇灶(epileptogenic zone)，最后在多種方式評估的基礎上決定如何進行癲癇手術(shù)。近年來，采用無創(chuàng)性的定位方式在術(shù)前對癲癇病灶進行精準定位逐漸成為神經(jīng)醫(yī)學領域關注的焦點，本文將著重探討致癇灶和無創(chuàng)性癲癇病灶的定位方式，以期為臨床工作和癲癇的手術(shù)治療提供依據(jù)。

1 致癇灶與癲癇的術(shù)前評估

癲癇患者手術(shù)治療的首要目標是盡可能完全切除致癇灶。致癇區(qū)這一概念是近年來形成的一個癲癇發(fā)病機制的重要組成部分，大多數(shù)臨床研究將其定義為導致癲癇發(fā)作的不可或缺的皮層區(qū)域[4]。這個功能性定義的建立主要是由于現(xiàn)在還沒有單一的檢查和診斷方法能夠?qū)颊甙d癇發(fā)作的腦區(qū)進行精準的定位。眾所周知海綿狀腦血管畸形會引發(fā)癲癇，導致癲癇發(fā)作的大腦區(qū)域通常存在于血管周圍的腦組織中，主要是畸形引起了腦組織變性和含鐵血黃素沉積，從而產(chǎn)生大腦的持續(xù)興奮。但是，目前很難在術(shù)前明確應該在多大程度上去除血管周圍的腦組織才能達到控制癲癇發(fā)作的目的[5]。局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、腦腫瘤、腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷等所致的癲癇也是如此。盡管在某些神經(jīng)病變中已經(jīng)證實了其神經(jīng)元組分內(nèi)在的致癇性，例如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良、神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)瘤和皮質(zhì)結(jié)節(jié)等，致癇灶的精準定位仍然是術(shù)前評估的重點和難點[6]。迄今為止，致癇灶仍然是一個理論上的概念。

對于致癇灶的術(shù)前評估需要結(jié)合多種方式的評價和檢查結(jié)果才能做出定論。不同的檢查和診斷工具可以從不同的角度對發(fā)生癲癇的異常皮層區(qū)域進行評價。例如，視頻腦電監(jiān)測(video-electroencephalography，VEEG)可以發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作區(qū)、癥狀產(chǎn)生區(qū)和刺激區(qū)；磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可以發(fā)現(xiàn)癲癇產(chǎn)生區(qū)域；神經(jīng)心理學測試可以發(fā)現(xiàn)功能缺陷區(qū)；氟脫氧葡萄糖標記的正電子發(fā)射斷層掃描(fluoro-deoxy glucose- positronemission tomography，F(xiàn)DG-PET)則既可以發(fā)現(xiàn)癲癇產(chǎn)生區(qū)，也能發(fā)現(xiàn)功能缺陷區(qū)；腦磁圖(magnetoencephalography，MEG)能發(fā)現(xiàn)刺激區(qū)；碘西尼-單光子發(fā)射計算機斷層掃描(iomazenil-single photon emission-computed tomography，iomazenil-ISPE-CT)可以發(fā)現(xiàn)癲癇產(chǎn)生區(qū)域和功能缺陷區(qū)；發(fā)作期單光子發(fā)射計算機斷層掃描(ictal single photon emission-computed tomography，ISPE-CT)可以發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作區(qū)；功能性MRI和功能性MEG可以發(fā)現(xiàn)異常皮層區(qū)域[7]。每種診斷方法對于評估致癇灶的位置和范圍都有其自身的敏感性和特異性。因此，這些診斷方式所檢測出的皮質(zhì)區(qū)域可能重疊或高度一致，也可能彼此不一致。當不同的檢測方法所得結(jié)果一致性較高時，評估得出的致癇灶范圍較為精確和可信。目前認為從MRI中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)性致癇病變是致癇區(qū)最可靠、最準確的信息。完全切除MRI中可見的致癇病變與癲癇術(shù)后疾病不再發(fā)作具有一定的相關性[8]。

通過單一的評估方式獲得的信息可能是碎片化的，在空間定位上也不清晰，但對于致癇灶偏重側(cè)(位于左半球或右半球)或可能區(qū)域的定位，可能特異性較高。例如，在繼發(fā)性全身強直陣攣發(fā)作之前，如果出現(xiàn)右側(cè)頭部的發(fā)作樣式，則強烈地提示癲癇發(fā)作起始于左腦半球。同理，左腿的局灶性強直陣攣發(fā)作則強烈提示致癇灶位于右側(cè)初級運動皮層控制左腿運動的區(qū)域附近。即使在沒有明確的MRI病變和清晰的腦電圖(electroencephalography，EEG)的情況下，這些臨床現(xiàn)象也具有極高的診斷價值[9]。所有的診斷結(jié)果都是彼此互補的，并有其自身的敏感性和特異性。這也提示醫(yī)務工作者，對于患者病史的采集必須全面而準確。

2 無創(chuàng)性癲癇病灶的術(shù)前評估

癲癇手術(shù)的術(shù)前評估主要關注兩個方面：定位致癇區(qū)和定位功能區(qū)，而癲癇手術(shù)的主要目的是在切除可能的致癇區(qū)的同時盡量保留功能區(qū)[7]。目前臨床上已經(jīng)有多種應用較為廣泛的術(shù)前評估方法，包括：詳細詢問病史、VEEG、結(jié)構(gòu)性MRI、神經(jīng)心理學測試、FDG-PET、MEG、iomazenil-ISPE-CT、ISPE-CT、功能性MRI和功能性MEG等；其中前四者在臨床實踐中被認為是術(shù)前評估的必要條件，而具體的評估方法可以根據(jù)病情和手術(shù)的需要選擇進行。但是，術(shù)前評估歸根結(jié)底是為了作出手術(shù)決定而服務的，因此不推薦對患者進行固定模式或者常規(guī)評估項目的限制，而應該根據(jù)患者的具體情況進行評估。例如，在詳細的臨床病史、結(jié)構(gòu)MRI和常規(guī)EEG檢查的基礎上，如果能夠證實患者存在單側(cè)海馬萎縮和典型的顳葉內(nèi)側(cè)癲癇綜合征的病史，就可以對顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者實施顳前葉切除術(shù)[10]。ISPE-CT和正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(positron emission tomography，PET)是核醫(yī)學中的兩種CT技術(shù)，其檢測原理都是利用從患者體內(nèi)發(fā)出的γ射線成像，故統(tǒng)稱發(fā)射型計算機斷層成像術(shù)(emission computed tomography，ECT)，這些方法和MEG對于“MRI陰性”的局灶性癲癇患者的手術(shù)決策發(fā)揮關鍵作用[11]。

2.1 長程視頻腦電監(jiān)測

臨床上通常采用經(jīng)頭皮電極進行長程視頻腦電監(jiān)測(long-term video- electroencephalography，LT-VEEG)，該方法一方面可以排除非癇性發(fā)作，另一方面可以分析癲癇的發(fā)作癥狀，并通過腦電圖來對癲癇進行評估和監(jiān)測。值得注意的是，在工作中，即使患者已確診癲癇，也應首先謹慎地排除非癇性的發(fā)作，因為在實際發(fā)生的醫(yī)療難題中，很大一部分是由誤診非癇性發(fā)作所致。此外，有10%～30%的耐藥性癲癇患者可能既有癲癇發(fā)作，也有非癇性發(fā)作(例如不自主運動、癔癥發(fā)作和驚厥等)[9]。雖然癲癇患者可以通過明確的癲癇發(fā)作癥狀和發(fā)作間期的癲癇樣腦電圖確診，但仍然建議使用LT-VEEG進一步記錄患者習慣性癲癇發(fā)作的特點和形式。

癲癇癥狀學中的局灶性和單側(cè)性的發(fā)作特點非常顯著，這些癥狀對于癲癇的診斷具有高度特異性和敏感性[10]。但是局灶性和單側(cè)性的發(fā)作特征僅僅只是評估癲癇的一些支持點，而非必須點，缺乏這些特征并不意味著癲癇就不可定位或不可定側(cè)。然而，當無法找到癲癇病灶，或者病灶非常小，亦或病灶非常深在，以致于EEG僅有微小的改變時，癲癇發(fā)作的癥候就具有高度的診斷效力了。這種情況下，具有重要診斷意義的癲癇發(fā)作包括：輔助運動區(qū)癲癇發(fā)作、局灶性強直-陣攣性癲癇發(fā)作和局灶性本體感覺異常[12]。

目前，關于顳葉內(nèi)側(cè)癲癇發(fā)作和主要功能區(qū)(如初級運動皮層、本體感覺皮層和視皮層等)附近癲癇發(fā)作的癥狀學特點已經(jīng)有較多的報道。但是，額葉和頂葉聯(lián)合區(qū)域以及多個邊緣系統(tǒng)和旁系邊緣系統(tǒng)區(qū)域(如扣帶回、眶額葉和島葉皮質(zhì))中的局灶性癲癇發(fā)作的癥狀學特點尚不完全清楚。有研究采用立體定向腦電圖的方法揭示了由這些區(qū)域起源的癲癇的主要癥狀與臨床電生理的相關性[13]。在額葉癲癇發(fā)作中，起源于前外側(cè)和內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域的癲癇發(fā)作特征是手勢運動行為和肢體遠端刻板行為的結(jié)合，而起源于腹內(nèi)側(cè)額葉前皮質(zhì)的癲癇發(fā)作則是以“驚恐”的面部表情和行為為主要特征。重要的是，內(nèi)側(cè)前額葉癲癇發(fā)作通常與初級運動癥狀不相關，而偶爾以運動機能亢奮為主要特點[14]。由島葉病變引起的癲癇發(fā)作特征通常與顳葉或額葉的癲癇類似，以多種癥狀為特征。島葉癲癇發(fā)作的具體征象包括：自主神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)和本體感覺的異常，喉痙攣的感覺和皮膚感覺異常?？蹘Ш蠡匕d癇發(fā)作的臨床電生理特征與顳葉癲癇相類似，而扣帶前回來源的癲癇發(fā)作則是以運動機能亢奮、恐懼或大笑等行為為主要特征[14]。

2.2 特異性MRI檢查

高質(zhì)量的MRI是評估癲癇的必備工具之一，因此癲癇患者應當進行特異性MRI的評估，這種特異性的MRI包含了用于檢測癲癇病灶的相關序列。若使用非專業(yè)級別的MRI檢查和閱片標準，將可能導致約61%的致癇性病灶檢測不出[15]。這些特異性的序列是T2加權(quán)像下含鐵血黃素或鈣化敏感序列(如磁力敏感加權(quán)成像)的組合，能夠檢測幾乎所有的致癇病灶。而三維的T1加權(quán)圖像檢查適用于檢測腦組織遷移障礙性疾病，例如腦室周圍灰質(zhì)異位癥，也可以用于配合其他圖像檢測方法(包括PET和SPECT)進行解剖學定位的校準。在檢查時需注意的是所有T2和FLAIR成像的角度均應垂直于海馬軸。

癲癇特異性MRI檢查的優(yōu)勢在于可以專門針對海馬硬化和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良進行檢查，這是耐藥性癲癇最常見的病因。其中，對海馬硬化的檢測尤為重要，因為其還可能與新皮質(zhì)中的致癇病灶有關，具有雙重的病理變化。在這種雙重的病理情況下，常常既要切除硬化的海馬，又要切除病變的新皮層，以便最大限度地獲得控制癲癇發(fā)作的機會[16]。海馬硬化的MRI特征是海馬體積減小，T2信號增強，內(nèi)部結(jié)構(gòu)喪失。因此，注意海馬的體積分析和T2加權(quán)像的弛豫時間分析可增強輕度或雙側(cè)海馬異常的檢出。但是，也有5%～10%的病理性海馬硬化在MRI圖像上無明顯萎縮[17]。另外，葡萄糖代謝的定量分析和白質(zhì)MRI成像特點改變有助于對前顳葉異常和顳葉相關的致癲病灶。

局灶性的皮質(zhì)發(fā)育異常在MRI中往往僅表現(xiàn)出細微的異常。可以通過T1加權(quán)像、T2加權(quán)像和FLAIR圖像進行體積信息的采集，以辨別和確定皮質(zhì)是否增厚，是否有白質(zhì)向腦室方向延伸、間隙變得模糊的穿通征(即transmantle征)。這種定量的檢查和分析使我們能夠從影像片的任意角度觀察可疑的異常。含有腦容積渲染的腦成像可用于識別異常的腦溝回?；诹Ⅲw像素的腦溝形態(tài)和模式分析可用于局灶性腦發(fā)育不良的自動檢測[18]。最近，顱中窩腦膨出被認為是“非皮損型”顳葉癲癇的主要原因[19]。對于MRI陰性的顳葉癲癇患者，建議對顱中窩進行橫斷面的檢查。

2.3 脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層顯像(FDG-PET)

由于癲癇發(fā)作時常常會呈現(xiàn)出葡萄糖的代謝異常，因此當MRI無法確定結(jié)構(gòu)性病變時，F(xiàn)DG-PET可能會表現(xiàn)出一些征象，對病灶做出一些提示。既往的研究顯示，F(xiàn)DG-PET與MRI技術(shù)相融合可以增強局灶性皮質(zhì)不良的檢出效率，如果PET成像可以與3D-MRI(融合圖像)相結(jié)合，就能夠?qū)Πd癇病灶進行更加全方位的檢測和分析[7]。這種方式尤其可以增強對MRI陰性的Ⅰ型皮質(zhì)發(fā)育不良病灶的檢測，并且可以用于確定PET-陽性病灶是否與良好的癲癇發(fā)作結(jié)局相關。

FDG-PET也可用于鑒定可以經(jīng)外科手術(shù)治療的MRI陰性的顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)。最近的研究認為，前顳葉葡萄糖低代謝是非皮損性顳葉內(nèi)側(cè)面癲癇(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)的典型模式，又被稱為“MRI陰性PET陽性的TLE”[11]。這種TLE的手術(shù)效果與伴有海馬硬化的MTLE相當。但是在術(shù)后癲癇發(fā)作時，也可能有二重聽覺反應，據(jù)此可以將患者的結(jié)局分為Ⅰ級至Ⅳ級。

2.4 腦磁圖(MEG)和單光子發(fā)射計算機斷層掃描(ISPE-CT)

MEG和ISPECT評估也是癲癇患者致癇區(qū)的重要定位工具，主要用于上述影像學診斷方法評估后仍然不明確的情況。間歇性發(fā)作的尖峰產(chǎn)生可以用MEG中的等電流偶極子(equivalent current dipole，ECD)進行建模和評估。當ECD圖像疊加到MRI上就形成了磁源成像(magnetic source imaging，MSI)。MSI腦磁圖作為一種無創(chuàng)性記錄大腦生物磁場的新技術(shù)，其主要優(yōu)勢在于能夠相對直接地反映神經(jīng)元的活動狀態(tài)，并將采集到的腦磁信號分析結(jié)果與MRI的圖像相融合，從而將生理功能和解剖結(jié)構(gòu)融合在一起。MSI作為一種新興的腦功能成像方法，主要是通過測量腦神經(jīng)活動時電流產(chǎn)生的生物磁場而獲得神經(jīng)元興奮的信息，并與核磁共振的解剖圖像疊加，實現(xiàn)放電病灶的空間定位。然而，由于MEG和ECD建模均存在固有的限制，因此MSI在空間精度上不可避免地具有一定的數(shù)值誤差；而且，MSI通常是在癲癇發(fā)作間期進行記錄，發(fā)作間期的癲癇峰值可能與致癇區(qū)有一定的距離[20]。

盡管如此，MSI仍然可以為手術(shù)的決策提供重要信息，ECD的分布差異在內(nèi)側(cè)顳葉癲癇的診斷中具有重要價值[21]。在顳葉外的癲癇中，完全切除叢集性分布的ECD與更好的術(shù)后癲癇發(fā)作結(jié)局具有相關性。相反，彌漫性分布的ECD提示彌漫性的致癇區(qū)，ECD的方向為確定對側(cè)皮質(zhì)是否為致癇側(cè)提供了重要的線索。在峰值時，癲癇尖峰通常產(chǎn)生定向于腦溝中皮質(zhì)基底側(cè)的偶極電流。例如，在中央溝中，向前定向的偶極子提示了激活的區(qū)域主要位于腦溝前部。

發(fā)作期的SPECT是可疑致癇區(qū)定位的有力工具。SPECT與MRI的融合技術(shù)對癲癇發(fā)作區(qū)的預測價值高于單純SPECT的預測值。發(fā)作期SPECT的影像學強度主要取決于示蹤劑注射的時限。早期示蹤劑注射是提高定位準確性的重要因素。若延遲注射只能檢測癲癇擴散后的繼發(fā)性高灌注，并產(chǎn)生彌漫性或非局限性的檢查結(jié)果[22]。

3 多模式成像聯(lián)合評估

多模式綜合評估對于微小的、不確定的癲癇相關病灶定位具有重要作用。一種檢查方式的定位信息可以增強或易化其他檢查方式對于異常病灶的檢出。例如，在MEG的偶極子區(qū)域中可以檢測到以前常規(guī)MRI不能發(fā)現(xiàn)的微小局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良[23]。這種多模式的檢測結(jié)果在空間上可以對一個共同的解剖空間進行疊加審查，用于規(guī)劃手術(shù)的入路和部位。自動化的腦部信息提取、多模式圖像聯(lián)合校準以及神經(jīng)結(jié)構(gòu)的體積測定均可以通過免費的軟件包輕松實現(xiàn)。由于癲癇相關的異常病灶有時可能非常小或尚不確定，因此，需要整合多模式的評價系統(tǒng)進行評估。

4 神經(jīng)心理學測試

術(shù)前和術(shù)后必須對患者的認知功能進行神經(jīng)心理學評估。神經(jīng)心理功能障礙的發(fā)現(xiàn)不僅有利于致癇灶定位、定側(cè)的評估，還可以對術(shù)后的認知功能下降的風險作出客觀的估計。例如，言語記憶功能障礙是由海馬記憶系統(tǒng)損傷引起的，從而有利于對顳葉內(nèi)側(cè)癲癇病灶的診斷，特別是支持語言優(yōu)勢半球的診斷。

術(shù)后認知功能障礙的風險主要取決于待切除腦組織功能的完整性及其儲備能力[24]。一個重要的手術(shù)原則就是保證手術(shù)后患者認知功能下降風險的最小化，手術(shù)范圍盡可能局限于不參與正常功能的組織。例如，切除左側(cè)或語言優(yōu)勢側(cè)的非萎縮性的海馬組織，術(shù)后發(fā)生語言記憶功能障礙的風險升高。相反，若切除的是萎縮性的海馬組織，術(shù)后發(fā)生語言記憶功能障礙的風險較低[25]。基本認知功能表現(xiàn)良好提示需切除的腦組織具有完整的功能和充足的儲備能力。

5 結(jié)語

有多種術(shù)前評估的方法可用于致癇病灶的精準定位。無創(chuàng)性癲癇評估方法不斷發(fā)展，包括仔細的病史采集以及VEEG、特異性MRI、神經(jīng)心理學檢測、FDG-PET、MEG和SPECT等檢查。單獨使用其中一種方法進行評估的準確性有限，但他們具有互補作用，一種方法的定位信息可以有效提高其他方法的異常檢出率。