下肢動脈硬化閉塞癥的中西醫(yī)研究進展

★ 黃浪浪 徐驲 劉中勇

( 1.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006)

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans，ASO)指由于動脈粥樣硬化造成動脈血管內(nèi)膜增厚，導(dǎo)致血栓形成，使管腔狹窄或閉塞，引起肢體供血不足的慢性進展性疾病，臨床表現(xiàn)為皮溫降低、疼痛、下肢間歇性跛行、甚至發(fā)生潰瘍或壞死等[1]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[2]，本病在75 歲以上人群發(fā)病率高達(dá) 15%～ 20%，該病患者的年病死率為4%～6%。為診治本病提供一些方向，現(xiàn)將本病的近幾年發(fā)病機理及中西醫(yī)治療研究進展作以綜述。

1 發(fā)病機理

1.1 西醫(yī)發(fā)病機理 動脈粥樣硬化的病變主要累及動脈內(nèi)膜，其發(fā)病機制目前尚未明確，近年認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和炎癥反應(yīng)與動脈粥樣硬化形成密切相關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，可使其通透性增加，血液中的血小板聚集、脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成。在內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的作用下，單核細(xì)胞可粘附于內(nèi)皮細(xì)胞表面同時進入內(nèi)皮下，成為巨噬細(xì)胞，其吞噬脂質(zhì)轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，是動脈粥樣硬化早期病變的主要成分，而炎癥介質(zhì)可以調(diào)節(jié)斑塊中巨噬細(xì)胞組織因子的表達(dá) ,表明炎癥反應(yīng)在動脈粥樣硬化中起重要作用。

1.1.1 CD40基因 近些年來的研究表明，動脈內(nèi)膜的炎癥損傷反應(yīng)是動脈粥樣硬化的主要發(fā)生機制，而CD40可以通過對MCP-1的表達(dá)，使中層的平滑肌細(xì)胞往內(nèi)膜進行遷移，最后形成斑塊；同時隨著CD40的逐漸增加，使炎癥因子的釋放增多，導(dǎo)致了血管內(nèi)皮的損傷，激活了CD40基因，加重動脈內(nèi)膜的炎癥損傷，最終形成動脈粥樣硬化[3]。周玉斌[4]對201例下肢動脈硬化閉塞癥患者及198例健康人運用reverse transcription-PCR 技術(shù)及 DNA測序法進行檢測比較，結(jié)果提示CD40基因與下肢動脈硬化閉塞癥之間具有相關(guān)性。

1.1.2 microRNA 近年來發(fā)現(xiàn)，MicroRNA 是一類非編碼、小分子 RNA，全身約30% 的蛋白編碼基因表達(dá)由其調(diào)控，microRNA的表達(dá)異常與各種疾病的發(fā)病相關(guān)[5]。microRNA表達(dá)具有空間特異性和時相特異性的特點。當(dāng)有外界因素刺激時，動脈平滑肌細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移，同時合成分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)等，可導(dǎo)致動脈管腔逐漸狹窄甚至閉塞[6]。有研究表明，microRNA 位于動脈平滑肌細(xì)胞之中，說明表達(dá)異常的 microRNA 主要通過調(diào)控動脈平滑肌細(xì)胞從而影響ASO發(fā)生及進展[7]。

1.1.3 巨噬細(xì)胞極化 臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)對形成動脈粥樣硬化起著重要的作用，而巨噬細(xì)胞是應(yīng)對炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞，它具有防御、維持機體穩(wěn)態(tài)和修復(fù)機體損傷的作用[8]。巨噬細(xì)胞包括M1和M2兩種，在特定條件下，兩種巨噬細(xì)胞可相互轉(zhuǎn)化。 大量實驗室研究表明M1巨噬細(xì)胞會加重炎癥反應(yīng)或組織損傷，使動脈粥樣硬化加?。籑2 巨噬細(xì)胞可促進組織損傷修復(fù)，穩(wěn)定斑塊，減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[9]。

1.2 中醫(yī)病因病機 下肢動脈硬化閉塞癥是全身動脈粥樣硬化在下肢局部的表現(xiàn), 祖國醫(yī)學(xué)無動脈粥樣硬化這一概念，認(rèn)為動脈粥樣硬化屬于“痰證”“瘀證”“脈痹”等范疇，此病多見于老年人。中醫(yī)認(rèn)為，腎主藏精，為先天之本，內(nèi)寓元陰元陽，調(diào)控機體全身陰陽，使陰陽平衡；老年人腎氣虛衰，陽氣虛耗，無力溫煦血液，可致寒凝血瘀；脾為后天之本，主運化精微物質(zhì)，為氣血生化之源，脾氣虛弱，水谷精微不能化生氣血，則無力推動血液運行，可致氣虛血瘀；脾腎漸虛，無力運化水谷精微，聚濕為痰，可致痰阻脈絡(luò)，血液運行不暢，氣機不利，不能濡養(yǎng)化生，可加重氣虛之癥。即本病主要為“本虛標(biāo)實”，“虛”為根本因素，“痰”“瘀”為其致病因素。

國醫(yī)大師張學(xué)文認(rèn)為《黃帝內(nèi)經(jīng)》中膏脂學(xué)說是本病發(fā)病的重要理論依據(jù)，膏脂是津液之稠濁者，若攝入過多，排泄失常，可使膏脂增多而為痰濁，痰濁阻于脈絡(luò)，氣機不利，久則瘀血內(nèi)生，痰瘀膠結(jié)，留于脈道而發(fā)病[10]。劉中勇認(rèn)為本病虛實夾雜，本虛在于臟腑功能受損，標(biāo)實主要在于痰、瘀、毒，痰瘀毒搏結(jié)于脈道。臨床上根據(jù)舌、脈及伴隨癥狀，一般將脈痹分為寒瘀閉阻血脈型、痰濕瘀閉血脈型、熱毒蘊滯血脈型、氣虛血瘀阻脈型四型[11]。

2 中西醫(yī)治療研究

2.1 西醫(yī)治療

2.1.1 手術(shù)治療 經(jīng)過近幾年的發(fā)展，由腹股溝區(qū)入路的經(jīng)皮血管腔內(nèi)球囊擴張術(shù)/支架置入術(shù)已成為治療該病的首選。經(jīng)皮血管腔內(nèi)球囊擴張術(shù)(PTA)的作用機理是將特制的加壓擴張球囊對動脈閉塞部位施以一定的壓力，使動脈粥樣硬化斑塊壓迫、緊縮，并將動脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)容重新分布。血管腔內(nèi)支架植入術(shù)的作用機理是運用支架置入后向外的張力將撕裂的夾層壓迫，同時固定在血管壁上。該手術(shù)具有微創(chuàng)，損傷小，保護側(cè)枝動脈，治療周期短及恢復(fù)快等優(yōu)勢。但該手術(shù)也有其不良并發(fā)癥，如手術(shù)時可能會造成正常管腔的損傷，導(dǎo)致管壁的破裂和出血，嚴(yán)重的甚至?xí)斐筛骨粌?nèi)的大出血。與此同時，遠(yuǎn)期可能會因支架置入導(dǎo)致內(nèi)膜增生、血栓形成，使支架內(nèi)再狹窄[12]。此外，腔內(nèi)手術(shù)治療還有動脈內(nèi)膜下血管成形術(shù)，激光帶囊導(dǎo)管和旋切導(dǎo)管、血管腔超聲消融術(shù)和激光血管形成術(shù)等腔內(nèi)機械性裝置[13]。

2.1.2 藥物治療 下肢動脈硬化閉塞癥的西醫(yī)內(nèi)科治療主要是控制危險因素、抗血小板凝集、改善肢體缺血和溶栓。血小板可促進血栓形成，加重炎癥反應(yīng)，形成動脈粥樣硬化，抗血小板藥物如西洛他唑，可抑制血小板的激活，同時可以擴張血管平滑肌，還具有抗炎的作用[14]。改善肢體缺血藥物如前列腺素類，可擴張血管，改善患者微循環(huán)，緩解局部疼痛。溶栓藥物尿激酶可疏通血管、增加血流灌注，有利于損傷的內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)和斑塊的穩(wěn)定。

2.1.3 基因治療 血管再生基因藥物的主要作用機制是促進血管再生基因?qū)ρ軆?nèi)皮或肌肉進行轉(zhuǎn)染，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、移行,使新的血管生成，從而形成側(cè)支循環(huán)來治療血管阻塞部位以下組織供血[15]。目前納入研究的基因包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)和成纖維生長因子(FGF)等。VEGF主要由缺氧誘導(dǎo)因子-1α合成，當(dāng)缺氧誘導(dǎo)因子-1α增加時，可激活VEGF編碼基因，使VEGF合成增加[16]。HGF可通過對血管內(nèi)皮細(xì)胞的基因表達(dá)，從而促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值[17]。FGF可調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞定向分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進血管生成[18]。

2.1.4 自體外周干細(xì)胞移植 研究表明干細(xì)胞移植后可促進 VEGF 和 bFGF 等血管生成因子的分泌，從而形成新的血管，為缺血組織提供新的血供。有學(xué)者采用自體外周干細(xì)胞移植治療經(jīng)正規(guī)口服藥物無效的嚴(yán)重的下肢動脈硬化閉塞癥患者，結(jié)果顯示其肢冷、間歇性跛行等臨床癥狀均有明顯改善，同時外周干細(xì)胞移植前后未出現(xiàn)并發(fā)癥和不良反應(yīng)[19]。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 中醫(yī)內(nèi)治法 中醫(yī)中藥作為祖國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，在辨證論治方面，具有其獨特的優(yōu)勢。它能夠運用整體觀，平衡臟腑的陰陽，協(xié)調(diào)五臟之間的相互作用關(guān)系；同時，它也能夠辨證論治，因人制宜，注重個體，采取不同的治療措施；它能改善患者的臨床癥狀和長期預(yù)后，不易產(chǎn)生不良反應(yīng)。

王軍[20]認(rèn)為本病為本虛標(biāo)實，本病的病機應(yīng)以氣滯血瘀為主，治宜活血化瘀，溫經(jīng)通絡(luò)，此外運用活血化瘀之品的同時注重運用破血蟲類藥物。以陽虛為主時，必用細(xì)辛等溫?zé)崴幬?；久病致虛時，在活血藥物之中應(yīng)當(dāng)加入黃芪等補氣之品。秦學(xué)賢[21]將本病分為急性發(fā)展時期、血栓形成階段，病情穩(wěn)定階段，疾病的后期三個階段，同時將外科疾病治療原則消、托、補運用其中。

喻文球[22]將本病分為3型：陽虛寒凝型，治以溫陽散寒，活血通脈，當(dāng)以溫補脾陽為主；氣血瘀阻型，治以活血通絡(luò)，理氣止痛；瘀熱互結(jié)型，治以清熱解毒，活血化瘀。喻老強調(diào)，補益氣血和活血化瘀應(yīng)當(dāng)貫穿疾病的始終，并要兼顧脾胃。柴政[23]從痰瘀論治本病，認(rèn)為本病無論由何種因素引起皆可導(dǎo)致痰瘀互結(jié)，痰瘀互結(jié)應(yīng)為動脈粥樣硬化之病機的關(guān)鍵所在，其運用痰瘀同治代表方桂枝茯苓丸治療本病，療效顯著。王振強[24]認(rèn)為斑塊由痰濁產(chǎn)生，血栓由瘀導(dǎo)致，二者體現(xiàn)了“寒主凝滯”的特點。同時他認(rèn)為隨著疾病的發(fā)展，陽虛的癥狀會日益凸顯，逐漸加重，后期則會合并多個臟腑的陽衰癥狀。因此，治療時應(yīng)注重陽虛和寒邪。

2.2.2 中醫(yī)外治法 熏蒸療法是中醫(yī)學(xué)中古老而獨特的療法，熏洗療法是利用電能將中藥湯劑變?yōu)檎羝?，通過人體的汗腺、毛孔進入體內(nèi)，達(dá)到活血化瘀、舒筋通絡(luò)、祛寒除濕的作用。藥物通過皮膚的吸收和經(jīng)絡(luò)的傳導(dǎo)，可激發(fā)調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)及臟腑功能；使肢端血管擴張，改善局部血液循環(huán)[25]。

2.2.3 針刺及穴位注射 有文獻(xiàn)報道，針刺治療前后下肢動脈血管內(nèi)徑、血流速度峰值，均有顯著變化，且臨床癥狀也有較大改善[26]。針刺具有低風(fēng)險、低費用、高療效等優(yōu)點。周培娟[27]檢索關(guān)于針刺和下肢動脈硬化閉塞癥的相關(guān)文獻(xiàn)，將本病的治療方法大致分為溫陽通絡(luò)、活血化瘀和健脾利濕三大法。其中溫陽通絡(luò)法選用一些溫補腎陽的穴位，活血化瘀法選用多氣多血之經(jīng)的穴位，健脾利濕法多以足陽明胃經(jīng)及足太陰脾經(jīng)穴位為主。

穴位注射是根據(jù)辨證論治，將小劑量中藥或西藥注入穴內(nèi)的一種方法，具有改善機體微循環(huán)的作用。根據(jù)經(jīng)絡(luò)循行及腧穴的特性，主要選取髀關(guān)、血海、足三里、陽陵泉、陰陵泉、委中、三陰交、懸鐘、太溪、太沖、阿是穴等穴。謝牡丹[28]運用活血藥穴位注射治療43名下肢動脈硬化閉塞癥的患者，其中顯效32例(臨床癥狀明顯減輕，動脈斑塊體積縮小50%以上)。

3 小結(jié)

隨著本病的發(fā)病率越來越高，目前對 ASO 發(fā)病機制的認(rèn)識還不夠，近年來，出現(xiàn)了越來越多的有關(guān)動脈硬化相關(guān)的疾病研究，包括基因方面和細(xì)胞方面等，這為ASO的臨床治療提供了新的思路，但是缺乏足夠的實驗研究支撐。因此，在前人基礎(chǔ)上更深入探索 ASO發(fā)病機制，從而為臨床上運用新型藥物治療提供更明確的研究依據(jù)的形勢依然嚴(yán)峻。

[1]王深明.下肢動脈硬化閉塞癥診治指南[M].中華醫(yī)學(xué)雜志,2015,95(24):1 883-1 896.

[2]Saw J, Bhatt D L, Moliterno D J, et al.The influence of peripheral arterial disease onoutcomes:a pooled analysis of mortality in eight large randomized percutaneous coronary intervention trials[J].Journal of the AmericanCollege of Cardiology, 2006, 48(8):1 567-1 572.

[3]Claesson K,Kolbel T ，Acosta S. Role of endovascular intervention inpatients with diabetic foot ulcer and concomitant peripheral arterial disease[J]. IntAngiol,2011,30(4)：349-358.

[4]周玉斌，湯海濤.CD40基因單核苷酸多態(tài)性及其基因型與下肢動脈硬化閉塞癥的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2016,54(36):26-28.

[5]Farh KK, Grimson A, Jan C,et al. The widespread impact of mammalian MicroRNAs on mRNA repression and evolution[J].Science, 2005, 310: 1 817-1 821.

[6]Doran AC, Meller N, Mcnamara CA. Role of smooth muscle cells in the initiation and early progression of atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008, 28: 812-819.

[7]何瓊，王冕，常光其，等.下肢動脈硬化閉塞癥的 microRNA 表達(dá)特點分析[J].中國血管外科雜志,2014,6(2): 83-87.

[8]Wilson AM，Kimura E，Harada RK，et al. Beta2-microglobulin as a biomarker in peripheral arterial disease：proteomic profi ling and clinical studies[J].Circulation，2007，116(7)：1 396-1 403.

[9]閻雨,何陽陽,方蓮花,等.巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的研究進展[J].中國藥學(xué)雜志,2014,49(1)：2 075-2 078．

[10]董斌,王向東,張慧云.張學(xué)文治頸動脈硬化斑塊經(jīng)驗[N].中國中醫(yī)藥報,2015-01-05(5).

[11]徐驲,張騰云,鄧鵬,等.劉中勇教授治療脈痹經(jīng)驗[J].中醫(yī)藥通報,2013,12(2):25-27.

[12]吳慶華,楊培.下肢動脈硬化閉塞癥治療現(xiàn)狀與努力方向[J].心肺血管病雜志,2013,1(32):1-2.

[13]隋守光,張偉,孫鵬.下肢動脈硬化閉塞癥血管腔內(nèi)治療研究進展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2009,8(15):503-504.

[14]劉海勇,趙俊卿,顧學(xué)昌.抗血小板藥物對下肢動脈硬化閉塞癥患者血清炎癥因子影響的對比研究[J].中南藥學(xué),2013,11(12):893-896.

[15]張苗尊,牟一平.下肢動脈硬化閉塞癥基因治療的研究進展[J].國際外科學(xué)雜志,2006,33(1):44-46.

[16]朱國獻(xiàn),譚毅華,李濤.HIF-lα及VEGF基因促進大鼠缺血組織血管新生的實驗研究[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,26(18):1-4.

[17]孫晉津,陳博,陳劍秋.HGF基因?qū)Υ笫笱軆?nèi)皮細(xì)胞增殖的作用[J].江蘇醫(yī)藥,2012,38(6):644-647.

[18]趙悅,馬琳.堿性成纖維細(xì)胞生長因子基因轉(zhuǎn)染大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的基因表達(dá)[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2015,28(12):1 246-1 251.

[19]王晶瑩,羅玉賢.自體外周血單個核細(xì)胞移植對下肢動脈硬化閉塞癥的治療[J].河北醫(yī)藥,2012,34(16):2 423-2 424.

[20]武海闊,王軍.王軍治療下肢動脈硬化閉塞癥經(jīng)驗[J].河南中醫(yī),2014，34(2)：225-226.

[21]韓頤.秦學(xué)賢治療動脈硬化閉塞癥的經(jīng)驗[J].北京中醫(yī)藥,2011,30(2):105-106.

[22]嚴(yán)張仁,王萬春.喻文球治療下肢動脈硬化閉塞癥經(jīng)驗[J].山西中醫(yī)，2008,24(6):7-8．

[23]柴政,呂延偉.下肢動脈硬化性閉塞癥從痰瘀論治理論探析[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2015,21(4):386-387.

[24]王振強, 喬凱明, 于亞娜,等. “寒”與下肢動脈硬化閉塞癥[J].中醫(yī)學(xué)報, 2017, 32(4):573-576.

[25]汪瀚.糖尿病周圍神經(jīng)病變中藥熏洗法研究概況[J].光明中醫(yī),2011,26(2)：398-400.

[26]薛莉,張萍,康濤,等.調(diào)理脾胃針法治療糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥臨床觀察[J].針灸臨床雜志.2011,27(2):20-21.

[27]周培娟,王樂,王愛成,等.針刺治療下肢動脈硬化閉塞癥取穴規(guī)律分析[J].河南中醫(yī).2015,35(3):620-622.

[28]謝牡丹.穴位注射治療下肢動脈硬化閉塞癥的探索和實踐[J].現(xiàn)代中醫(yī)臨床.2014,21(6):31-32.