IL-17與牙周炎和冠心病相關(guān)性綜述

黃 瑩 綜述 馬 哲 審校

牙周炎是以牙周組織破壞分解為病理特征的一種常見的慢性炎癥性疾病。由于牙周炎的存在，口腔中其他疾病例如根面齲、牙齒松動(dòng)脫落、口臭等疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大大增加，同時(shí)也與全身性疾病的發(fā)病息息相關(guān)[1，2]。冠心病是由多種致病因素引起的疾病。過去人們一直認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化形成的原因是油脂類物質(zhì)長(zhǎng)時(shí)間的堆積損害了血管內(nèi)膜，在內(nèi)膜下形成斑塊。之后認(rèn)為是血管的退行性改變，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔的進(jìn)展性閉塞。近些年，人們?cè)诓∽儏^(qū)域發(fā)現(xiàn)了大量的炎性細(xì)胞，逐漸認(rèn)識(shí)到炎癥和免疫應(yīng)答反應(yīng)在斑塊形成過程中的關(guān)鍵作用[3，4]。

在過去二十年里，大量的研究證實(shí)了牙周炎與冠心病的密切關(guān)聯(lián)，從臨床表現(xiàn)角度上看，兩者均是慢性炎癥性疾病，與多種炎性細(xì)胞因子水平的變化具有密切關(guān)聯(lián)[5～7]。白介素 17（Interleukin-17，IL-17）是在Harrington等人明確了其作為單獨(dú)的T細(xì)胞亞群存在后，被逐漸受到關(guān)注的[8]。IL-17可以介導(dǎo)人體對(duì)病原體的固有免疫反應(yīng)，又可以促進(jìn)炎性疾病的發(fā)展，例如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牙周炎等。雖然已經(jīng)有許多針對(duì)IL-17亞群的研究，但尚未對(duì)該因子的防御行為和炎癥破壞作用達(dá)成共識(shí)。

一、IL-17及其家族的特性

活化的輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th細(xì)胞）在CD4+T細(xì)胞分化過程中被細(xì)胞因子調(diào)控分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulation T cell，Treg細(xì)胞）和輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17細(xì)胞）。Th17細(xì)胞是關(guān)于骨吸收最新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞，具有獨(dú)立的分化和調(diào)節(jié)機(jī)制，具有直接或間接的破骨作用。既可以通過細(xì)胞自身表達(dá)核因子кB受體活化因子配體（receptor activator for nuclear factor-кB ligand，RANKL）發(fā)揮促破骨細(xì)胞生成的作用[9]，又可以通過其特征性分泌的IL-17作用于成骨細(xì)胞、骨髓細(xì)胞等間充質(zhì)細(xì)胞，誘導(dǎo)RANKL的表達(dá)，進(jìn)而刺激破骨細(xì)胞的分化，在體外誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成、在體內(nèi)則直接促進(jìn)破骨細(xì)胞發(fā)揮骨吸收作用[10]。分泌的IL-17可以通過 TNF-α 和干擾素 -γ（Interferon-γ，IFN-γ）刺激人牙齦成纖維細(xì)胞體外增強(qiáng)CXC趨化因子配體 10（CXC chemokine ligand，CXCL10）的產(chǎn)生[11]，并可通過牙齦成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)IL-8產(chǎn)生[12]以放大炎癥反應(yīng)。

IL-17是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)因子。1993年，Rouvier[13]首次將在激活的嚙齒類T細(xì)胞雜交瘤中克隆出的cDNA序列，命名為CTLA-8。2011年，Yao Z等[14]發(fā)現(xiàn)CTLA-8蛋白可以激活核因子кB，誘導(dǎo)IL-6的分泌功能，并與IL-6D蛋白一同激活T細(xì)胞的增殖反應(yīng)，具有與細(xì)胞因子相似的功能，因此將CTLA-8蛋白命名為IL-17。

IL-17結(jié)構(gòu)獨(dú)特，其家族包括六個(gè)成員的配體（IL-17A—IL-17F） 和 5 個(gè) 受 體（IL-17RA—IL-17RD和SEF）。IL-17A與IL-17F在氨基酸殘基序列上較為相似，均具有促炎作用。目前，IL-17在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病、牙周炎等骨吸收疾病中的研究逐漸增多。

二、IL-17與牙周炎的相關(guān)性

菌斑生物膜是慢性牙周炎的始動(dòng)因子，但目前，我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到單純的菌斑生物膜是不能導(dǎo)致牙周病的，而是機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)及與菌斑生物膜的相互作用導(dǎo)致[15]。許多學(xué)者曾探討Th1/Th2假說(shuō)與牙周炎發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，其中Th1細(xì)胞加重牙周組織的破壞。但隨著研究的深入，學(xué)者們對(duì)此觀點(diǎn)產(chǎn)生了質(zhì)疑，誰(shuí)占主導(dǎo)地位仍處于爭(zhēng)執(zhí)中。近些年，隨著IL-17的發(fā)現(xiàn)，人們對(duì)牙周炎的發(fā)病機(jī)制、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸研究有了新的思路與想法。

1.IL-17與牙齦卟啉單胞菌

牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis），是與人慢性牙周炎密切相關(guān)的革蘭氏陰性厭氧菌[16]。P.gingivalis的外膜蛋白可以刺激牙齦炎或牙周炎患者外周血單核細(xì)胞中IL-17mRNA的表達(dá)[17]；P.gingivalis的脂多糖還可以參與介導(dǎo)人牙周膜細(xì)胞釋放IL-17[18]。總的來(lái)說(shuō)，P.gingivalis的毒力因子可以通過調(diào)控宿主的固有免疫和適應(yīng)性免疫以啟動(dòng)IL-17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。王琳源在動(dòng)物牙周炎模型中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用全反式維甲酸調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞的免疫失衡，能夠抑制P.g誘發(fā)牙周炎[19]。

2.IL-17與牙周組織的骨吸收作用

2004年，首次報(bào)道了在牙周炎患者的牙齦組織中存在IL-17[20]。隨后，大量研究發(fā)現(xiàn)在牙周組織處于炎癥和骨吸收時(shí)期時(shí)可以檢測(cè)到高水平的IL-17和Th17細(xì)胞[21～23]。IL-17的破骨效應(yīng)既能夠通過刺激成骨和其他基質(zhì)細(xì)胞的RANKL表達(dá)以破壞骨組織，又可以通過在成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，從而介導(dǎo)結(jié)締組織和骨組織的破壞。丁鰲等人將IL-17抗體應(yīng)用于小鼠牙周炎模型，觀察實(shí)驗(yàn)中小鼠牙槽骨以及牙周組織中炎性因子及RANKL表達(dá)的變化情況，發(fā)現(xiàn)通過IL-17抗體中和牙周局部及全身的IL-17水平，可以抑制牙槽骨的吸收，減少RANKL的表達(dá)，有效控制牙周炎的發(fā)展[24]。林丹萍等人從分子生物學(xué)水平的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-17可以明顯上調(diào)人牙周膜成纖維細(xì)胞中RANKL的表達(dá)，促進(jìn)牙槽骨的吸收[25]。

3.IL-17A、IL-17F的基因多態(tài)性與牙周炎的相關(guān)性

目前關(guān)于牙周炎與IL-17的基因多態(tài)性的相關(guān)性研究較少，現(xiàn)有的研究結(jié)果尚不一致。Petra的研究未發(fā)現(xiàn)牙周炎患者與健康者的IL-17A（rs2275913）位點(diǎn)等位基因的差異性[26]。另一項(xiàng)關(guān)于伊朗人群的調(diào)查[27]發(fā)現(xiàn)IL-17A（rs10484879）的CC基因型與慢性牙周炎和種植體周圍炎的發(fā)生具有相關(guān)性。夏鑫鈺[28]等對(duì)87例侵襲性牙周炎和79例健康對(duì)照組的 IL-17A（rs2275913）和 IL-17F（rs763780）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)IL-17A（rs2275913）位點(diǎn)A等位基因可能增加侵襲性牙周炎發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，與印度的相關(guān)研究[29]結(jié)果相同。

三、IL-17與冠心病的相關(guān)性

在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的起始階段，黏附因子和趨化因子引起的炎癥反應(yīng)首先是侵襲血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞，造成內(nèi)皮細(xì)胞的損害。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的加速階段，也就是斑塊趨于不穩(wěn)定或破裂的階段，細(xì)胞因子尤其是干擾素和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）起著主要作用。學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)在斑塊破裂和薄弱的位點(diǎn)聚集了大量活化的T淋巴細(xì)胞（尤其是輔助性CD4+T細(xì)胞）和單核細(xì)胞。輔助性CD4+T細(xì)胞包括Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞幾種不同的亞型，其中激活的Th1細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子INF-γ，在誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)的同時(shí)活化血管壁細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展[30，31]。Th2細(xì)胞具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。Th17細(xì)胞既具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的作用，又具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[32]。

鑒于目前研究結(jié)果的不一致性，IL-17與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系尚未明確。已有多項(xiàng)研究提出IL-17可以促進(jìn)冠心病的發(fā)展。早在2009年Jafarzadeh A首次提出，血清中IL-17水平可以代表冠狀動(dòng)脈內(nèi)炎癥水平，可將其列為冠心病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[33]。Eid等人的研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈處浸潤(rùn)的T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ和IL-17具有共同促進(jìn)血管平滑肌炎癥反應(yīng)的作用[34]。關(guān)于對(duì)急性心肌梗死（AMI）患者、不穩(wěn)定型心絞痛患者（UAP）、穩(wěn)定型心絞痛患者（SAP）、健康者進(jìn)行血清炎性因子水平檢測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)，健康組、SAP組、UAP組以及AMI組hs-CRP、IL-17和TNF-α水平均呈升高趨勢(shì)，指出冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥反應(yīng)間的密切關(guān)系[35，36]。

1.IL-17對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用

在過去的研究中，已經(jīng)確定了Th1細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中的作用[37]。最近的研究報(bào)道了Th17細(xì)胞存在于在脆弱的斑塊中[38，39]。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在人和小鼠的動(dòng)脈斑塊中存在大量的IL-17、Th17細(xì)胞[36，39]。IL-17A能夠通過活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其合成和分泌基質(zhì)金屬蛋白酶，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂[38，40，41]；還可以通過合成和分泌細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6、細(xì)胞黏附因子等，利用這些炎性細(xì)胞因子募集單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞到血管中，參與斑塊的形成。由此看來(lái)，IL-17可以通過介導(dǎo)斑塊的穩(wěn)定性和血栓的形成以發(fā)揮對(duì)冠心病發(fā)生、發(fā)展的作用。而Danzaki等的研究發(fā)現(xiàn)，IL-17的缺乏加速了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，指出IL-17對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展具有保護(hù)作用[42]。

2.IL-17A、IL-17F的基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性

眾多學(xué)者們已經(jīng)探討了IL-17A與IL-17F的基因多態(tài)性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[43]、宮頸癌、胃癌[44]的相關(guān)性。目前，IL-17A與IL-17F的基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性已經(jīng)受到關(guān)注?，F(xiàn)有的幾項(xiàng)探討冠心病與IL-17基因多態(tài)性的研究結(jié)論尚不一致。張效林等對(duì)1031名冠心病患者和935名健康者進(jìn)行IL-17A 基因 （rs4711998，rs3819024，rs2275913，rs8193037，rs3819024）分析指出 ，IL-17A 基 因rs8193037位點(diǎn)G等位基因可能增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，L-17A基因-121G/A單核苷酸多態(tài)性與早發(fā)冠心病的發(fā)病存在相關(guān)性[45]。雙蓮[46]對(duì)446例冠心病患者和454例健康對(duì)照者在分子水平探討IL-17A（rs2275913和rs3819025）和IL-17F（rs3748067）基因多態(tài)性與冠心病易感性的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-17（rs2275913）基因攜帶的AA基因型和GA基因型的個(gè)體與攜帶GG基因型的個(gè)體相比，患冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著性的增加2.286倍和2.133倍。與Geng[47]的研究結(jié)果相似。但李萬(wàn)靜[48]等人對(duì)IL-17A基因啟動(dòng)子區(qū)域rs2275913和rs8193036基因多態(tài)性研究卻發(fā)現(xiàn)與rs2275913基因型無(wú)關(guān)，而是rs8193036基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生相關(guān)，并且rs8193036位點(diǎn)C等位基因攜帶者更容易患冠心病。Su[49]等的研究發(fā)現(xiàn)IL-17基因中存在的T-G-G-A結(jié)構(gòu)具有抗冠心病發(fā)病的作用。

四、IL-17與牙周炎、冠心病的相關(guān)性

牙周炎與冠心病有著諸多相同危險(xiǎn)因素，牙周炎是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[50]，同時(shí)，牙周炎的一些全身促進(jìn)因素，例如糖尿病、高血壓、吸煙等也是誘發(fā)冠心病的危險(xiǎn)因素。Beukers學(xué)者對(duì)荷蘭127692例患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)15年的追蹤觀察，對(duì)其中的60174例患者進(jìn)行橫斷面分析顯示，牙周炎患者與非牙周炎患者相比，患有動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的比例更大[51]。Dietrich的研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的牙周破壞情況更加嚴(yán)重[52]。

IL-17/IL-23炎性反應(yīng)軸是近些年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的炎癥標(biāo)志，其致牙周炎、冠心病的作用逐漸受到重視。IL-23主要通過持續(xù)激活Th17細(xì)胞分泌IL-17發(fā)揮作用，IL-17則依賴于IL-23的存在，促進(jìn)趨化因子、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而激活吞噬細(xì)胞，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Qi Y[53]的研究指出IL-17/IL-23在牙周炎伴冠心病患者的血清中最高，在單純牙周炎和單純冠心病組次之，在健康者的血清中水平最低，由此可以得知，牙周炎和冠心病同時(shí)存在時(shí)會(huì)加重炎癥反應(yīng)，引起IL-17/IL-23的升高。李堃[54]的研究同樣證實(shí)了這一結(jié)論。

縱觀眾多關(guān)于IL-17對(duì)牙周炎、動(dòng)脈粥樣硬化影響的研究，可以明確IL-17與牙周炎、冠心病具有相關(guān)性，但I(xiàn)L-17扮演的角色至今尚未明確，探究原因可能與IL-17家族及其受體的結(jié)構(gòu)、基因形態(tài)的多樣性和復(fù)雜性有關(guān)，也可能與疾病發(fā)展?fàn)顟B(tài)、類型的不一致、研究人群的局限性有關(guān)，尚需更多動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)在分子水平、基因水平的深入研究以明確IL-17的真正意義，為今后牙周炎與冠心病的預(yù)防及早期干預(yù)提供方向及理論支持，為治療提供新靶點(diǎn)。