關(guān)注口腔黏膜病治療中特殊人群的安全用藥

隋秋麗 孫 予 林 梅

口腔黏膜病是指發(fā)生于口腔黏膜及軟組織上類型各異、種類繁多的疾病總稱。兒童、孕婦、哺乳期婦女及老年人這些特殊人群易患的口腔黏膜病包括：口腔黏膜感染性疾病、變態(tài)反應(yīng)性疾病、潰瘍類疾病、斑紋類疾病及唇舌疾病等[1]。這些特殊群體具有獨(dú)特的生理特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，導(dǎo)致他們對(duì)藥物的反應(yīng)具有特殊性及敏感性，因此其治療口腔黏膜病時(shí)用藥的安全性也越來越受關(guān)注。本文著重介紹口腔黏膜病中特殊人群的安全用藥及注意事項(xiàng)。

作為特殊群體中的兒童正處在全身器官發(fā)育期，肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等尚未發(fā)育完全，藥物代謝易對(duì)肝腎功能產(chǎn)生不良影響；妊娠期婦女服用的某些藥物可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)影響其發(fā)育；哺乳期婦女使用某些藥物后可經(jīng)過乳汁影響嬰幼兒的健康；老年人代償適應(yīng)能力及生理功能都逐漸衰退，對(duì)藥物的吸收、代謝和排泄功能降低，對(duì)藥物的耐受性隨之降低。導(dǎo)致針對(duì)不同的特殊人群在此淺析和探討特殊人群常見口腔黏膜疾病的安全用藥。

一、兒童用藥安全的探討

1.兒童的生理特點(diǎn)

（1）嬰幼兒的皮膚角化層較薄，黏膜血液豐富，皮膚、黏膜嬌嫩，因此經(jīng)皮膚或黏膜吸收藥物較成人快而多，用藥不當(dāng)易引起藥物吸收過量甚至中毒。如兒童患嚴(yán)重口腔黏膜疾病需行霧化治療時(shí)，應(yīng)避免使用慶大霉素注射液，此藥物有耳毒性及腎毒性[2]。此外，年齡過小不予配合的幼兒不宜采用此治療方法。

（2）新生兒肝腎功能極度不成熟，肝藥酶活性低，對(duì)藥物的代謝能力較差；嬰幼兒的血腦屏障不完善，中樞對(duì)部分藥物比較敏感；小兒的新陳代謝旺盛，體液所占比例大，會(huì)對(duì)藥物分布容積及藥物效應(yīng)強(qiáng)度產(chǎn)生影響，特別是對(duì)影響水鹽代謝或酸堿代謝的藥物比較敏感[3，4]。

2.兒童用藥劑量

（1）根據(jù)體重計(jì)算

每次（日）劑量＝小兒體重（kg）×每次（日）劑量/kg

（2）根據(jù)體表面積計(jì)算

兒童劑量＝兒童體表面積（m2）×每次（日）劑量/m2

兒童劑量＝成人劑量×兒童體表面積（m2）/1.73m2

圖6是1000組重建數(shù)據(jù)的誤差盒圖,共分成五組,每組包含200個(gè)樣本數(shù)據(jù),其所描述的重建誤差由式(9)定義。

根據(jù)體表面積計(jì)算的方法最為合理，適合各個(gè)年齡段，包括新生兒及成年人，但繁瑣，臨床常用于安全范圍窄，毒性較大的藥物[3]。

3.兒童用藥注意事項(xiàng)

根據(jù)疾病特點(diǎn)，合理選用藥物；根據(jù)兒童不同時(shí)期生理特點(diǎn)，選擇合適的劑型和給藥途徑，一般而言能夠口服盡量口服；嚴(yán)格掌握藥物劑量并根據(jù)具體情況調(diào)整；因年幼兒童不具備語言表達(dá)能力或者表達(dá)能力較差，應(yīng)密切觀察對(duì)藥物的治療反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案，處理可能發(fā)生的藥物相關(guān)不良事件。

氨基糖苷類抗菌藥物可能有耳、腎毒性；四環(huán)素類抗菌藥物導(dǎo)致牙釉質(zhì)發(fā)育不良；喹諾酮類抗菌藥物可能會(huì)影響骨骼發(fā)育，這三類藥物兒童應(yīng)避免使用[3，4]。

二、妊娠期與哺乳期婦女用藥安全的探討

妊娠期與哺乳期婦女用藥時(shí)必須考慮藥物對(duì)胎兒和新生兒的影響，應(yīng)權(quán)衡利弊，兼顧母體、胎兒乃至新生兒影響，一方面對(duì)母體所患疾病給予有效的治療，同時(shí)減少或避免藥物對(duì)胎兒、新生兒的影響[5，7]。

1.妊娠期婦女用藥

妊娠期婦女患口腔黏膜疾病時(shí)，藥物治療要慎重，病情較輕最好選擇觀察不用藥物，病情較重時(shí)請(qǐng)咨詢婦產(chǎn)科醫(yī)生可以考慮的用藥方案。美國食品與藥物管理局（FDA）根據(jù)藥物對(duì)胎兒的危險(xiǎn)性進(jìn)行危害等級(jí)（A、B、C、D、X級(jí)）的分類，以下列舉幾種與口腔黏膜疾病相關(guān)的藥物作為臨床醫(yī)生參考[3]，見表1。

表1 口腔黏膜病相關(guān)藥物的危險(xiǎn)性分級(jí)

2.哺乳期婦女用藥

藥物經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰幼兒體內(nèi)的量取決于藥物分布在母乳中的數(shù)量，與藥物本身的分子量、脂溶性、解離度、弱堿性等因素有關(guān)，藥物經(jīng)母體血漿-乳汁屏障進(jìn)入乳汁中，而后吮吸后通過消化道吸收。藥物經(jīng)乳汁進(jìn)入嬰幼兒體內(nèi)，但其含量一般也不超過母體攝入量的1%～2%，通常無明顯損害。但某些藥物磺胺、紅霉素、甲基異噁唑、地西泮、巴比妥類應(yīng)避免使用[3]。

哺乳期婦女常患的口腔黏膜疾病包括單純皰疹、藥物過敏性口炎、慢性唇炎等，治療時(shí)應(yīng)避免使用長(zhǎng)效藥物或多種藥物聯(lián)合使用，最好考慮單劑量藥物，減少藥物在體內(nèi)蓄積。服藥期間應(yīng)適時(shí)哺乳，避免乳母血藥濃度高峰期間哺乳，或者考慮暫時(shí)人工喂養(yǎng)。

三、老年人用藥安全的探討

我國已進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年人隨著年齡增長(zhǎng)，生理功能衰退及免疫功能下降，成為疾病的易患群體。老年人（＞60歲）不同個(gè)體的身體素質(zhì)、疾病特點(diǎn)等差異較大，這些差異必然會(huì)影響藥物在體內(nèi)的過程和藥效學(xué)變化，進(jìn)而影響藥物的療效以及安全性。

1.老年人藥動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

吸收：老年人胃腸功能變化（胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)減弱）可能影響一些藥物的吸收，此外，老年人?；加卸喾N慢性疾病，多類藥物常同時(shí)使用，聯(lián)合用藥也會(huì)影響部分藥物的吸收[8，9]。

分布：老年人的人體總水量絕對(duì)值及百分比逐漸下降，一些有代謝活性的組織逐漸被脂肪組織所取代，藥物表觀分布容積逐漸下降，血漿蛋白的含量及與藥物的親和力也逐漸降低，這些因素都影響藥物的分布。

代謝：藥物代謝的主要場(chǎng)所在肝臟，老年人的肝藥酶活性降低，白蛋白合成下降，此外環(huán)境、遺傳、營(yíng)養(yǎng)、病理狀態(tài)等因素使老年人的藥物代謝比較復(fù)雜。部分藥物在老年人體內(nèi)代謝下降，半衰期延長(zhǎng)，易導(dǎo)致不良反應(yīng)。

排泄：排泄是藥物代謝動(dòng)力學(xué)中較重要的影響因素。腎臟是藥物排泄的重要器官，隨年齡增長(zhǎng)老年人腎臟功能下降，使藥物的血漿濃度增高或延緩藥物自機(jī)體的清除，半衰期延長(zhǎng)，可能增加毒性反應(yīng)。

2.老年人藥效學(xué)特點(diǎn)

老年人器官功能衰退、體內(nèi)調(diào)節(jié)能力下降導(dǎo)致藥物動(dòng)力學(xué)的改變，使其對(duì)藥物的敏感性升高而耐受性下降，小劑量就可以發(fā)揮治療作用，常規(guī)劑量可能出現(xiàn)較強(qiáng)的藥理作用。通常單一用藥比聯(lián)合用藥耐受性較好，口服用藥的耐受性比其他途徑好[3]。另外老年人與年輕人相比，對(duì)藥物治療的依從性降低。

3.老年人口腔黏膜病用藥的基本原則

根據(jù)疾病特點(diǎn)，明確用藥指征，盡量減少藥物種類，中西藥不能隨意合用；劑量偏?。ㄒ话憧梢杂贸扇藙┝康?/4）及劑量個(gè)體化；方案從簡(jiǎn)，劑型合適，用法及用量應(yīng)簡(jiǎn)明醒目。治療中嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)[10]。

四、肝腎功能不全患者的用藥

1.肝功能不全患者的用藥

當(dāng)肝功能受損害時(shí)藥物的代謝速率下降，血漿中游離藥物增加，進(jìn)而會(huì)影響藥物的效應(yīng)，容易引起不良反應(yīng)。根據(jù)WHO不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝功能損傷分度：0度為≤1.25倍正常值上限；I度為1.26～2.5倍正常值上限；II度為2.6～5倍正常值上限；Ⅲ度為5.1～10倍正常值上限；Ⅳ度為＞10倍正常值上限[11]。

因此肝功能不全的患者在使用藥物是應(yīng)特別注意：明確疾病診斷，合理選用藥物；避免使用肝毒性較大的藥物；注意藥物間的相互作用，必要時(shí)要進(jìn)行血藥濃度的監(jiān)測(cè)，調(diào)整給藥方案；同時(shí)要定期復(fù)查肝功能，根據(jù)具體情況調(diào)整治療劑量或方案[4]。

2.腎功能不全患者的用藥

一般根據(jù)血清肌酐清除率來判斷腎臟功能，當(dāng)肌酐清除率低于正常的25%，就應(yīng)酌情調(diào)整給藥劑量及治療方案[3]。腎功能減退的標(biāo)準(zhǔn)可以參照美國全國健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查Ⅲ（NHANESⅢ）標(biāo)準(zhǔn)[12]，見表2。

表2 美國全國健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查Ⅲ（NHANESⅢ）標(biāo)準(zhǔn)

腎臟是體內(nèi)藥物排泄的主要通道，若腎功能不全會(huì)引起藥物在體內(nèi)的蓄積，進(jìn)而會(huì)引起不良反應(yīng)，甚至是中毒。因此腎功能不全的患者在使用藥物除了合理選用藥物，避免使用腎毒性較大的藥物，還要定期復(fù)查腎功能，根據(jù)腎小球?yàn)V過率、肌酐清除率及時(shí)調(diào)整用藥劑量或方案。

腎功能不全的患者使用以下藥物時(shí)應(yīng)特別注意：氨基糖苷類、萬古霉素等對(duì)腎臟毒性較大，應(yīng)調(diào)整劑量；四環(huán)素類藥物可誘發(fā)腎臟損害，這些藥物在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生不良反應(yīng)[3]。

五、口腔黏膜病藥物治療特點(diǎn)及原則

病情較輕者以局部治療為主，較嚴(yán)重者則采用局部和全身聯(lián)合用藥；局部用藥應(yīng)選擇起效快、作用明顯的藥物；盡可能選擇長(zhǎng)效、低毒、安全的藥物；注意藥物的合理選擇和搭配，避免濫用藥物；要熟悉免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素以及激素等內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物的適應(yīng)癥、禁忌癥及不良反應(yīng)，正確掌握使用方法；對(duì)于系統(tǒng)疾病嚴(yán)重，全身用藥多的患者，口腔病損的用藥以不影響內(nèi)科藥效為宜，必要時(shí)與相關(guān)學(xué)科的醫(yī)生共同制定用藥方案；在采用藥物治療的同時(shí)，重視心理治療的作用；注意監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)；注意合理停藥；注意用藥個(gè)體化。

鑒于特殊人群對(duì)藥物反應(yīng)的特殊性及敏感性，臨床醫(yī)生應(yīng)該重視特殊人群的安全用藥及可能發(fā)生的不良反應(yīng)。