口腔鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后評(píng)估的研究進(jìn)展

祝雙雙 李春明

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是頭頸部常見的惡性腫瘤，占口腔頜面部惡性腫瘤的90%以上，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)在未來十幾年中口腔鱗癌的發(fā)病率將持續(xù)上升，OSCC已然成為一個(gè)有著較高發(fā)病率和死亡率的世界公共衛(wèi)生問題，激勵(lì)人們進(jìn)一步研究影響疾病預(yù)后的因素[2]。隨后我們廣泛收集資料對(duì)影響疾病預(yù)后的參數(shù)進(jìn)行分析，這些參數(shù)可分為流行病學(xué)參數(shù)（年齡，性別，種族，酒精和煙草攝入量），臨床參數(shù)（T分類，TNM分期，部位）和組織學(xué)參數(shù)（神經(jīng)周圍浸潤(rùn)，血管周圍侵襲，侵襲模式，腫瘤厚度等），現(xiàn)就其中部分參數(shù)進(jìn)行綜述。

一、腫瘤疾病分期

TNM分期系統(tǒng)是目前國(guó)際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)，主要是基于解剖部位來分類目的是準(zhǔn)確描述癌癥的分期并為治療方法和術(shù)后療效提供依據(jù)。傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)中:T是指腫瘤原發(fā)灶的情況，隨腫瘤體積的增加和鄰近組織受累范圍的增加，依次用T1～T4來表示。N是指區(qū)域淋巴結(jié)受累情況，淋巴結(jié)未受累時(shí)，用N0表示，隨著淋巴結(jié)受累程度和范圍的增加，依次用N1～N3表示。M是指遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移用M0表示，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者用M1表示[3]。最近出版的第8版TNM分類對(duì)頭頸部（不包括甲狀腺癌）分期進(jìn)行以下變化，新階段分類中對(duì)人乳頭狀瘤病毒（HPV）相關(guān)性口咽癌（HPV+OPC）和頭頸部軟組織肉瘤（HN-STS）]的 T和N分類進(jìn)行了修改，同時(shí)口腔鱗癌的T和N分類中修改了入侵深度和腫瘤大小的標(biāo)準(zhǔn)，將口腔鱗癌的T分類以0.5cm和1.0cm為界限分為T1，T2，T3，參數(shù)根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)定義：T1：最大尺寸≤2cm，侵入深度（DOI）≤0.5cm;T2：最大尺寸≤2cm，DOI為0.5～1.0cm，或2～4cm大小的病變和DOI≤1.0cm；T3:最大尺寸＞4cm，DOI＞1.0cm，這些變化可以更好地反映腫瘤生物學(xué)行為和侵襲方式，為評(píng)估腫瘤預(yù)后提供依據(jù)。

1.腫瘤厚度：Pentenero等報(bào)道，提出了腫瘤厚度和腫瘤入侵深度（DOI）的定義，腫瘤厚度為“從浸潤(rùn)的最深層到腫瘤表面的距離”，后者定義為“從入侵最深層到重建的粘膜表面的距離”[4]。國(guó)際頭頸癌研究聯(lián)盟（ICOR）最近提出，入侵深度應(yīng)被視為口腔癌T分期的參數(shù)之一，其可以通過超聲（USG）或磁共振成像（MRI）進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，目前認(rèn)為，腫瘤入侵深度（4mm或更深）是預(yù)測(cè)局部復(fù)發(fā)和癌癥死亡的因素[5]且可作為“OSCC”區(qū)域轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)因子[6]為評(píng)估腫瘤預(yù)后提供依據(jù)[7]。統(tǒng)計(jì)分析顯示，厚度＞1.5mm的腫瘤與轉(zhuǎn)移之間存在顯著的聯(lián)系，雖然大多數(shù)作者認(rèn)為腫瘤厚度是預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)展和生存的重要參數(shù)，其中超過50%的口腔鱗狀細(xì)胞癌患者都有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如臨床上通過觸診，B超，CT及MRI等影像學(xué)檢查淋巴結(jié)陰性，但在頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移癌，稱之為隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隱匿性轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與原發(fā)腫瘤的部位，大小和厚度密切相關(guān)。許多研究報(bào)道了T1～T2期SCC的隱匿性頸部轉(zhuǎn)移發(fā)生率為27%～40%。而對(duì)于N0期患者的管理，目前有前哨淋巴結(jié)活檢（SNB）或選擇性頸淋巴清掃術(shù)（END），但最佳選擇尚未確定。施行END應(yīng)基于包括腫瘤厚度，部位和神經(jīng)浸潤(rùn)（PNI）在內(nèi)的綜合因素來預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能[8]，由于END可引起不必要的并發(fā)癥，僅適用于可能發(fā)生晚期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者[9]。因此原發(fā)灶的厚度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)和患者死亡率直接相關(guān)。

2.頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移方式，是指浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞穿過淋巴管壁，脫落后隨淋巴液被帶到匯流區(qū)淋巴結(jié)，并且以此為生長(zhǎng)中心生長(zhǎng)出同樣腫瘤的現(xiàn)象[10]。囊外擴(kuò)散（ECS），是指囊外轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的結(jié)外延伸，目前沒有ECS的標(biāo)準(zhǔn)化組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床和基礎(chǔ)方面仍在進(jìn)行相關(guān)研究[11]。腫瘤細(xì)胞侵入淋巴管進(jìn)入淋巴循環(huán)，然后在淋巴組織中增殖，形成轉(zhuǎn)移性的淋巴結(jié)。若轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中存在囊外擴(kuò)散（ECS），局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性進(jìn)一步增加，其患者的存活率也將下降，因此淋巴結(jié)狀態(tài)是OSCC患者生存率的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。OSCC的傳統(tǒng)治療方法包括手術(shù)切除或照射原發(fā)性腫瘤，應(yīng)考慮其腫瘤分期并施行足夠安全的徹底切除[12]充分按照腫瘤手術(shù)的“無瘤”原則進(jìn)行[13]，并對(duì)可觸及的轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)行頸部淋巴結(jié)清掃，然而，Yeh等認(rèn)為，對(duì)于臨床頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者（cN0）及患者臨床頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者（cN+），只要沒有PNI或淋巴管侵犯原發(fā)腫瘤，就可以采用選擇性頸清掃術(shù)（END）并密切隨訪[14]。對(duì)于早期（T1和T2）腫瘤患者的cN0頸部，手術(shù)仍然存在爭(zhēng)議，其中“等待觀察”法的問題是，對(duì)于（N0）患者的隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此，腫瘤厚度和PNI及ECS被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)后指標(biāo)并與頭頸部癌癥患者區(qū)域性復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

二、生長(zhǎng)類型

頭頸部鱗癌的浸潤(rùn)方式分為外生型，潰瘍型及浸潤(rùn)型等3種類型。其中外生型鱗癌，大小較易確定，邊界相對(duì)清楚，局部浸潤(rùn)一般不明顯，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，手術(shù)切除較徹底，復(fù)發(fā)率更低。而浸潤(rùn)型鱗癌，雖然面積不大，但邊界不清，無法準(zhǔn)確測(cè)量，并向深部浸潤(rùn)，腫物比實(shí)際要大，不可按外生型鱗癌的安全邊界處理，因其往往容易忽略其深部的安全邊界，導(dǎo)致切除深度不足，致使腫物的再次復(fù)發(fā)。因此，腫瘤生長(zhǎng)類型與腫物復(fù)發(fā)關(guān)系密切。

三、血管生成

惡性腫瘤具有誘導(dǎo)新血管生長(zhǎng)的能力，這是腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要因素。腫瘤的血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過程，其不僅向腫瘤提供充足的營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)也為腫瘤的轉(zhuǎn)移提供通道，影響腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。血管生成是腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中的重要基礎(chǔ)，如果沒有新生血管的支持，腫瘤一般只會(huì)局限于幾立方毫米。由于腫瘤性血管是一種高度不成熟的血管，它的生成依賴于腫瘤組織產(chǎn)生的促血管生成因子的作用[15]大多數(shù)作者通過計(jì)數(shù)組織切片中的血管數(shù)（微血管密度，MVD）來評(píng)估腫瘤血管生成。腫瘤的生長(zhǎng)可能與血管和淋巴管的接近程度相關(guān)，并由此促進(jìn)了腫瘤的轉(zhuǎn)移。此外，OSCC血管生成與T和N參數(shù)相關(guān)，是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和可靠的預(yù)后因素。

四、神經(jīng)侵犯

神經(jīng)侵犯（PNI）為腫瘤細(xì)胞侵犯神經(jīng)鞘膜的任意一層或腫瘤沿著神經(jīng)生長(zhǎng)，包繞超過1/3的神經(jīng)周徑[16]。它是惡性腫瘤擴(kuò)散的另一種形式，它不同于腫瘤的血液及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其腫瘤細(xì)胞可以沿著遠(yuǎn)離原發(fā)病變的神經(jīng)束傳播，向著中樞神經(jīng)系統(tǒng)移動(dòng)并“跳躍”一段神經(jīng)進(jìn)行擴(kuò)散，因此容易在手術(shù)中忽略[17]，PNI（包括囊外淋巴結(jié)擴(kuò)散，陽性切緣，pT3或pT4原發(fā)性，N2或N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅳ或Ⅴ級(jí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血管栓塞）是一個(gè)不利的臨床特征。對(duì)于有神經(jīng)侵犯的鱗癌患者，頭面部的PNI最常見的臨床癥狀是疼痛，感覺異常，麻木和面部不對(duì)稱或肌無力[18]，有證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞是通過分泌物來影響神經(jīng)及周圍的微環(huán)境從而表現(xiàn)出疼痛及持續(xù)性生長(zhǎng)的特征，這使得腫瘤更具有侵略性[19]，并顯示了腫瘤的惡性程度及其活動(dòng)度[20]。此外，PNI與幾種惡性腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)，包括頭頸癌，食管癌，前列腺癌，結(jié)腸直腸癌和胃癌[21]，2010年，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）將PNI作為腫瘤預(yù)后的高危因素。與其他解剖部位相比，頭頸部的SCC中PNI的發(fā)生率更高，因此對(duì)于有PNI浸潤(rùn)的腫瘤推薦行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，以減少患者的發(fā)病率及死亡率[22]。

五、生物標(biāo)記物

盡管過去幾十年來癌癥研究取得了巨大進(jìn)展，但口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）仍然是世界性的惡性腫瘤。通常，癌癥始于體細(xì)胞中的單個(gè)細(xì)胞突變導(dǎo)致進(jìn)一步的增殖，它可以激活原癌基因，而成為致癌基因。免疫組織化學(xué)已被用于檢測(cè)頭頸部腫瘤的潛在標(biāo)志物，這有助于疾病的診斷和預(yù)后。癌癥標(biāo)志物是由癌細(xì)胞分泌到體液中或在細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，脂質(zhì)，碳水化合物或激素。有證據(jù)表明細(xì)胞介導(dǎo)的免疫在OSCC的不同階段中起關(guān)鍵作用，其中白細(xì)胞介素 -6（IL-6），白細(xì)胞介素 -8（IL-8），可溶性白細(xì)胞介素-2受體（sIL-2R），腫瘤壞死因子α（TNF-α）都是OSCC癌變過程中的促進(jìn)因素，其中，細(xì)胞因子IL-6被確定為患者預(yù)后最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)[23]臨床上有許多腫瘤標(biāo)記物用于預(yù)測(cè)和評(píng)估患者的預(yù)后，如結(jié)直腸癌中的CEA和Ca19-9，乳腺癌中的CA15-3，原發(fā)性肝細(xì)胞癌中的AFP，宮頸癌中的 SCC-Ag，CA19-9 和胃癌中的 CEA，NSE，SCC-Ag等等，盡管在鱗癌組織中檢測(cè)到鱗狀細(xì)胞癌抗原（SCC-Ag），但是其在癌癥以外的疾病中其表達(dá)也可以增加，例如伴牛皮癬的頭頸部腫瘤患者[24]。SCC-Ag水平升高與晚期頭頸部鱗癌患者的腫瘤分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤厚度，腫瘤復(fù)發(fā)和生存率有關(guān)，可用來評(píng)估腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。其中CEA作為鱗癌患者的預(yù)后參數(shù)與腫瘤大小有關(guān)，但并不反映鱗癌的增殖活性。吸煙和飲酒可導(dǎo)致CEA水平顯著升高，然而，在T分期或N分期及腫瘤分化的程度與CEA水平升高之間沒有相關(guān)性。CA19-9和CA125對(duì)口腔癌的敏感性較低，對(duì)于口腔癌或唇癌的診斷不具代表性，因此，口腔鱗癌需要多種血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)以評(píng)估及預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后[25]。

六、腫瘤出芽

腫瘤發(fā)生的初始步驟即為血管生成，因此，腫瘤細(xì)胞也有可能通過新生血管進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并沉積在身體的遠(yuǎn)處，導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[26]由于口腔癌是惡性腫瘤，所以極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這是導(dǎo)致患者難以根治和復(fù)發(fā)的主要原因之一。其中，腫瘤出芽（又稱為局灶性去分化或上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化）是指顯微鏡下所見的像芽孢一樣的呈未分化形態(tài)的單個(gè)腫瘤細(xì)胞或呈灶狀的腫瘤細(xì)胞群，定義為腫瘤浸潤(rùn)前沿間質(zhì)內(nèi)散在的單個(gè)或一簇個(gè)數(shù)＜5的腫瘤細(xì)胞，200倍顯微鏡視野下（0.785mm2）計(jì)數(shù)腫瘤出芽個(gè)數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，有腫瘤出芽的實(shí)質(zhì)腫瘤，如胃癌，結(jié)直腸癌，宮頸癌等，均具有很高的惡性潛能，但它作為腫瘤浸潤(rùn)前沿的一種去分化特征，被認(rèn)為是腫瘤浸潤(rùn)的初始狀態(tài)，提示了侵襲性生長(zhǎng)的組織學(xué)特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的程度（N分期）及預(yù)后和分期相關(guān)[27]，雖然現(xiàn)在對(duì)腫瘤出芽機(jī)制的研究還不完全，但有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腫瘤出芽中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）的表達(dá)是腫瘤進(jìn)展過程中的重要因子，腫瘤出芽與VEGF-C的表達(dá)呈一定的相關(guān)關(guān)系，對(duì)腫瘤的進(jìn)展有預(yù)測(cè)作用[28]，并可以作為口腔癌預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要因子。

綜上所述，口腔鱗癌的進(jìn)展是受多種因素影響的過程，其預(yù)后需要進(jìn)行各方面分析，其中腫瘤病理分期，腫瘤厚度，生長(zhǎng)類型，血管類型，頸部淋巴結(jié)狀態(tài)及是否有神經(jīng)侵犯等對(duì)于預(yù)測(cè)口腔鱗癌患者的預(yù)后影響較大，盡管我們已經(jīng)在OSCC診斷和治療方面取得了部分成就，但臨床醫(yī)師仍需進(jìn)行探索以改善口腔鱗癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。