冠心病血管內(nèi)皮損傷與血管重構(gòu)的研究進展

王聰霞，范雅潔

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西西安 710004)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic disease, CAD)是冠狀動脈慢性進行性疾病，主要特征為斑塊形成以及斑塊侵蝕、破裂、血栓形成。一系列冠脈粥樣硬化發(fā)展可導(dǎo)致心肌缺血甚至心肌梗死。血管內(nèi)皮損傷是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)。高血壓、吸煙、血脂異常、糖尿病和肥胖等，與血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化進展密切相關(guān)，是目前公認的心血管死亡的主要危險因素。長期慢性暴露的心血管危險因素或與之相關(guān)的有害循環(huán)刺激物，可以破壞血管內(nèi)皮系統(tǒng)，從而影響內(nèi)皮完整性，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，最終發(fā)生冠心病血管重構(gòu)。危險因素的持續(xù)作用，引起血管內(nèi)皮功能紊亂，表現(xiàn)出與一氧化氮(nitric oxide, NO)生物可利用度下降有關(guān)的血管內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)失調(diào)，出現(xiàn)血管收縮、氧化應(yīng)激、血栓形成、炎癥反應(yīng)等，激活下游信號通路，與動脈粥樣硬化血管重塑有關(guān)的一系列分子、細胞、血管壁結(jié)構(gòu)改變，久之出現(xiàn)斑塊形成甚至其后遺癥，如心肌缺血、心肌梗死[1-2]。

血運重建是恢復(fù)心肌再灌注的治療手段，對挽救心肌，預(yù)防遠期心衰有重要意義[3]。冠狀動脈旁路手術(shù)(coronary artery bypass surgery, CABG)是改善患者生存的擇期性心外科手術(shù)，目前采用心臟不停跳方式的微創(chuàng)CABG，并發(fā)癥減少，患者恢復(fù)快。但經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention, PCI)發(fā)展更為迅速，創(chuàng)傷小、安全有效且可用作急診手術(shù)，適應(yīng)證也較CABG更為廣泛。盡管PCI可使患者遠期獲益，但其作為異物植入血管，也可損傷血管內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)血管重構(gòu)，出現(xiàn)支架后無復(fù)流，甚至遠期支架內(nèi)狹窄或血栓形成，影響長期預(yù)后[4-5]。因此，針對血管內(nèi)皮損傷機制的缺血前和缺血后治療策略是目前動脈粥樣硬化臨床治療的主要研究方向之一[6]，冠脈支架技術(shù)也以維持PCI后內(nèi)皮系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)為基石而快速發(fā)展。

1 血管內(nèi)皮細胞損傷

血管內(nèi)皮是一種活躍的旁分泌、內(nèi)分泌和自分泌器官，參與調(diào)節(jié)血管張力和維持血管穩(wěn)態(tài)。動脈粥樣硬化形成的基本機制表明，血管內(nèi)皮損傷時出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙是血管內(nèi)皮生理學(xué)的有害改變，是動脈粥樣硬化發(fā)展的一個關(guān)鍵早期步驟，參與斑塊進展和動脈粥樣硬化的發(fā)生[1]。冠脈內(nèi)皮功能障礙的特征是血管舒張劑的生物利用度降低，如NO、內(nèi)皮衍生超極化因子(endothelium-derived hyperpolarising factor, EDHF)或內(nèi)皮衍生收縮因子的增加，如內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)和血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)[2]。由此產(chǎn)生的不平衡導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，這是內(nèi)皮功能障礙的主要特征。除了內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損外，內(nèi)皮功能障礙還包括其他內(nèi)皮激活特定狀態(tài)，如促炎、增殖和促凝血等。因此，個體血管內(nèi)皮功能的狀態(tài)可反映動脈粥樣硬化疾病發(fā)展的傾向，從而作為預(yù)測心血管預(yù)后的標志[1-2,7]。目前常用一些炎癥指標如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等[8]，及缺血指標如缺血修飾性白蛋白等，反應(yīng)內(nèi)皮缺血、損傷狀態(tài)[1,9]。同時，微小RNA(microRNA, miRNA)也參與血管內(nèi)皮損傷，如內(nèi)皮中miRNA-126可促進內(nèi)皮完整性及血管再生，miRNA-92a與細胞增殖遷移有關(guān)[10]。

其他心血管危險因素，如腎功能損害、甲狀腺功能異常，也會引起血管內(nèi)皮細胞損傷。慢性腎臟病患者機體中氧化應(yīng)激增加，促氧化酶途徑上調(diào)和激活，如還原型輔酶Ⅱ(NADPH)、脂氧合酶、非耦合NO合酶(NO synthase, NOS)、線粒體呼吸鏈等，而抗氧化防御機制不足，使血管內(nèi)皮細胞高度暴露于氧化應(yīng)激狀態(tài)，加快慢性腎臟病血管內(nèi)皮損傷發(fā)生[11-12]。亞臨床甲減患者常合并脂代謝、血壓、凝血功能、糖代謝及部分炎癥因子分泌的異常，而這些因素都可引起內(nèi)皮功能紊亂。促甲狀腺激素可使內(nèi)皮NOS(endothelial NOS, eNOS)、前列環(huán)素(PGI2)基因mRNA表達降低，使ET-1及凝血酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)基因mRNA表達升高，促進動脈粥樣硬化形成和發(fā)展[13-14]。此外有研究認為，盡管自體吞噬是內(nèi)皮系統(tǒng)的主要保護機制，但也能引起血管內(nèi)皮細胞死亡，促進炎癥和血栓形成[15]。

2 從血管內(nèi)皮損傷到冠狀動脈粥樣硬化血管重構(gòu)

血管內(nèi)皮細胞可感受微環(huán)境變化、接收信號通路調(diào)節(jié)，以維持血管穩(wěn)態(tài)并形成防御微生物入侵和物理化學(xué)損傷的屏障。當局部血流動力學(xué)異常或特異性循環(huán)化學(xué)配體濃度升高時，血管內(nèi)皮細胞表達異常信號通路，調(diào)節(jié)平滑肌細胞(smooth muscle cell, SMC)功能，可引起動脈重構(gòu)，造成動脈粥樣硬化等。

從受損血管內(nèi)皮(血管內(nèi)皮細胞活化和功能障礙)到血管動脈粥樣硬化重構(gòu)的早期變化進展是復(fù)雜的和多因素的。健康、完整的血管內(nèi)皮細胞是高度選擇性滲透屏障，并不能促進白細胞粘附和侵襲、或血小板聚集和粘附。然而，隨著血管內(nèi)皮細胞向功能失調(diào)狀態(tài)發(fā)展，血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)受損，可導(dǎo)致抗氧化、抗炎和抗血栓特性降低(NO生物利用度降低)，內(nèi)皮通透性增強(屏障功能障礙)，促炎細胞因子水平上調(diào)，以及粘附分子如血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達。這些均促使白細胞粘附至血管內(nèi)皮細胞。粘附于血管內(nèi)皮細胞后，白細胞(單核細胞和淋巴細胞)穿過內(nèi)皮并遷移至內(nèi)膜。白細胞遷移是由化學(xué)誘導(dǎo)劑介導(dǎo)的，如單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotacitc protein-1, MCP-1)。一旦到達內(nèi)膜，單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，并表達促進脂質(zhì)攝取的受體。脂質(zhì)的攝取和積累使巨噬細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，從而引發(fā)動脈粥樣硬化病變并進一步增強炎性細胞因子(如IL-1)的釋放，介導(dǎo)SMC向內(nèi)膜遷移。通過這些復(fù)雜的機制，早期動脈粥樣硬化病變形成[1-2,16]。內(nèi)膜中的SMC被巨噬細胞分泌的炎性因子激活，產(chǎn)生膠原蛋白，導(dǎo)致動脈纖維化改變，并促進基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌。基質(zhì)金屬蛋白酶可重塑動脈細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)，以保留動脈管腔維持血流。最終斑塊生長速度超過金屬蛋白酶“代償性擴張”作用，血管重構(gòu)管腔狹窄發(fā)生[17-18]。同時，分布于血管各層的多種干細胞和祖細胞也參與了血管重構(gòu)過程[19]。斑塊形成后表面覆有纖維帽，纖維帽由SMC和膠原蛋白基質(zhì)構(gòu)成，纖維膜被金屬蛋白酶降解侵蝕后破裂，引起急性心血管事件，斑塊纖維膜厚度可判斷斑塊穩(wěn)定程度[17,20]。

3 血運重建技術(shù)基于血管內(nèi)皮細胞損傷和血管重構(gòu)的發(fā)展

血運重建，使血液復(fù)流向心肌，可使患者尤其是阻塞性CAD患者獲益，是國際上CAD推薦的治療方法之一，可以通過PCI或CABG手術(shù)來完成。由于PCI的微創(chuàng)、快速、風險小等優(yōu)點，PCI已經(jīng)是目前最常使用的血運重建手段。盡管PCI使心血管疾病死亡率下降，國外文獻統(tǒng)計每年仍有5%～8%的PCI術(shù)后患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄和支架內(nèi)血栓形成[21,27]。從簡單的球囊血管成形術(shù)，到目前國內(nèi)廣泛應(yīng)用的二代藥物洗脫支架，以及更先進的支架技術(shù)，都是以抑制血運重建后血管內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)為基本目的。

血運重建后缺血再灌注損傷通過多種機制誘導(dǎo)血運重建后內(nèi)皮功能障礙，包括pH變化引起的細胞毒性、Ca2+超載、活性氧(reactive oxygen species, ROS)過多引起的氧化應(yīng)激和eNOS-NO抑制等。繼之通過多種信號通路引起血管內(nèi)皮細胞通透性、血管舒縮功能紊亂[22-23]。同時，自發(fā)性、創(chuàng)傷性或介入損傷性斑塊破裂碎片和局灶缺血后產(chǎn)生的可溶性顆粒，包括上述炎性因子，在再灌注后釋放入微循環(huán)，滯留于微循環(huán)中，使微血管重構(gòu)，是血運重建后慢復(fù)流或無復(fù)流的影響因素之一[17]。作用于缺血再灌注后的血管內(nèi)皮損傷的靶點、激活心肌保護信號通路的缺血預(yù)處理(ischemic preconditioning)和缺血后處理(ischemic postconditioning)保護心肌策略是將血管內(nèi)皮損傷機制應(yīng)用于臨床的熱點[24]，并從細胞和分子機制探討如何在抗炎、抗氧化應(yīng)激、促eNOS-NO合成、EDHF以及內(nèi)皮祖細胞(endothelial progenitor cell, EPC)等方面保護血管內(nèi)皮細胞、減緩再灌注引起的血管重構(gòu)[6,16,24-25]。

EPC是參與血管修復(fù)的骨髓起源的干細胞。通過釋放血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等參與血管修復(fù)，可利用高度糖基化的Ⅰ型跨膜糖蛋白(CD34)、血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2/KDR)等識別。有研究發(fā)現(xiàn)，CAD患者循環(huán)EPC數(shù)目減少，EPC數(shù)目與CAD疾病嚴重程度負相關(guān)[2]。EPC也參與PCI后血管損傷修復(fù)及再內(nèi)皮化，可對抗持續(xù)炎癥反應(yīng)，減少血管平滑肌增生和細胞外基質(zhì)沉積，預(yù)防再狹窄血管重塑和血栓形成[4,26]。

PCI使血運再通，是保護缺血后血管內(nèi)皮細胞和心肌細胞的治療方法之一，PCI材料和技術(shù)近些年也不斷取得新突破。藥物洗脫支架(drug-eluting stent, DES)的應(yīng)用，是心臟介入發(fā)展史上的里程碑。第一代DES使裸支架時代的再狹窄及血栓形成發(fā)生率顯著下降。其中，Taxus支架釋放抗有絲分裂藥物紫杉醇，抑制了細胞微管蛋白，從而減少了SMC和血管內(nèi)皮細胞的增殖遷移。Cypher支架釋放雷帕霉素，靶向作用于絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶mTOR，抑制SMC遷移增殖。第二代DES在保護內(nèi)皮及平滑肌藥物(佐他莫司、依維莫司)、支架結(jié)構(gòu)及聚合物上均作了改進。研究表明，二代支架的遲發(fā)性支架內(nèi)血栓及心血管不良事件發(fā)生率較一代支架低，且可縮短術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療療程至3～6個月[27]。無聚合物支架及可生物吸收聚合材料支架，避免了聚合物長期慢性刺激血管內(nèi)皮細胞引起炎癥、血管收縮及支架內(nèi)新粥樣斑塊形成。EPC捕獲支架，以CD34抗體捕獲循環(huán)血液中EPC，促進支架局部EPC再內(nèi)皮化，加快血管內(nèi)皮修復(fù)。目前支架最新進展——生物可吸收支架，盡管其長期隨訪后結(jié)局仍有爭議，但其研究目的也是恢復(fù)血管解剖、血管內(nèi)皮及平滑肌生理功能，減少支架材料對內(nèi)皮的長期刺激，進而減少血管內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)[27-28]。

4 結(jié)語與展望

內(nèi)皮功能紊亂是CAD的重要研究領(lǐng)域之一。研究方向也從基礎(chǔ)機制向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)變，血管內(nèi)皮損傷在預(yù)測冠脈重構(gòu)、動脈粥樣硬化的發(fā)展及最終缺血性心臟病方面已成為有潛在價值的預(yù)后評價工具。PCI是血運重建的關(guān)鍵技術(shù)，研究冠脈重構(gòu)機制、預(yù)防血運重建后血管內(nèi)皮損傷和血管再重構(gòu)對術(shù)后患者能否長期獲益有重要意義。因此，冠脈復(fù)流結(jié)合維持內(nèi)皮穩(wěn)態(tài)的PCI治療理念逐漸取代過去僅冠脈解剖復(fù)流的舊思想，針對血管內(nèi)皮損傷和血管重構(gòu)的治療策略也逐漸領(lǐng)跑血運重建的新進展。

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