Cancer Research：通過基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析識別結(jié)腸癌藥物代謝的性別差異

楊 林,賀大林 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

疾病的發(fā)生和發(fā)展存在顯著的性別差異，并影響著疾病發(fā)病率和存活率。許多癌癥，如結(jié)腸癌、皮膚癌、頭頸癌、食道癌、肺癌和肝癌，男性患病風(fēng)險和死亡率均高于女性。即使男性的高風(fēng)險可歸因于職業(yè)暴露和/或行為原因，如飲食、吸煙和飲酒，在調(diào)整這些風(fēng)險因子后，男性仍有較高的癌癥風(fēng)險。在結(jié)腸癌中，女性不僅相對于男性患病風(fēng)險降低，而且預(yù)后也更好。此外，與男性相比，女性對5-氟尿嘧啶化療具有更高的生存獲益。藥代動力學(xué)在兩性中也存在著差異。

結(jié)腸癌在性別間的各種差異之前主要歸因于性激素在兩性之間的差異，一般而言，女性荷爾蒙(雌激素)在結(jié)腸癌發(fā)展過程中起到保護作用，而雄激素導(dǎo)致腫瘤相關(guān)風(fēng)險增加，但其分子機制尚未明確。之前的研究主要集中在少數(shù)靶基因上，而系統(tǒng)分析可以整合多個研究的數(shù)據(jù)，獲得較為系統(tǒng)全面的性別差異的解釋。

調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，是信號傳導(dǎo)通路和細胞類型特異性調(diào)節(jié)因子的組合，調(diào)控復(fù)雜的細胞過程?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析揭示了細胞系和它們的起源組織之間以及癌癥亞型之間的調(diào)節(jié)差異。網(wǎng)絡(luò)建模方法在確定健康組織和疾病中的性別特異性調(diào)節(jié)特征方面很有價值。

雖然結(jié)腸癌的風(fēng)險和預(yù)后在男性和女性之間都不同，但在臨床上卻往往忽略了性別間的差異。這是因為目前對驅(qū)動這些性別差異的分子特征知之甚少。最近《Cancer Research》發(fā)表的一項研究中，作者應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)建模的方法，來推斷結(jié)腸癌患者特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(LOPES-RAMOS CM,KUIJJER ML,OGINO S，et al.Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism，2018，78(19):5538-5547)

作者首先從腫瘤基因數(shù)據(jù)庫中下載了結(jié)腸癌的臨床及基因數(shù)據(jù)，篩選之后得到238例男性及207例女性結(jié)腸癌的患者數(shù)據(jù)進行分析。之后搜索了基因表達綜合(Gene Expression Omnibus，GEO)數(shù)據(jù)庫，包括結(jié)腸癌患者生存數(shù)據(jù)和從同一芯片平臺獲得的基因數(shù)據(jù)。使用PANDA和LIONESS算法為每個人重建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，然后應(yīng)用GSEA(Java command line version 2-2.0.13; ref.32)進行通路富集分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性和女性結(jié)腸癌常染色體基因之間沒有差異表達，而兩性之間生物學(xué)通路的靶向是存在e差異的。女性中參與藥物代謝通路的基因轉(zhuǎn)錄因子的靶向更為明顯，藥物代謝通路的高靶向與女性化療具有更好的總體存活率相關(guān)。

了解結(jié)腸癌的性別差異對于推進疾病預(yù)防，診斷和治療至關(guān)重要。與女性相比，男性患結(jié)腸癌的風(fēng)險更高，存活率更低。然而，驅(qū)動這些性別差異的分子特征卻知之甚少。在這項研究中，作者使用基于轉(zhuǎn)錄和基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方法來分析445例結(jié)腸癌患者的癌癥基因組圖譜的數(shù)據(jù)。通過比較男性和女性腫瘤之間的基因表達，僅觀察到性染色體基因存在顯著性別差異。然后，通過推算患者特異性基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)男性和女性之間存在顯著的調(diào)節(jié)差異，通過細胞色素P450途徑的藥物代謝更針對女性。該發(fā)現(xiàn)在五項獨立研究的1 193名患者的數(shù)據(jù)集中得到驗證。在靶向治療時，藥物代謝途徑并未改變輔助化療男性的總生存期，靶向性較高的女性顯示10年總生存概率增加89%，相比之下，靶向針對性較低的女性為61%。該網(wǎng)絡(luò)分析揭示了男性和女性結(jié)腸癌存在不同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式，并確定了涉及接受輔助化療的女性生存相關(guān)的藥物代謝途徑在調(diào)節(jié)過程的差異。

點評：本研究的特色之處在于，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)建模分析的方法，揭示了轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子基因靶向的性別特異性模式與結(jié)腸癌的存活結(jié)果相關(guān)。這種方法也可用于了解性別如何影響其他癌癥的進展和對治療的反應(yīng)。