羅格列酮降低2型糖尿病合并高血壓患者血壓的機(jī)制探討

劉亞賢+李小薇+姜怡鄧

摘要目的：觀察羅格列酮改善2型糖尿病高血壓患者血壓及其機(jī)制。方法：將患有2型糖尿病并發(fā)高血壓患者90例隨機(jī)分為羅格列酮組（8mg/d）和對(duì)照組，用藥6個(gè)月，兩組患者均服用二甲雙胍。監(jiān)測(cè)服藥前以及服藥6個(gè)月后血壓和血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）。結(jié)果：羅格列酮組患者M(jìn)MP-9水平下降，血壓降低。結(jié)論：羅格列酮對(duì)2型糖尿病高血壓患者具有降壓作用，其機(jī)制可能是通過(guò)降低MMP-9水平來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

關(guān)鍵詞羅格列酮；2型糖尿病；高血壓；血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9

糖尿病高血壓是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥。高血壓往往伴有血管重建和包括細(xì)胞外基質(zhì)蛋白酶在內(nèi)的血管壁多種成分重組。一些基質(zhì)金屬蛋白酶在高血壓時(shí)血漿內(nèi)水平升高，表明潛在的病理生理學(xué)機(jī)制可能涉及血管壁內(nèi)過(guò)多的彈性組織解離或膠原降解產(chǎn)物沉積，幾種基質(zhì)金屬蛋白酶和TIMPs可能參與高血壓相關(guān)的血管重構(gòu)。以往有臨床研究表明MMP和TIMP與糖尿病患者大血管病變和腎病高血壓等密切相關(guān)。羅格列酮可使2型糖尿病患者的血糖得到控制。對(duì)于通過(guò)控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)、加服本品或服用單一抗糖尿病藥物，而血糖仍沒(méi)有得到良好控制的2型糖尿病患者，羅格列酮可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。以往的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可影響2型糖尿病患者M(jìn)MP水平。我們的研究旨在探討羅格列酮是否可能通過(guò)調(diào)控MMP，改善高血壓引起的血管損傷，并進(jìn)而影響糖尿病患者的血壓水平。

資料與方法

2012年10月-2014年10月收治原發(fā)性高血壓伴2型糖尿?。ú〕?～20年）患者90例，男41例，女49例，年齡（52.3±13.6）歲，排除嚴(yán)重心功能不全及嚴(yán)重肝腎功能障礙者，各種急、慢性感染性疾病，DM酮癥，非DM性腎臟疾患，膠原性疾病及腫瘤等。

分組：將上述患者隨機(jī)分成兩組：①羅格列酮組：患者給予羅格列酮片（8mg/d）；②對(duì)照組：患者不服用羅格列酮。所有入選患者均符合糖尿病及高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)此次治療方案均獲得患者的知情同意。兩組患者的一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

治療：患者在治療期間應(yīng)在飲食控制方面加以注意，配合適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，對(duì)照組患者服用二甲雙胍片，1500mg/d；在此基礎(chǔ)上，羅格列酮組同時(shí)給予羅格列酮8mg/d，療程4個(gè)月。

觀察指標(biāo)和方法：以臺(tái)式水銀血壓計(jì)測(cè)量右上肢肱動(dòng)脈血壓，測(cè)量前患者坐位休息15min，采用水銀柱血壓計(jì)測(cè)量血壓，測(cè)3次，對(duì)收縮壓和舒張壓的平均值進(jìn)行記錄。所有對(duì)象均晨起空腹靜脈取外周血5mL，靜置30min，3000r/min離心5min，分別取血清-40℃保存。采用ELISA定量檢測(cè)血清MMP-9和TIMP-1水平。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：以SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)以（x±s）表示，P<0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

羅格列酮治療組患者血壓比治療前降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。羅格列酮組患者服藥4個(gè)月后，收縮壓和舒張壓都有明顯降低，而對(duì)照組治療前后血壓未發(fā)生明顯變化，見(jiàn)表1。

羅格列酮降低患者血清MMP-9和TIMP-1，連續(xù)服用羅格列酮4個(gè)月后，患者血清MMP-9和TIMP水平下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而對(duì)照組血清MMP-9和TIMP-1無(wú)明顯變化，見(jiàn)表2。

討論

隨著人們生活水平的提高，伴隨老齡社會(huì)的到來(lái)，糖尿病和高血壓的發(fā)病率展現(xiàn)出了逐年上升的趨勢(shì)，糖尿病合并高血壓患者也逐年增多。高血壓病和糖尿病兩者均是大血管病變和微血管病變的危險(xiǎn)因素，患者心腦血管病變和末梢血管病變的危險(xiǎn)性增加。幾種基質(zhì)金屬蛋白酶和TIMPs可能參與高血壓相關(guān)的血管重構(gòu)。MMP活性增加可能引起彈性蛋白的降解相對(duì)于膠原蛋白增加，導(dǎo)致彈性下降，而TIMP-1活性下降可能會(huì)導(dǎo)致交聯(lián)不充分的不成熟和不穩(wěn)定的纖維蛋白降解產(chǎn)物累積。MMP-9作為一種Ⅳ型膠原降解的鋅蛋白酶，參與了血管基底膜主要結(jié)構(gòu)成分的組成，在ECM動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)中，其是最重要的酶系，與糖尿病血管病變有著密切的關(guān)系。而作為MMPs家族特有的抑制劑TIMP-1，其對(duì)MMP-9具有特異性抑制作用，在血管細(xì)胞外基質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡的代謝調(diào)節(jié)中兩者均有參與，此外，在微小血管的再生過(guò)程中兩者也共同起作用，在動(dòng)脈粥樣硬化形成、內(nèi)膜損傷的反應(yīng)及決定斑塊穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用。值得注意的是，壓力增高后的ECM重構(gòu)是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，包括ECM累積和降解2個(gè)方面，而降壓治療會(huì)進(jìn)一步調(diào)節(jié)膠原代謝。

羅格列酮屬噻唑烷二酮類藥物（TZDS），既往認(rèn)為激活PPAR是其起作用的主要作用機(jī)制，對(duì)一系列靶基因轉(zhuǎn)錄起調(diào)控作用，改善胰島素抵抗（IR），增加外周組織的胰島素的敏感性，使血漿胰島素水平降低，從而使血糖和血壓降低。另外，該類藥物能直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的ca2+通道，直接舒張血管，也可能是其降壓作用的機(jī)制。最近，有動(dòng)物研究表明，羅格列酮可復(fù)原高血壓引起的動(dòng)物左心室肥大，可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，提示其在心肌和血管重構(gòu)方面發(fā)揮一定的作用。我們的臨床研究結(jié)果表明，羅格列酮可以降低2型糖尿病合并高血壓患者的血壓，其機(jī)制中可能包含降低MMP-9和TIMP-1水平，改善心血管壁結(jié)構(gòu)。結(jié)果支持羅格列酮降壓的效果，并為揭示羅格列酮降壓機(jī)理提供了新的理論。endprint