• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    ATM基因與胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病及放療增敏研究進(jìn)展

    2018-02-10 18:55:52劉顯榮盧先州
    現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué) 2018年1期
    關(guān)鍵詞:激酶胰腺癌胰腺

    劉顯榮,盧先州

    (南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院肝膽外科,湖南 衡陽 421001)

    胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是胰腺惡性腫瘤中最常見的病理類型,占胰腺癌病理分型的80%以上,是歐美國家死亡率排名第四的癌癥,總體5年存活率在4%左右[1-2]。PDAC的發(fā)病機理極其復(fù)雜,涉及眾多基因及蛋白的參與,深入探究影響其發(fā)病與進(jìn)展的基因和信號通路,對PDAC的預(yù)防、早期診斷和治療具有積極意義。共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥突變基因(ataxia-telangiectasia mutated gene, ATM)是重要的參與DNA損傷反應(yīng)修復(fù)的基因,在維護(hù)正常DNA的完整性和穩(wěn)定性方面起著重要作用,是重要的抑癌基因,其是否在PDAC的發(fā)病中同樣起到重要作用,亦是眾多學(xué)者關(guān)注的重點,他們試圖找到有力的證據(jù)將ATM與PDAC聯(lián)系起來?,F(xiàn)圍繞ATM基因與PDAC的發(fā)病及放療增敏的研究進(jìn)展作綜述如下。

    1 ATM基因概述

    ATM基因是由Savitsky等[3]在1995年首次發(fā)現(xiàn)并命名的。它是機體重要的促修復(fù)基因,廣泛存在于機體組織細(xì)胞中,正常健康個體以野生型為主,其編碼產(chǎn)物ATM蛋白激酶分布于細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中,以細(xì)胞核為主,通常情況下,ATM蛋白激酶以無活性的二聚體形式存在,解離后方具有生物學(xué)活性[4]。ATM蛋白激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,最初觀察到的功能是其在DNA損傷反應(yīng)中的作用,當(dāng)細(xì)胞DNA雙鏈?zhǔn)茌椛涞葥p傷破壞后,可誘導(dǎo)絲氨酸1981位點 (ser-1981)的快速自動磷酸化,引起二聚體解離并引發(fā)細(xì)胞ATM激酶活性[5-6]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)[7-8],ATM蛋白激酶具有更廣泛的整合和指導(dǎo)各種信號傳導(dǎo)并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的功能,這些功能包括調(diào)節(jié)染色質(zhì)重構(gòu)、氧化應(yīng)激和多種組織中的細(xì)胞代謝。近年來越來越多的研究證明,ATM激酶是各種基因毒(genotoxins)如化療藥物及放射線所致DNA損傷生物學(xué)反應(yīng)中同時起諸多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主導(dǎo)激酶(hieratical kinase),這也是ATM倍受關(guān)注的最重要原因[9]。

    細(xì)胞周期中發(fā)生DNA損傷后,ATM蛋白激酶通過磷酸化的方式而活化,并通過一系列蛋白底物如Chk2、p53、Nbs1和p38MAPK等而參與細(xì)胞周期的調(diào)控;在細(xì)胞周期的不同時期或不同應(yīng)激條件下,ATM蛋白激酶作用于相應(yīng)的效應(yīng)底物而組成了不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,主要包括p53通路 (Mdm2-P53、P21通路)、ATM-H2AX組蛋白信號通路、ATM-Chk2-Cdc25信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、ATM-Nbs1-Smc1/3信號通路、ATM-p38MAPK-MK信號通路等[10]。

    2 ATM基因相關(guān)通路與胰腺腫瘤

    ATM是DNA損傷反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)劑,起著抗癌屏障的作用,當(dāng)ATM基因缺失或沉默表達(dá)時,DNA損傷將得不到及時的修復(fù),使受損的DNA雙鏈通過復(fù)制而傳遞給子代,增加基因組不穩(wěn)定性,并可促進(jìn)腺泡至導(dǎo)管再編程(ADR)和腫瘤性病變形成,從而使惡性腫瘤的易感性大大提高[11]。既往的研究已經(jīng)證實ATM基因的缺失或變異與乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、口咽癌的發(fā)病相關(guān)[12]。國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn),ATM基因在胰腺癌的發(fā)病中同樣扮演著重要的角色。

    Roberts等[13]新一代全基因測序研究發(fā)現(xiàn),遺傳性的ATM突變在家族性胰腺癌易感性中發(fā)揮重要作用,并首次將ATM基因添加到了PDAC易感基因列表當(dāng)中。Drosos等[14]研究者對Kras G12D誘導(dǎo)的小鼠胰腺導(dǎo)管內(nèi)瘤樣變(PanIN)形成的初步分析揭示,與無ATM基因缺失的小鼠相比,在攜帶一個功能性ATM等位基因或缺乏ATM的胰腺組織中,胰腺癌癌前病變PanIN過程顯著提前,推斷ATM基因活動對胰腺中的致癌轉(zhuǎn)化構(gòu)成內(nèi)在屏障作用,ATM缺失可能和KrasG12D合作促進(jìn)了小鼠的廣泛轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌。ATM基因不僅與胰腺癌的發(fā)病相關(guān),其表達(dá)程度與腫瘤的分化、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等亦有重要相關(guān)性。在胰腺癌標(biāo)本中,ATM及其下游基因p53表達(dá)的陽性染色率顯著低于同年齡段的對照組標(biāo)本,腫瘤的分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)浸潤程度與ATM和p53的表達(dá)呈負(fù)相關(guān),說明ATM除了具有與p53合作修復(fù)細(xì)胞損傷的作用外,ATM缺陷的表達(dá)還可能增加正常胰腺細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力[15]。Kamphues等[16]依據(jù)ATM表達(dá)程度對PDAC的預(yù)后進(jìn)行分層,發(fā)現(xiàn)Ser1981-ATM完全喪失的患者預(yù)后最差,完全喪失、低表達(dá)及高表達(dá)患者的中值存活時間分別為10.8個月、14.3個月、31.1個月,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),表明ATM表達(dá)和激活是PDAC中的標(biāo)準(zhǔn)臨床病理參數(shù)的預(yù)后標(biāo)識物。而ATM不同的基因型對胰腺癌的預(yù)后亦存在差異,其中T77C基因型對胰腺癌患者整體生存率的影響最顯著[17]。ATM基因所參與的信號傳導(dǎo)通路錯綜復(fù)雜,上述研究僅說明ATM基因缺失與PDAC的發(fā)病及較差的預(yù)后相關(guān)這一事實,明確相關(guān)通路在當(dāng)中所發(fā)揮的作用才是其關(guān)鍵點。隨著對ATM基因研究的深入,大家把關(guān)注焦點聚集在ATM基因?qū)δ[瘤發(fā)生的抑制機制上,探究ATM基因缺失作為胰腺癌易感因素的分子生物學(xué)機制。

    2.1 SOX9-EMT路徑 Russell等[18]研究發(fā)現(xiàn),在ATM基因缺失的小鼠中,腺泡-導(dǎo)管化生/腺泡-導(dǎo)管重編程(ADM/ADR)過程明顯增強,其機理是通過改變TGFb超家族信號傳導(dǎo)實現(xiàn)的,在形態(tài)完整的腺泡組織及ADM/ADR中,導(dǎo)管轉(zhuǎn)錄因子SOX9基因表達(dá)顯著上調(diào),SOX9是ADM和ADR的驅(qū)動力,并與腺泡結(jié)構(gòu)中的導(dǎo)管編程的癌癥經(jīng)歷上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition,EMT)高度相關(guān),EMT是胚胎發(fā)育過程中高度豐富的過程,并對腫瘤的微環(huán)境存在著深刻影響,與支持腫瘤生長的生長因子的分泌和積累相關(guān);在ATM耗盡的胰腺癌前期病變中,存在著高水平表達(dá)的鋅指蛋白類轉(zhuǎn)錄因子(ZEB1)和其他的EMT標(biāo)識物,表明管道編程與正在進(jìn)行的EMT存在顯著相關(guān)性。而ZEB1是EMT的始動因子,是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移和多能干性的標(biāo)識物,被認(rèn)為是PDAC中死亡率的獨立預(yù)測因子[19]。在SOX9-EMT路徑中,SOX9基因表達(dá)上調(diào)是關(guān)鍵一環(huán),而SOX9基因在多種癌癥類型和正常上皮細(xì)胞中是通過獨立于p53、ATM、ATR和DNA-PK的途徑主動降解的[20],在ATM基因缺失的胰腺癌組織中觀察到的SOX9基因上調(diào)可能存在另外的途徑。

    2.2 ATM-P53-Mdm2-P21WAF/CIPI通路 于觀貞等[15]應(yīng)用組織芯片和免疫組化法研究ATM及相關(guān)通路基因P53、Mdm2和 P21WAF/CIPI等在167例胰腺外分泌性惡性腫瘤和101份癌旁組織以及11例胰腺良性病變中的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)與非癌組織相比,癌組織中P53和Mdm2表達(dá)明顯升高,而ATM和P21WAF/CIPI的表達(dá)明顯降低,認(rèn)為P53和Mdm2的過表達(dá)以及ATM和P21的沉默表達(dá)可能會導(dǎo)致胰腺癌的形成和進(jìn)展;4種蛋白可能以ATM-P53-Mdm2-P21WAF/CIPI通路的方式促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和腫瘤的形成;聯(lián)合檢測ATM下游基因如P53和Mdm2的表達(dá)或可用于評定胰腺癌的惡性程度。同時在Kim等[21]的研究中亦檢測到胰腺導(dǎo)管腺癌中ATM和P53的表達(dá)異常,與無胰腺癌家族史患者相比,有胰腺癌家族史的患者ATM缺失率明顯升高;胰腺癌患者ATM蛋白表達(dá)缺失,但P53仍正常表達(dá)者,在胰腺切除術(shù)后總生存期較差,是降低總生存的獨立預(yù)測因素。眾所周知,ATM-P53通路是重要的促DNA損傷修復(fù)路徑,能促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)及誘導(dǎo)凋亡,與上述結(jié)論相矛盾。ATM-P53-Mdm2-P21WAF/CIPI通路在PDAC組織中存在表達(dá)異常,并與較差的預(yù)后相關(guān),是否因ATM基因缺失導(dǎo)致,以及在正常胰腺細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中,該通路作為始動因素的證據(jù)并不充分。

    3 ATM與胰腺癌放射抗性

    放射治療是目前對中晚期胰腺癌的主要治療方法之一,輻射抗性是影響放療效果的重要因素。在電離輻射造成組織細(xì)胞DNA損傷時,ATM激酶依賴性G2/M檢測站被激活,從而介導(dǎo)輻射抗性,通過抑制DNA修復(fù)途徑可使癌細(xì)胞對輻射的影響更加敏感,而ATM/Chk2和ATR/Chk1途徑是細(xì)胞周期阻滯的主要調(diào)節(jié)劑,通過選擇性抑制ATM基因可使DNA雙鏈斷裂修復(fù)過程發(fā)生障礙,從而表現(xiàn)出對輻射的高度敏感[22-23]。但ATM介導(dǎo)的輻射抗性分子機制尚缺乏統(tǒng)一機制,而在胰腺癌的放療抗性機制與其他的惡性腫瘤是否一致亦無明確答案。有研究者已經(jīng)證實ATM/Chk1基因在姜黃素介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞G2/M周期停滯和凋亡中起到關(guān)鍵作用,以siRNA轉(zhuǎn)染方式沉默ATM基因表達(dá)后,胰腺癌細(xì)胞G2/M周期阻滯率顯著下降[24]。Wang等[25]研究發(fā)現(xiàn),ATM信號傳導(dǎo)通路中的下游信號分子共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張癥組相關(guān)基因(ataxia telangiectasia group D complementing gene,ATDC)為電離輻射耐受性的決定性因素,其活化需要MK2激酶催化Ser-550位點的磷酸化,從而導(dǎo)致ATDC與Dvl2的解離[24]。ATDC執(zhí)行兩個重要但獨立的功能,它通過β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號促進(jìn)增殖并通過ATM/MK2信號通路促進(jìn)放射抵抗性。那么在沉默ATM基因后,ATM/MK2信號通路受阻,ATDC基因無法解離,胰腺癌細(xì)胞的放射敏感性必將增加。Hennig等[26]在研究APPL蛋白介導(dǎo)的放射抗性的作用機理時發(fā)現(xiàn),APPL蛋白和ATM激酶在胰腺癌細(xì)胞受輻射后,將第一時間被激活,成為DNA修復(fù)重要調(diào)節(jié)劑;輻射后被激活的APPL1和ATM之間存在交互作用,APPL蛋白可通過調(diào)節(jié)ATM表達(dá)從而調(diào)節(jié)胰腺癌細(xì)胞的DNA修復(fù)和放射生存,在APPL敲除介導(dǎo)的放射增敏試驗中,觀察到在輻射后ATM磷酸化顯著減少,提示ATM是APPL介導(dǎo)的對放射敏感性和DNA修復(fù)影響的中心調(diào)節(jié)劑,ATM是APPL介導(dǎo)的放射抗性必不可少的環(huán)節(jié),APPL蛋白的額外耗盡與單獨ATM敲除具有同樣的放療增敏效果,表明ATM和APPL蛋白可能是相同信號傳導(dǎo)軸的一部分。另有研究者發(fā)現(xiàn)Pim-3家族在胰腺癌細(xì)胞的放射抗性中起著重要作用,輻射誘導(dǎo)可誘導(dǎo)Pim-3過表達(dá),進(jìn)而增強PDAC放射抗性;其機理是阻止γ-H2AX焦點的形成,并增加ATM基因磷酸化表達(dá),進(jìn)而激活Chk1和p53;Pim-3與ATM之間存在相互作用并增加ATM的磷酸化,敲除胰腺癌細(xì)胞中ATM可逆轉(zhuǎn)Pim-3對輻射的保護(hù)作用[27]。趙晶等[28]研究吉西他濱用于體外對胰腺癌細(xì)胞的放療增敏作用時亦發(fā)現(xiàn),與空白對照組、單純照射組、吉西他濱組比較,聯(lián)合吉西他濱及放療組ATM蛋白的表達(dá)明顯降低(21.8%),而胰腺癌細(xì)胞的克隆形成能力,即增殖能力顯著降低,表明ATM基因是放療增敏的潛在靶點,但并未從分子生物學(xué)層面來闡明其作用機理。

    特異性抑制腫瘤細(xì)胞ATM基因表達(dá)是胰腺癌放療增敏的先決條件。目前ATM的抑制劑正在積極開發(fā)用于治療各種癌癥,如咖啡因、甲基黃嘌呤生物堿、KU-55933及其類似物、AZD0156等[29,23],這些藥物在體外或動物試驗中確能起到較好的抑制ATM基因作用,但均存在一些問題亟待解決,臨床應(yīng)用受到一定限制。

    4 結(jié)語及展望

    綜上所述,ATM基因的沉默是PDAC發(fā)病的高危因素,并與較差的腫瘤分化程度、浸潤、生存期相關(guān),其主要機理是圍繞DNA損傷反應(yīng)發(fā)生的,涉及多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在胰腺癌的治療中,ATM基因有望成為胰腺癌治療的靶基因,通過抑制ATM基因能增加腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性,從而提高中晚期胰腺癌的治療效果,改善患者預(yù)后,其機理亦與ATM基因介導(dǎo)的DDR的修復(fù)相關(guān)。然而惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個多基因、多通路的過程,進(jìn)一步研究胰腺癌中ATM通路中上下游基因的變化與功能,以及其他通路的變化情況,尤其是作為始動因素方面的研究,可能會更好地闡明PDAC的發(fā)病機理和解釋其惡性行為。雖然多項研究均表明ATM基因與胰腺導(dǎo)管腺癌的密切關(guān)系,但其分子生物學(xué)層面的機理并不明確,現(xiàn)在研究多局限于動物實驗。而通過抑制ATM基因來提高胰腺癌放療的療效亦局限于動物實驗及體外實驗,尚無理想的ATM抑制劑進(jìn)入臨床試驗。另一方面,在放療增敏時,胰腺癌組織ATM基因抑制后,勢必影響正常胰腺組織的ATM基因表達(dá)而對放射線的敏感性增加,如何在對腫瘤組織增敏的同時保護(hù)正常組織亦是需要研究的課題。

    [1]FRAKES J M, STROM T, SPRINGETT G M, et al. Resected pancreatic cancer outcomes in the elderly[J]. J Geriatr Oncol, 2015, 6(2): 127-132.

    [2]POURHOSEINGHOLI M A, VAHEDI M, BAGHESTANI A R. Burden of gastrointestinal cancer in Asia; an overview[J]. Gastroenterology and Hepatology from Bed to Bench, 2015, 8(1): 19-27.

    [3]SAVITSKY K, BAR-SHIRA A, GILAD S, et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase[J]. Science, 1995, 268(5218): 1749-1753.

    [4]衛(wèi)佳,吳楠,孫海明,等.ATM信號通路與腫瘤的發(fā)展及治療[J].國際遺傳學(xué)雜志,2016,39(2):90-95.

    [5]BAKKENIST C J, KASTAN M B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation[J]. Nature, 2003, 421(6922): 499-506.

    [6]MATSUOKA S, BALLIF B A, SMOGORZEWSKA A, et al. ATM and ATR substrate analysis reveals extensive protein networks responsive to DNA damage[J]. Science, 2007, 316(5828): 1160-1166.

    [7]MU J J, WANG Y, LUO H, et al. A proteomic analysis of ataxia telangiectasia-mutated (ATM)/ATM-Rad3-related (ATR) substrates identifies the ubiquitin-proteasome system as a regulator for DNA damage checkpoints[J]. J Biol Chem, 2007, 282(24): 17330-17334.

    [8]MORRISON C, SONODA E, TAKAO N, et al. The controlling role of ATM in homologous recombinational repair of DNA damage[J]. EMBO J, 2000, 19(3): 463-471.

    [9]宋宜,孟祥兵,梅柱中,等.DNA損傷生物學(xué)反應(yīng)中ATM對p21WAF1/CIP1蛋白的直接磷酸化[J].中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報,2002,18(3):277-281.

    [10]劉小群.ATM與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展[J].中國癌癥雜志,2011,12(12):973-977.

    [11]BARTKOVA J, HOREJSZ, KOED K, et al. DNA damage response as a candidate anti-cancer barrier in early human tumorigenesis[J]. Nature, 2005, 434(735): 864-870.

    [12]CHOI M, KIPPS T, KURZROCK R. ATM mutations in cancer: therapeutic implications[J]. Mol CancerTher, 2016, 15(8): 1781-1791.

    [13]ROBERTS N J, JIAO Y, YU J, et al. ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer[J]. Cancer Discov, 2012, 2(1): 41-46.

    [14]DROSOS Y, ROYS K, KULIYEV E, et al. Abstract a06: ATM loss and KrasG12D cooperate to promote widely metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma in mice[J]. Cancer Res, 2015, 75(13 Supplement): A06-A06.

    [15]YU G Z, ZHU M H, CHEN Y, et al. Expression and clinical significance of P53 pathway-associated proteins in pancreatic carcinoma[J]. Ai Zheng, 2005, 24(11): 1398-1403.

    [16]KAMPHUES C, BOVA R, BAHRA M, et al. Ataxia-telangiectasia-mutated protein kinase levels stratify patients with pancreatic adenocarcinoma into prognostic subgroups with loss being a strong indicator of poor survival[J]. Pancreas, 2015, 44(2): 296-301.

    [17]LI D, FRAZIER M, EVANS D B, et al. Single nucleotide polymorphisms of RecQ1, RAD54L, and ATM genes are associated with reduced survival of pancreatic cancer[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(11): 1720-1728.

    [18]RUSSELL R, PERKHOFER L, LIEBAU S, et al. Loss of ATM accelerates pancreatic cancer formation and epithelial-mesenchymal transition[J]. Nat Commun, 2015, 6(6): 7677.

    [19]WELLNER U, SCHUBERT J, BURK U C, et al. The EMT-activator ZEB1 promotes tumorigenicity by repressing stemness-inhibiting microRNAs[J]. Nat Cell Biol, 2009, 11(12): 1487-1495.

    [20]HONG X, LIU W, SONG R, et al. SOX9 is targeted for proteasomal degradation by the E3 ligase FBW7 in response to DNA damage[J]. Nucleic Acids Res, 2016, 44(18): 8855-8869.

    [21]KIM H, SAKA B, KNIGHT S, et al. Having pancreatic cancer with tumoral loss of ATM and normal TP53 protein expression is associated with a poorer prognosis[J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(7): 1865-1872.

    [22]李革.ATM基因與大腸癌放射敏感性關(guān)系的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2012,20(25):2337-2340.

    [23]YANG S H, KUO T C, WU H, et al. Perspectives on the combination of radiotherapy and targeted therapy with DNA repair inhibitors in the treatment of pancreatic cancer[J]. World Journal of Gastroenterology, 2016, 22(32): 7275-7288.

    [24]SAHU R P, BATRA S, SRIVASTAVA S K. Activation of ATM/Chk1 by curcumin causes cell cycle arrest and apoptosis in human pancreatic cancer cells[J]. Br J Cancer, 2009, 100(9): 1425-1433.

    [25]WANG L, YANG H, PALMBOS P L, et al. ATDC/TRIM29 phosphorylation by ATM/MAPKAP kinase 2 mediates radioresistance in pancreatic cancer cells[J]. Cancer Res, 2014, 74(6): 1778-1788.

    [26]HENNIG J, MCSHANE M P, CORDES N, et al. APPL proteins modulate DNA repair and radiation survival of pancreatic carcinoma cells by regulating ATM[J]. Cell Death Dis, 2014, 5(4): e1199.

    [27]CHEN X Y, WANG Z, LI B, et al. Pim-3 contributes to radioresistance through regulation of the cell cycle and DNA damage repair in pancreatic cancer cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2016, 473(1): 296-302.

    [28]趙晶,韓蘇夏.吉西他濱對放射相關(guān)DNA損傷修復(fù)的影響[J].西部醫(yī)學(xué),2014,26(9):1109-1112.

    [29]HICKSON I, ZHAO Y, RICHARDSON C J, et al. Identification and characterization of a novel and specific inhibitor of the ataxia-telangiectasia mutated kinase ATM[J]. Cancer Res, 2004, 64(24): 9152-9159.

    猜你喜歡
    激酶胰腺癌胰腺
    胰腺癌治療為什么這么難
    同時多層擴散成像對胰腺病變的診斷效能
    蚓激酶對UUO大鼠腎組織NOX4、FAK、Src的影響
    蚓激酶的藥理作用研究進(jìn)展
    STAT1和MMP-2在胰腺癌中表達(dá)的意義
    黏著斑激酶和踝蛋白在黏著斑合成代謝中的作用
    早診早治趕走胰腺癌
    上海工運(2015年11期)2015-08-21 07:27:00
    哪些胰腺“病變”不需要外科治療
    18例異位胰腺的診斷與治療分析
    中西醫(yī)結(jié)合護(hù)理晚期胰腺癌46例
    爱豆传媒免费全集在线观看| 新久久久久国产一级毛片| 另类亚洲欧美激情| 中文天堂在线官网| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产成人a∨麻豆精品| 久久精品国产亚洲网站| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 中国三级夫妇交换| 国产免费一区二区三区四区乱码| 97在线人人人人妻| 全区人妻精品视频| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产有黄有色有爽视频| 日韩大片免费观看网站| 久久国内精品自在自线图片| 国产高清三级在线| 男女免费视频国产| 麻豆国产97在线/欧美| 一本久久精品| 亚洲第一av免费看| av在线蜜桃| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 一二三四中文在线观看免费高清| av线在线观看网站| 插逼视频在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 五月天丁香电影| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 免费av不卡在线播放| 精品久久久久久久久亚洲| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产精品伦人一区二区| 日韩国内少妇激情av| 国产亚洲5aaaaa淫片| 男女国产视频网站| 免费看av在线观看网站| 偷拍熟女少妇极品色| 人妻系列 视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 日日啪夜夜撸| 嫩草影院新地址| 美女高潮的动态| 91精品一卡2卡3卡4卡| 男女啪啪激烈高潮av片| 成人影院久久| 国产精品久久久久久精品古装| 国产精品不卡视频一区二区| 国产真实伦视频高清在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 一级毛片电影观看| 国产淫片久久久久久久久| 亚洲人成网站高清观看| 国产成人精品久久久久久| 亚洲自偷自拍三级| 在线 av 中文字幕| 欧美高清成人免费视频www| 国产乱人视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 午夜免费男女啪啪视频观看| 少妇人妻一区二区三区视频| 综合色丁香网| 亚洲av在线观看美女高潮| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久99热这里只有精品18| 99久久综合免费| 久久久久久久久久久丰满| 波野结衣二区三区在线| 日韩中文字幕视频在线看片 | 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产高清国产精品国产三级 | 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久韩国三级中文字幕| 成人美女网站在线观看视频| freevideosex欧美| av在线播放精品| 18禁动态无遮挡网站| 九草在线视频观看| 久久久成人免费电影| 国模一区二区三区四区视频| 日韩一区二区视频免费看| 22中文网久久字幕| 综合色丁香网| 精品亚洲成国产av| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美性感艳星| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 精品人妻偷拍中文字幕| 日本av手机在线免费观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 九草在线视频观看| 777米奇影视久久| 五月天丁香电影| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 最黄视频免费看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产乱人偷精品视频| 全区人妻精品视频| 舔av片在线| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲经典国产精华液单| 99热网站在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 国产又色又爽无遮挡免| 少妇人妻 视频| 一区二区三区免费毛片| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲精品视频女| 一级二级三级毛片免费看| 免费看日本二区| 成人亚洲精品一区在线观看 | 午夜精品国产一区二区电影| 寂寞人妻少妇视频99o| 男女边吃奶边做爰视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲经典国产精华液单| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲经典国产精华液单| 97在线视频观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 成人免费观看视频高清| 大片电影免费在线观看免费| 国产精品一二三区在线看| 黄色配什么色好看| 色吧在线观看| 欧美3d第一页| 日本黄大片高清| 伦理电影免费视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产黄色免费在线视频| 亚洲国产最新在线播放| 18+在线观看网站| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久久色成人| 国产一区二区三区综合在线观看 | 午夜免费观看性视频| 街头女战士在线观看网站| 久久6这里有精品| 97在线人人人人妻| 日本与韩国留学比较| 久久97久久精品| 新久久久久国产一级毛片| 国产爱豆传媒在线观看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品一区二区性色av| 搡老乐熟女国产| 中文字幕亚洲精品专区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 国产精品女同一区二区软件| 又爽又黄a免费视频| 成人毛片60女人毛片免费| 舔av片在线| 欧美成人午夜免费资源| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲欧美清纯卡通| 久久鲁丝午夜福利片| 日韩大片免费观看网站| 亚洲精品456在线播放app| 色网站视频免费| 少妇的逼好多水| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 亚洲av不卡在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲内射少妇av| 久久久久国产精品人妻一区二区| 在线观看免费视频网站a站| 大香蕉97超碰在线| 狂野欧美激情性bbbbbb| 色综合色国产| 亚洲欧洲国产日韩| 一本久久精品| av专区在线播放| 久久久午夜欧美精品| 黄色怎么调成土黄色| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 午夜精品国产一区二区电影| 国产日韩欧美在线精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲成人中文字幕在线播放| 免费av中文字幕在线| 最近手机中文字幕大全| av在线app专区| 看免费成人av毛片| 日本午夜av视频| 中国国产av一级| 最近的中文字幕免费完整| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 黑丝袜美女国产一区| 欧美bdsm另类| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品伦人一区二区| 久久鲁丝午夜福利片| av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 九色成人免费人妻av| 欧美日韩精品成人综合77777| 能在线免费看毛片的网站| 久久久精品免费免费高清| 欧美日韩视频精品一区| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 身体一侧抽搐| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 麻豆成人av视频| av免费在线看不卡| 韩国av在线不卡| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 国产淫片久久久久久久久| 伊人久久精品亚洲午夜| 婷婷色综合大香蕉| 六月丁香七月| 精品亚洲成国产av| 中文天堂在线官网| 一级二级三级毛片免费看| 欧美极品一区二区三区四区| 久久女婷五月综合色啪小说| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 一本久久精品| 亚洲三级黄色毛片| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产亚洲欧美精品永久| 少妇熟女欧美另类| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 超碰av人人做人人爽久久| a级毛色黄片| 国产精品.久久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 在线免费十八禁| 青春草视频在线免费观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 精品久久国产蜜桃| 简卡轻食公司| 国产免费又黄又爽又色| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲国产色片| 成人综合一区亚洲| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 老司机影院成人| 国产淫语在线视频| 边亲边吃奶的免费视频| 有码 亚洲区| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产成人a∨麻豆精品| kizo精华| 激情五月婷婷亚洲| 国产色爽女视频免费观看| 看非洲黑人一级黄片| 国产老妇伦熟女老妇高清| 伦理电影大哥的女人| 伦理电影免费视频| 欧美97在线视频| 又大又黄又爽视频免费| 特大巨黑吊av在线直播| 久久99精品国语久久久| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩欧美 国产精品| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲av二区三区四区| 一级a做视频免费观看| 新久久久久国产一级毛片| 久久久亚洲精品成人影院| 精品久久久精品久久久| www.av在线官网国产| 久久影院123| 亚洲第一av免费看| 99久久精品热视频| 亚洲人成网站在线播| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 亚洲欧美精品自产自拍| 婷婷色综合www| 岛国毛片在线播放| 免费观看性生交大片5| 少妇的逼水好多| 爱豆传媒免费全集在线观看| 丝袜喷水一区| 成人国产av品久久久| 在现免费观看毛片| 99视频精品全部免费 在线| 高清不卡的av网站| 精品少妇黑人巨大在线播放| 观看美女的网站| 赤兔流量卡办理| 五月玫瑰六月丁香| 国产日韩欧美在线精品| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av男天堂| 国产大屁股一区二区在线视频| 黄片wwwwww| 免费黄色在线免费观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 一级毛片我不卡| 三级经典国产精品| 毛片一级片免费看久久久久| 岛国毛片在线播放| 久久国产亚洲av麻豆专区| 中国美白少妇内射xxxbb| 一边亲一边摸免费视频| 一级爰片在线观看| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精华霜和精华液先用哪个| 日本黄色片子视频| av黄色大香蕉| 婷婷色综合大香蕉| 久久久久久久国产电影| 婷婷色综合大香蕉| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 午夜福利在线在线| 水蜜桃什么品种好| 在线看a的网站| av国产精品久久久久影院| 日韩成人伦理影院| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 99久国产av精品国产电影| 大陆偷拍与自拍| 亚洲成人手机| 夫妻性生交免费视频一级片| 丰满少妇做爰视频| 日本免费在线观看一区| 亚洲四区av| 全区人妻精品视频| 日本欧美国产在线视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产精品久久久久成人av| 国产av精品麻豆| 嫩草影院入口| 精品国产露脸久久av麻豆| 欧美成人a在线观看| 五月开心婷婷网| 久久久久久久精品精品| 久久亚洲国产成人精品v| 伦理电影免费视频| 人妻一区二区av| 久久影院123| 亚洲精品一二三| 欧美另类一区| 蜜桃在线观看..| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产在线男女| 多毛熟女@视频| 免费人成在线观看视频色| 啦啦啦在线观看免费高清www| 直男gayav资源| 亚洲国产av新网站| 精品亚洲成国产av| 国产亚洲91精品色在线| 国产淫语在线视频| 亚洲精品国产色婷婷电影| 人人妻人人看人人澡| 国产亚洲最大av| 另类亚洲欧美激情| 一级毛片久久久久久久久女| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产高清有码在线观看视频| 国产黄片美女视频| 国产在视频线精品| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 久久久久精品性色| 国产极品天堂在线| 免费看日本二区| 欧美日韩精品成人综合77777| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲国产av新网站| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲精品色激情综合| 夜夜爽夜夜爽视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久这里有精品视频免费| 多毛熟女@视频| 人人妻人人看人人澡| 舔av片在线| 麻豆成人av视频| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲av二区三区四区| 国模一区二区三区四区视频| 男女免费视频国产| 亚洲欧美日韩另类电影网站 | 精品一区二区三区视频在线| 久久久久久九九精品二区国产| 国产成人aa在线观看| 国产乱人视频| 国产视频内射| 欧美日韩精品成人综合77777| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 一区二区av电影网| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 少妇丰满av| 国产在线一区二区三区精| 我的女老师完整版在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频| 在线观看国产h片| 欧美+日韩+精品| 精品少妇久久久久久888优播| 大香蕉久久网| 婷婷色综合www| 1000部很黄的大片| 国产中年淑女户外野战色| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 最黄视频免费看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久人人爽人人爽人人片va| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 亚洲内射少妇av| 精品视频人人做人人爽| 中国国产av一级| 国产伦在线观看视频一区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| h日本视频在线播放| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 国产高潮美女av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日韩av在线免费看完整版不卡| 在线免费十八禁| 国产精品国产三级专区第一集| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 在线观看av片永久免费下载| 成年免费大片在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产成人精品一,二区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 妹子高潮喷水视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| av黄色大香蕉| 夫妻午夜视频| 国产在线视频一区二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 男女免费视频国产| 国产精品一二三区在线看| 26uuu在线亚洲综合色| 国产日韩欧美亚洲二区| 欧美国产精品一级二级三级 | 成人黄色视频免费在线看| 九九爱精品视频在线观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 精品视频人人做人人爽| 国产亚洲91精品色在线| 国产高清三级在线| 在线观看人妻少妇| 99视频精品全部免费 在线| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| a级毛色黄片| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲高清免费不卡视频| 观看免费一级毛片| 2022亚洲国产成人精品| 一本一本综合久久| 国产av一区二区精品久久 | 国产精品人妻久久久影院| 丝瓜视频免费看黄片| 精华霜和精华液先用哪个| 日本黄色片子视频| 国产极品天堂在线| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲电影在线观看av| 国模一区二区三区四区视频| 三级经典国产精品| 国产成人免费无遮挡视频| 久久鲁丝午夜福利片| 嫩草影院新地址| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 五月玫瑰六月丁香| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品久久久久久av不卡| 大话2 男鬼变身卡| 超碰97精品在线观看| 99热网站在线观看| 久久久欧美国产精品| 高清不卡的av网站| 国产免费一级a男人的天堂| 美女高潮的动态| 日本vs欧美在线观看视频 | 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 婷婷色av中文字幕| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 人人妻人人看人人澡| 卡戴珊不雅视频在线播放| 在线看a的网站| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久久伊人网av| 少妇的逼水好多| 国产免费视频播放在线视频| 91久久精品电影网| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲av男天堂| 97精品久久久久久久久久精品| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲人成网站高清观看| 综合色丁香网| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 女性被躁到高潮视频| 日本与韩国留学比较| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产亚洲最大av| 亚洲成色77777| 国产精品99久久99久久久不卡 | 深夜a级毛片| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 男女国产视频网站| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人aa在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 联通29元200g的流量卡| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 男女免费视频国产| 晚上一个人看的免费电影| 国产男人的电影天堂91| 久久久久国产网址| 丝袜脚勾引网站| 观看av在线不卡| 亚洲三级黄色毛片| 高清不卡的av网站| 22中文网久久字幕| av线在线观看网站| 中国国产av一级| 国产有黄有色有爽视频| 热re99久久精品国产66热6| 丰满人妻一区二区三区视频av| 免费看不卡的av| 丰满少妇做爰视频| 国产精品福利在线免费观看| 精品亚洲成a人片在线观看 | 夫妻性生交免费视频一级片| 久久人人爽人人片av| 日日撸夜夜添| 国产伦在线观看视频一区| 免费观看的影片在线观看| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 国产高清三级在线| 免费观看性生交大片5| 边亲边吃奶的免费视频| 内地一区二区视频在线| 国产视频首页在线观看| 熟女电影av网| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 亚洲精品久久午夜乱码| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 亚洲国产欧美在线一区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产片特级美女逼逼视频| 又大又黄又爽视频免费| 免费看不卡的av| 最近手机中文字幕大全| 一区在线观看完整版| 美女中出高潮动态图| 在线观看免费高清a一片| 午夜日本视频在线| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 深爱激情五月婷婷| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲av不卡在线观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | av视频免费观看在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久99蜜桃精品久久| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 观看免费一级毛片| 久久97久久精品| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产大屁股一区二区在线视频| 色视频在线一区二区三区| 中文天堂在线官网| 精品人妻一区二区三区麻豆| 偷拍熟女少妇极品色| 我的老师免费观看完整版| 丝瓜视频免费看黄片| 欧美性感艳星| 边亲边吃奶的免费视频| 国产乱人偷精品视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 两个人的视频大全免费| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲国产精品一区三区| 1000部很黄的大片| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产综合精华液| 国产高潮美女av| 新久久久久国产一级毛片| 日本爱情动作片www.在线观看| 在线观看av片永久免费下载| 精品亚洲成国产av| 免费观看无遮挡的男女| 国产精品国产三级专区第一集| 夜夜爽夜夜爽视频| 一区二区三区免费毛片| 亚洲熟女精品中文字幕| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 欧美97在线视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 中文欧美无线码| 日韩欧美一区视频在线观看 |