糞菌移植治療功能性便秘的研究進(jìn)展

田 艷，周 艷，周景剛，黃思思，李小安

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610500)

功能性便秘屬于較為常見的消化系統(tǒng)疾病，主要是指由腸道疾病或非全身性疾病所引發(fā)的原發(fā)性持續(xù)性便秘[1]。腸功能紊亂是該病的主要發(fā)病機(jī)理，臨床上主要根據(jù)患者的癥狀嚴(yán)重程度以及對(duì)生活質(zhì)量影響程度將其分為輕度、中度與重度功能性便秘[2]。應(yīng)用較廣的治療是對(duì)患者進(jìn)行飲食習(xí)慣以及生活方式的正確指導(dǎo)，再輔以通便藥物[3]。但上述治療對(duì)部分患者無(wú)效，不但無(wú)法改善癥狀，甚至?xí)?dǎo)致患者病情加重，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[4]。因此，尋找一種更佳的治療方式對(duì)改善該病患者癥狀及生活質(zhì)量具有重要的意義。隨著相關(guān)研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與了便秘的發(fā)生、發(fā)展，并在其中起著至關(guān)重要的作用[5]。有研究報(bào)道，功能性便秘患者的結(jié)腸黏膜菌群存在一定程度的紊亂，其中結(jié)腸黏膜菌群多樣性減少為其主要表現(xiàn)[6]。而糞菌移植是近年所發(fā)現(xiàn)的一種可有效重建菌群從而治療便秘的療法。本文通過(guò)綜述糞菌移植治療功能性便秘的進(jìn)展，旨在為有效治療該病提供參考。

1 功能性便秘

1.1 疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷前患者臨床相關(guān)癥狀出現(xiàn)時(shí)間≥6個(gè)月，且3個(gè)月內(nèi)必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)。(1)排便困難(下列標(biāo)準(zhǔn)至少符合2項(xiàng))：①每4次排便中存在1次排便困難；②排便4次中至少有1次的形狀為硬便或塊狀；③排便4次中至少有1次存在排便未盡感；④每4次排便中至少有1次肛門直腸阻塞感以及梗阻；⑤每4次排便中至少有1次需借助手指或盆底支持排便；⑥排便次數(shù)≤3次/周。(2)不使用緩瀉藥輔助排便幾乎沒有松散大便。(3)不滿足腸易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 發(fā)病因素[8](1)不良的飲食習(xí)慣導(dǎo)致食物中所含有的機(jī)械與化學(xué)刺激不足及攝食量較少等因素會(huì)使機(jī)體腸道受到的刺激不足，從而導(dǎo)致反射性蠕動(dòng)低下，進(jìn)一步引發(fā)便秘。(2)便意通常被忽視，加之排便場(chǎng)合或排便姿勢(shì)不當(dāng)，長(zhǎng)期服用強(qiáng)瀉劑或接受洗腸等，均會(huì)降低直腸反射敏感性，最終導(dǎo)致便秘的發(fā)生。(3)精神抑郁或過(guò)度激動(dòng)均會(huì)使條件反射出現(xiàn)障礙，進(jìn)一步導(dǎo)致便秘的發(fā)生。此外，不良的生活方式、睡眠不足、持續(xù)的精神高度緊張亦會(huì)誘發(fā)該病。

1.3 既往治療方式 (1)纖維素制劑治療[9]：該類藥具有價(jià)廉、安全、易普遍推廣等優(yōu)勢(shì)，可有效促進(jìn)結(jié)腸以及全腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)水分具一定的吸附作用，從而使大便松軟易排出，進(jìn)一步緩解便秘癥狀及消除排便緊迫感。其中車前草以及燕麥麩等屬于可溶性纖維，有助于維持糞便水分；而植物纖維素等不可溶纖維素則通過(guò)增加大便量來(lái)緩解病情。但攝入量較多會(huì)導(dǎo)致胃腸脹氣的發(fā)生，因此該類藥應(yīng)用須滿足適應(yīng)證。(2)鹽類瀉劑治療[10]：主要包括口服硫酸鎂等，其中硫酸鎂進(jìn)入患者腸道后不易被吸收，從而可在腸腔內(nèi)形成高滲狀態(tài)，具有較強(qiáng)的導(dǎo)瀉作用。但該法會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重不良反應(yīng)，在應(yīng)用時(shí)具有一定的限制。(3)刺激性瀉劑治療[11]：主要包括蕃瀉葉、酚酞以及篦麻油等，雖然具有一定療效，但長(zhǎng)期使用會(huì)對(duì)患者的腸神經(jīng)系統(tǒng)造成一定損害，且該類損害可能是不可逆的。而酚酞在口服后會(huì)在患者腸內(nèi)形成可溶性鈉鹽，從而對(duì)結(jié)腸黏膜產(chǎn)生一定刺激作用，進(jìn)一步促進(jìn)蠕動(dòng)；同時(shí)可有效避免腸液被腸壁吸收，從而達(dá)到導(dǎo)瀉的作用。(4)滲透性瀉劑治療[12]：主要包括乳果糖以及聚乙二醇4000等。其中乳果糖屬于人工合成雙糖，進(jìn)入胃與小腸后不會(huì)被分解或吸收，待其到達(dá)結(jié)腸后，可通過(guò)滲透作用將水與電解質(zhì)最大限度地保留在腸腔內(nèi)；同時(shí)，其會(huì)被腸道正常菌群分解為乙酸或乳酸等，從而有利于提高患者腸腔內(nèi)滲透壓，進(jìn)一步產(chǎn)生導(dǎo)瀉的作用。此外，乳果糖酸性代謝產(chǎn)物可對(duì)腸黏膜產(chǎn)生一定的刺激作用，使得腸蠕動(dòng)增加，從而達(dá)到促進(jìn)排便的目的。但乳果糖在人體內(nèi)分解會(huì)產(chǎn)生氣體，因此部分患者在使用后會(huì)出現(xiàn)腹脹、排氣增多等一系列胃腸脹氣表現(xiàn)。且用量過(guò)大時(shí)會(huì)出現(xiàn)惡心、腹脹、腹瀉及低鉀血癥等不良反應(yīng)，因此在臨床使用中應(yīng)謹(jǐn)慎。聚乙二醇4000主要作用機(jī)理是通過(guò)聚乙二醇4000的氫鍵來(lái)將水分子進(jìn)行固定，使水分有效地保留在患者結(jié)腸內(nèi)，進(jìn)一步增加糞便中的水分并軟化糞便，最終促進(jìn)排便的順利完成。且該類藥具有不吸收、不代謝、安全、無(wú)刺激等優(yōu)點(diǎn)，是目前治療功能性便秘的有效手段。(5)潤(rùn)滑性瀉劑治療[13]：該類藥可對(duì)患者的腸壁產(chǎn)生一定的潤(rùn)滑以及刺激作用，從而有效軟化大便，降低其排出難度，主要適用于硬結(jié)便患者，特別是老年患者。(6)微生態(tài)制劑治療[14]：主要含有雙歧桿菌、乳酸桿菌、腸球菌等腸道正常菌群。屬于一種良好的微生態(tài)調(diào)節(jié)制劑，可直接補(bǔ)充患者的正常生理性菌群，從而改善腸道微生態(tài)環(huán)境，但與抗生素合用會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。(7)中藥瀉劑治療[15]：中醫(yī)認(rèn)為便秘分為實(shí)秘及虛秘兩類。治療熱秘患者以清熱潤(rùn)腸為主，可服用麻仁丸治療；而針對(duì)虛秘患者則應(yīng)以理氣導(dǎo)滯為主，可用蘇子降氣湯加味治療。此外，虛秘又可分為氣虛和血虛等，其中氣虛患者的治療以益氣潤(rùn)腸為主，可用補(bǔ)中益氣湯加減治療；而血虛則宜養(yǎng)血潤(rùn)燥，使用四物湯即可。另外，使用中藥制劑時(shí)應(yīng)注意大部分制劑中含有大黃及蘆薈等刺激性瀉劑成分，不可長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用，否則可能會(huì)出現(xiàn)脫水及電解質(zhì)平衡紊亂等不良反應(yīng)。

2 糞菌移植治療

近年來(lái)有研究報(bào)道顯示，與健康人比較，便秘患者的腸道菌群存在明顯的失調(diào)，主要表現(xiàn)為乳酸桿菌及雙歧桿菌等一系列益生菌的含量顯著下降[16]。同時(shí)，大腸埃希桿菌、腸桿菌以及真菌等多種有害菌、條件致病菌含量明顯增加，且這種變化趨勢(shì)與患者的病情嚴(yán)重程度存在密切相關(guān)。因此，有學(xué)者認(rèn)為采用微生態(tài)防治方法可有效調(diào)節(jié)患者的腸道菌群，從而有效治療便秘、改善癥狀。人體腸道細(xì)菌主要功能為抵抗及消除病原菌，控制腸道上皮細(xì)胞的增殖與分化，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫以及營(yíng)養(yǎng)、代謝功能。而糞菌移植將健康人糞便中的功能菌群通過(guò)特殊的方式移植到患者腸道內(nèi)，通過(guò)修復(fù)患者腸道內(nèi)缺失的微生物群，從而達(dá)到改善腸道菌群紊亂、重建腸道微生態(tài)系統(tǒng)之目的[17-18]。

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中有使用人糞治療疾病的相關(guān)記載[19]：早在公元300—400年間，東晉醫(yī)學(xué)家葛洪所著《肘后備急方》中便記載了使用人糞治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者。此外，李時(shí)珍《本草綱目》中也記載了使用人糞治療疾病的方藥，足足有二十多種。換言之，人糞移植或者糞菌移植治療腸道疾病至少已有1700年的歷史。隨著研究的不斷深入，糞菌移植開始用于治療難辨梭狀芽孢桿菌感染、炎癥性腸病、頑固性便秘、代謝病、腸道免疫缺陷、腸道過(guò)敏等疾病，大量研究已證明糞菌移植在治療腸道疾病方面的顯著療效及安全性。直至2013年4月，美國(guó)醫(yī)學(xué)家首次將糞菌移植寫入臨床指南，主要用以治療復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染。同時(shí)，在臨床應(yīng)用中我們發(fā)現(xiàn)：部分功能性便秘患者還伴有一定程度的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，這增加了患者的心理障礙，且會(huì)影響治療效果[20]。因此，應(yīng)重視功能性便秘所伴發(fā)的負(fù)性情緒，并給予針對(duì)性措施緩解其心理壓力，全面提高患者生活質(zhì)量[21]。劉巧云等[18]采用糞菌移植聯(lián)合聚乙二醇治療35例頑固性功能性便秘患者，發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后的癥狀積分及生存質(zhì)量評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)，且焦慮、抑郁評(píng)分均低于治療前(P<0.05)。充分說(shuō)明該法可顯著改善便秘癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。此外，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的逐漸積累，目前單純的糞菌移植治療已無(wú)法滿足醫(yī)生以及患者的需求。因此，國(guó)內(nèi)外醫(yī)務(wù)工作者開始嘗試在糞菌移植的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療手段，以提高療效，改善患者預(yù)后。Staley等[17]通過(guò)使用與安德利公司聯(lián)合研制開發(fā)的金陵Ⅰ號(hào)治療頑固性便秘發(fā)現(xiàn)：該法可有效促進(jìn)益生菌在患者腸道內(nèi)的定植，從而提高療效。與益生菌制劑治療功能性便秘相比，兩者的相同點(diǎn)均為通過(guò)調(diào)節(jié)患者腸道菌群以達(dá)到治療目的。而益生菌制劑主要通過(guò)在腸黏膜表面形成一道生物屏障，抑制整個(gè)腸道中的有害菌產(chǎn)生，從而達(dá)到治療目的[22]。腸道益生菌還可刺激機(jī)體的免疫功能，從而促進(jìn)腸道蠕動(dòng)的恢復(fù)，最終有效緩解便秘等一系列癥狀。

3 糞菌移植聯(lián)合運(yùn)動(dòng)療法

治療功能性便秘的措施中，除應(yīng)用糞菌移植外，還應(yīng)為患者制定符合其實(shí)際情況的運(yùn)動(dòng)療法，這將有助于胃腸蠕動(dòng)，從而緩解便秘癥狀。例如對(duì)于年齡較大的患者，可選擇慢跑、太極拳、太極劍、廣場(chǎng)舞等方式進(jìn)行科學(xué)合理的鍛煉；而對(duì)于年齡較輕的患者，則可選擇騎自行車、跑步、打乒乓球、羽毛球、健美操等鍛煉方式。鍛煉的頻率可設(shè)置為每日1～2 h，以自我感覺可耐受為宜。此種綜合性的治療方式不僅能改善患者的腸道菌群異常，而且能通過(guò)幫助其養(yǎng)成健康的運(yùn)動(dòng)習(xí)慣而促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。適當(dāng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)鍛煉，對(duì)于胃腸功能較弱的患者具有積極作用。但部分中老年患者可能合并骨質(zhì)疏松或其他慢性疾病，進(jìn)行稍微強(qiáng)烈的運(yùn)動(dòng)就可引起較為嚴(yán)重的不良后果。因此在制訂運(yùn)動(dòng)療法時(shí)，應(yīng)先對(duì)患者的身體情況進(jìn)行評(píng)估，排除影響因素后，再列出針對(duì)性的運(yùn)動(dòng)鍛煉計(jì)劃，不可運(yùn)動(dòng)過(guò)量，并囑患者在運(yùn)動(dòng)中一旦出現(xiàn)異常情況應(yīng)及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員，以采取科學(xué)的措施減少運(yùn)動(dòng)量或選擇其他運(yùn)動(dòng)方式?？茖W(xué)的運(yùn)動(dòng)療法對(duì)于功能性便秘患者而言，屬于最具安全性的治療措施，臨床上可結(jié)合患者的情況合理安排運(yùn)動(dòng)量，從而科學(xué)地幫助患者改善其機(jī)體的不適癥狀。

4 展 望

腸道微生態(tài)治療是一種以胃腸科醫(yī)生為主，配合影像學(xué)醫(yī)生、心理治療師以及護(hù)理人員的多學(xué)科參與治療模式，該治療模式也是糞菌移植治療的未來(lái)發(fā)展方向。隨著糞菌移植技術(shù)的逐漸完善及相關(guān)的醫(yī)療裝備不斷進(jìn)步，與糞菌移植所配套的治療方案也開始成為臨床研究的熱點(diǎn)[23]。而運(yùn)動(dòng)療法與糞菌移植相結(jié)合的措施也逐漸受到重視。相信在不久的將來(lái)，將會(huì)出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化以及人性化的糞菌移植，更適用于臨床功能性便秘的治療。

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