尋常型痤瘡發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

王 鴻 綜述,熊 霞 審校

(西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州 646000)

尋常型痤瘡是一種累積毛囊皮脂腺的多因性炎癥性疾病，傳統(tǒng)認(rèn)為其發(fā)病與雄激素相對(duì)升高、皮脂分泌增加、毛囊口角化過(guò)度、痤瘡丙酸桿菌感染等相關(guān)[1]。雖然痤瘡丙酸桿菌感染與遺傳易感性在痤瘡發(fā)病中占有一定作用，但是近年來(lái)研究表明痤瘡與代謝綜合癥關(guān)系密切，心理及環(huán)境因素，包括飲食甚至腸道菌群可能參與其發(fā)病，被認(rèn)為是一種西方文明的疾病[2]。本文就痤瘡與西式飲食、代謝綜合征、消化系統(tǒng)及微生物研究進(jìn)行了綜述。

1 痤瘡與西方飲食

1.1 痤瘡在西方國(guó)家發(fā)病率高

痤瘡影響到了西方國(guó)家79%～95%的青少年，在美國(guó)40～50千萬(wàn)的人患痤瘡[3-4]。流行病學(xué)證據(jù)顯示痤瘡的發(fā)病率在非西方化的國(guó)家中明顯下降。Schaefer等[2]經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)30年疾病治療過(guò)程中研究發(fā)現(xiàn)，在Inuit(Eskimo)的居民中，按照傳統(tǒng)飲食和生活方式，其痤瘡罕見(jiàn)。但在西方文化逐漸滲入過(guò)程中，其痤瘡發(fā)病率逐漸上升，與西方國(guó)家相當(dāng)。皮膚病專家研究來(lái)自Brazil鄉(xiāng)下區(qū)域的9 955名學(xué)生（6～16歲），僅有2.7%患有痤瘡。在南非比勒陀利亞居住的班圖人與白人相比痤瘡患病率低，其中班圖青少年發(fā)病率16%，而白人高達(dá)45%。另外有2類非西方化的人群，即居住在巴布亞新幾內(nèi)亞附近的熱帶島嶼上的Kitava人以及巴拉圭的狩獵采集者，其痤瘡發(fā)病率為零。

1.2 西方飲食對(duì)痤瘡影響巨大

有證據(jù)表明牛奶和高糖負(fù)荷的飲食可升高血清IGF-1水平從而加重痤瘡[5-6]。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于4 273名青春期男孩和6 094名青春期的女孩的前瞻性隊(duì)列研究顯示了痤瘡與脫脂牛奶攝入量成正相關(guān)[5,7]。

令人信服的證據(jù)顯示，高血糖負(fù)荷的飲食可能會(huì)加重痤瘡。乳制品攝入與痤瘡和omega-3脂肪酸，膳食纖維，抗氧化劑的作用很弱，維生素A、鋅和碘仍有待闡明[8-9]。Fiedler等[10]搜索了PubMed/Cochrane近11年的有關(guān)痤瘡與飲食的文獻(xiàn)，并按納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)58/6（PubMed/Cochrane）篇的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，其中針對(duì)痤瘡的146種食物中，49項(xiàng)研究是循證醫(yī)學(xué)A-C級(jí)證據(jù)。在發(fā)達(dá)國(guó)家，對(duì)痤瘡造成負(fù)面影響的主要是西式飲食。而西式飲食主要特點(diǎn)是具有高血糖的碳水化合物、牛奶和飽和脂肪酸。高血糖負(fù)荷和高血糖指數(shù)是主要致病因素[8,10]。

在北卡羅來(lái)納州進(jìn)行的一項(xiàng)1 000多名青少年研究表明了食用大量的魚和海鮮，痤瘡患病人數(shù)少且癥狀輕微。原因是其中富含的ω-3脂肪酸能抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生對(duì)痤瘡有治療作用[8,10]。

韓國(guó)一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，32例中度痤瘡患者完成一個(gè)為期10周的平行飲食干預(yù)試驗(yàn)。結(jié)果顯示低血糖組有顯著的臨床改善。組織病理學(xué)檢查皮膚樣本顯示皮脂腺體積減小，炎癥減少，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1、白細(xì)胞介素-8表達(dá)下調(diào)[11]。以上結(jié)果可以看出西式飲食對(duì)痤瘡影響巨大，這與痤瘡在西方化患病率偏高的研究一致，并且進(jìn)行飲食干預(yù)可在一定程度上改善痤瘡癥狀。

2 痤瘡與代謝綜合征

2.1 痤瘡與代謝綜合征關(guān)系密切

越來(lái)越多的研究表明痤瘡是一種由mtorc1驅(qū)動(dòng)的西方文明疾病[5,12-13]，包括胰島素抵抗[14]、肥胖[15-17]、2 型糖尿病[18-19]、癌癥[20]和神經(jīng)退行性疾病[21-24]，mTORC1信號(hào)增加是典型特征。脂聯(lián)素在痤瘡中的表達(dá)低，可進(jìn)一步增強(qiáng)mTORC1信號(hào)和mTORC1/s6k1介導(dǎo)的胰島素抵抗。最近的證據(jù)表明痤瘡患者體重指數(shù)增加，胰島素抵抗，女性病人所患的黑色素瘤，男性的前列腺癌與mtorc1驅(qū)動(dòng)所致病理情況有關(guān)[25-27]。多囊卵巢綜合征的女性痤瘡患者內(nèi)分泌異常，胰島素抵抗與痤瘡發(fā)病存在因果關(guān)系。在Del Prete等的研究中，722名男性痤瘡患者（15～26歲）經(jīng)檢測(cè)有胰島素抵抗。青春期后痤瘡男性患者與正常對(duì)照組相比HOMA-IR、空腹血糖水平、胰島素抵抗、收縮壓和舒張壓指標(biāo)均升高，胰島素抵抗可能為糖尿病前期，患者在未來(lái)更可能出現(xiàn)高胰島素血癥或者2型糖尿病[27]。

2.2 FoxO1、mTORC1和IGF-1是痤瘡發(fā)病中關(guān)鍵因素

核轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白1（FoxO1）抑制雄激素受體、肝臟的轉(zhuǎn)錄活性X受體-a(LXRa)，固醇反應(yīng)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)。營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子敏感激酶的靶蛋白雷帕霉素復(fù)合物（mTORC1）可控制SREBP-1c和PPARγ的基因表達(dá)和蛋白水平，二者均為皮脂脂肪生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因素。

激酶S6K1是mTORC1的下游目標(biāo)，其在激活SREBP-1中有重要作用，mTORC1增加SREBP-1c基因表達(dá)，同時(shí)活化激酶S6K1，促進(jìn)SREBP-1c裂解為活性形式，從而使皮脂腺增大，甘油三酯產(chǎn)生增多。痤瘡丙酸桿菌過(guò)度增殖和mTORC1可誘導(dǎo)上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子HIF-1a，促進(jìn)皮脂腺介導(dǎo)的瘦素合成和Th17細(xì)胞分化。人類皮脂腺細(xì)胞主要為有氧酵解和谷氨酰胺分解，其中谷氨酰胺分解通路可激活mTORC1。己糖激酶1依賴糖酵解受mTORC1調(diào)控，是激活NLRP3炎癥體的關(guān)鍵代謝途徑[13]。

近年來(lái)研究表明痤瘡與高胰島素血癥和IGF-1水平升高密切相關(guān)，其變化趨勢(shì)與痤瘡嚴(yán)重程度相一致[28]。IGF-1可促進(jìn)腎上腺生成雄激素，IGF-1以及胰島素激活PI3K/Akt通路，導(dǎo)致Fox 01轉(zhuǎn)移至胞漿內(nèi)磷酸化失活，減少對(duì)雄激素受體的抑制，同時(shí)介導(dǎo)SREBP-1刺激皮脂腺分泌皮脂[29]。IGF-1可以降低抗應(yīng)激性基因的表達(dá)，抑制抗應(yīng)激蛋白如抗氧化酶如超氧化物歧化酶和熱休克蛋白，增加細(xì)胞炎癥從而加劇痤瘡[30]。

3 痤瘡與消化系統(tǒng)

3.1 腦腸皮膚軸

痤瘡一直被認(rèn)為具有消化機(jī)制，可以追溯到80年的John H.Stokes和Donald M.Pillsbury醫(yī)生提出的腦-腸-皮膚軸學(xué)說(shuō)[31-32]。他們使用了不同的實(shí)驗(yàn)證據(jù)和臨床病例從理論和實(shí)際方面解釋皮膚是如何受到情緒和緊張狀態(tài)的影響。認(rèn)為抑郁、焦慮等情緒狀態(tài)可能會(huì)改變腸道正常菌群，增加腸道通透性，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。

近年來(lái)，通過(guò)現(xiàn)代科學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)口服益生菌和腸道微生物可能影響全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血糖控制、組織脂質(zhì)含量，甚至心情。其與皮膚疾病，特別是與改善痤瘡的嚴(yán)重程度緊密相關(guān)[31-32]。這種腸道腦皮膚理論得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3.2 痤瘡患者有消化系統(tǒng)改變

臨床證據(jù)顯示，40%的患者有胃酸過(guò)少。John H.Stokes和Donald M.Pillsbury醫(yī)生假設(shè)胃酸不足誘導(dǎo)大腸桿菌向遠(yuǎn)端小腸部分遷移，同時(shí)破壞正常腸道微生物區(qū)系。近年來(lái)，低胃酸已被證實(shí)是小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(SIBO)的重要危險(xiǎn)因素[31-32]。SIBO可以影響碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪、維生素B等微量元素的有效吸收。細(xì)菌的過(guò)度繁殖會(huì)產(chǎn)生有毒的代謝物，直接損害小腸細(xì)胞，使腸通透性增加。有證據(jù)表明腸道通透性增加可能加重痤瘡，在一項(xiàng)關(guān)于大便分離細(xì)菌血清補(bǔ)體固定測(cè)試，66%痤瘡患者對(duì)大腸桿菌呈陽(yáng)性反應(yīng)，而對(duì)照組則為陰性。1983年，一項(xiàng)涉及80名痤瘡患者的研究顯示痤瘡患者血清中有脂多糖(LPS)內(nèi)毒素的存在。在對(duì)40個(gè)痤瘡患者的研究中，65%患者大腸桿菌脂多糖內(nèi)毒素反應(yīng)強(qiáng)烈。一項(xiàng)人口研究涉及13 000名青少年提示在痤瘡患者中便秘更為常見(jiàn)。這些結(jié)果表明腸道微生物可以增加痤瘡患者血液中循環(huán)的內(nèi)毒素[31,33]。

4 微生物與痤瘡

4.1 皮膚菌群

皮膚的主要菌群是：放線菌、變形桿菌、擬桿菌和厚壁菌。皮膚微生物在角質(zhì)形成細(xì)胞和宿主免疫網(wǎng)絡(luò)的成熟和穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可或缺的作用。皮膚上的微生物變化不僅有可能導(dǎo)致皮膚疾病，也有可能導(dǎo)致其他炎癥性非傳染性疾病(NCDs)。皮膚微生物是導(dǎo)致痤瘡的另一個(gè)因素，富含皮脂腺的部位是由親脂類的丙酸桿菌所形成的。在痤瘡丙酸桿菌（p.acnes）中，檢測(cè)到的毒力因素包括環(huán)磷酸腺苷5（camp5）、gehA、唾液酶、神經(jīng)氨酸酶、內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞酶、脂肪酶和溶血素，通過(guò)固有免疫、適應(yīng)性免疫等途徑加重痤瘡。除p.acnes外，在痤瘡患者的致病微生物包括:表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌[34-35]。

4.2 腸道菌群

腸道菌群是一種復(fù)雜、動(dòng)態(tài)的細(xì)菌群落，對(duì)人類的健康具有重要的作用。腸道微生物的組成和功能的改變與腸道和消化系統(tǒng)外疾病相關(guān)。1955年由Loveman等首次嘗試對(duì)痤瘡患者腸道菌群進(jìn)行了檢查，作者得出結(jié)論相對(duì)于正常對(duì)照組，痤瘡患者腸道菌群在一小部分致病細(xì)菌中沒(méi)有主要區(qū)別，然而擬桿菌物種更常見(jiàn)。俄羅斯研究人員對(duì)114名痤瘡患者進(jìn)行了研究指出，54%痤瘡患者腸道菌群存在差異。此外,菌群差異的痤瘡患者接受益生菌治療后其整體治療時(shí)間減短。痤瘡患者腸道微生物的潛在失調(diào)需要進(jìn)一步調(diào)查，并且仍然是替代治療的潛在來(lái)源[33]。

4.3 痤瘡患者抑郁與腸道菌群相關(guān)

青少年和年輕人的自殺率迅速上升，其中與自殺行為相關(guān)的皮膚疾病(痤瘡，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎)的患病率也很高[36-37]。Lukaviciute L等共對(duì)324例痤瘡患者(84.4%)進(jìn)行了評(píng)估。其中，38.4%有焦慮癥狀，23.1%有抑郁癥狀，12.9%有因痤瘡而產(chǎn)生的自殺念頭，約96.5%的受訪者因痤瘡而降低了生活質(zhì)量[38]。另外痤瘡有效治療藥物異維甲酸是否引起痤瘡患者抑郁和自殺[39]。一項(xiàng)可行性研究，以研究三盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的參數(shù)評(píng)估口服異維甲酸對(duì)患者生活質(zhì)量(QoL)和患者情緒的影響[39]。腸道菌群被認(rèn)為會(huì)影響各種各樣的精神障礙，焦慮和抑郁等精神疾病與菌群-腸-腦軸緊密相關(guān)；消化道中不同位置和類型的腸內(nèi)分泌細(xì)胞可分泌多種腸肽（神經(jīng)肽Y家族、縮膽囊素、胰高血糖素樣肽、促皮質(zhì)素釋放因子、催產(chǎn)素、饑餓素等）；這些信號(hào)分子及其受體作用于消化道，并在大腦中廣泛表達(dá)，可通過(guò)迷走神經(jīng)、血液循環(huán)和免疫系統(tǒng)，直接或間接影響大腦功能[40]。焦慮及抑郁患者的血漿LPS顯著增加，連蛋白及脂肪酸結(jié)合蛋白-2（FABP2，兩者可作為腸道失調(diào)及腸道屏障通透性增加的生物標(biāo)記物）顯著升高[41]。由上可以推測(cè)腸道菌群能通過(guò)代謝、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)參與痤瘡發(fā)病。

4.4 益生菌

益生菌可改善痤瘡：雙歧桿菌和乳酸菌是在腸道中發(fā)現(xiàn)的益生菌，可協(xié)助治療炎性皮膚病，如痤瘡。一項(xiàng)研究給300名痤瘡患者服用含有嗜酸乳桿菌和乳桿菌的益生菌片，為期16 d，在前8 d之后進(jìn)行為期兩周的臨時(shí)洗脫。研究者報(bào)告了80%的情況痤瘡患者有一定程度的臨床改善，特別是有嚴(yán)重的炎癥性痤瘡患者其改善幅度最大。但需進(jìn)一步研究口腔益生素在痤瘡中的作用機(jī)制及作用。最近對(duì)56名痤瘡患者的調(diào)查證實(shí)連續(xù)12周口服一種乳酸菌發(fā)酵乳制品改善了痤瘡的臨床癥狀。研究表明口服益生菌可調(diào)節(jié)皮膚炎性細(xì)胞因子的釋放和減少白細(xì)胞介素-1，減輕局部和系統(tǒng)炎癥、氧化應(yīng)激、抑制痤瘡丙酸桿菌生長(zhǎng)，胃腸道屏障完整，通過(guò)大麻素受體-2調(diào)節(jié)皮脂生產(chǎn)，減少p物質(zhì)導(dǎo)致的皮脂過(guò)量，影響營(yíng)養(yǎng)/ω-3脂肪酸的吸收，通過(guò)腦腸軸減輕壓力[31]。

需要強(qiáng)調(diào)的是益生菌并不等于腸道菌群，其只發(fā)揮了腸道菌群一部分很少的功能，但是可以從中推測(cè)腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡在維持機(jī)體正常生理及疾病發(fā)生包括痤瘡中具有重要作用。

5 結(jié) 論

尋常型痤瘡是一種多因性的炎癥性疾病，其發(fā)病原因復(fù)雜，除了經(jīng)典發(fā)病機(jī)制外，近年來(lái)痤瘡在西方發(fā)病率增高，環(huán)境因素方面作用巨大，痤瘡抗生素治療及飲食干預(yù)對(duì)痤瘡病情的影響引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。隨著人類微生物計(jì)劃的開(kāi)展，人類逐漸認(rèn)識(shí)到人體與微生物是長(zhǎng)期進(jìn)化形成的共生體，特別是腸道菌群在疾病發(fā)展中占據(jù)重要位置。如今腸道菌群是否參與痤瘡發(fā)病，仍需要進(jìn)一步研究，在抗生素耐藥的今天，細(xì)菌療法不失為一種有效的替代治療方法。