CXCL2在腫瘤中的表達(dá)及意義

李曉燕　吳微微　常曉悅

細(xì)胞趨化因子是一類小分子蛋白（8-14kDa）在免疫應(yīng)答過程中通過與宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合而發(fā)揮作用。這類小分子蛋白可以由多種細(xì)胞分泌，如白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞。CXC家族是趨化因子家族的一個(gè)亞型，根據(jù)ELR與胱氨酸的位置關(guān)系分為 ELR+和 ELR-兩類。ELR+（CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7、CXCL8）基因位于4q12-q13，它們具有相似的作用，如在生理及病理情況下促進(jìn)血管形成的作用。 生長調(diào)節(jié)致癌因子GRO家族是CXC ELR+家族一員，包含CXCL1，CXCL2及CXCL3。CXCL2又被稱為GROβ、MIP2-α、GRO-2蛋白、CXCL2，最早發(fā)現(xiàn)于黑色素細(xì)胞瘤細(xì)胞表面，通過研究，最早發(fā)現(xiàn)其參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)，趨化各種炎癥細(xì)胞到達(dá)特定部位，之后逐漸發(fā)現(xiàn)CXCL2在黑色素瘤中高表達(dá)，其表達(dá)程度與黑色素細(xì)胞瘤的惡性程度相關(guān)。CXCL2與CXCR2受體結(jié)合，介導(dǎo)血管形成、干細(xì)胞分化、中性粒細(xì)胞聚集、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、創(chuàng)傷修復(fù)。CXCL2參與細(xì)胞增殖，凋亡，腫瘤形成、發(fā)展及擴(kuò)散。

1　CXCL2與腫瘤的關(guān)系

1.1　CXCL2與消化系統(tǒng)腫瘤

近期CXCL2與消化系統(tǒng)腫瘤相關(guān)研究較多[1]，也較為全面，有研究顯示CXCL2在口腔鱗狀細(xì)胞癌癌中高表達(dá)，在小鼠中，CXCL2通過刺激破骨細(xì)胞從而參與對(duì)骨破壞，在人體中CXCL2的作用尚未見報(bào)道。

在食管癌患者的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，食管癌患者血液中，血清CXCL2明顯高表達(dá)，其表達(dá)水平與腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但與性別或食管癌的組織學(xué)分級(jí)無關(guān)。血清檢測(cè)的敏感性和特異性性分別為73.61%和56.63%，該實(shí)驗(yàn)提示CXCL2作為癌基因產(chǎn)物在食管癌腫瘤形成發(fā)展、腫瘤細(xì)胞的增殖，和轉(zhuǎn)移中起了重要作用，血清CXCL2可作為判斷預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)[2]。在食管癌的治療中，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)CXCL2的食管癌患者可能對(duì)順鉑化療反應(yīng)更好。而在另一些研究中發(fā)現(xiàn)食管癌中CXCL1、CXCL2、CXCL3與CXCR2結(jié)合可能成為治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。

通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)在胃腸道腫瘤組織中[3]，CXCL2在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中均有高表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤大小、核分裂指數(shù)有關(guān)，與患者的5年和10年總生存率的預(yù)后相關(guān)，故考慮CXCL2的表達(dá)與惡性胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤表型有關(guān)，CXCL2可能可以作為胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤預(yù)后不佳的標(biāo)志物。但在其他病理類型胃癌[4]中，CXCL2的表達(dá)及其與預(yù)后等相關(guān)性罕有報(bào)道。

CXCL2與結(jié)腸癌的相關(guān)性的研究較多，有研究顯示甚至在癌前腺瘤組織中，CXCL2表達(dá)明顯增強(qiáng)。聯(lián)合檢測(cè)血清CXCL2、CEA、CA199可有效提高直腸癌[5]的診斷的敏感性。其他研究顯示血清CXCL2在結(jié)腸癌中表達(dá)明顯增高，其升高水平與腫瘤分期及浸潤深度有關(guān)，與病理類型，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，性別無關(guān)；其敏感性及特異性分別可達(dá)到56.1%及95.31%，故考慮血清CXCL2可作為大腸癌的生物標(biāo)志物，而血清CXCL2的過表達(dá)提示預(yù)后不良。在結(jié)腸該組織的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，組織中CXCL2過表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，考慮CXCL2可能可以作為結(jié)腸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，同時(shí)CXCL2可能是結(jié)直腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。CXCL2在肝癌患者血清中表達(dá)明顯增高，其升高水平與腫瘤分期，腫瘤大小有關(guān)，與年齡、性別、肝硬化、AFP無關(guān)，CXCL2作為癌基因產(chǎn)物，參與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移。另有研究顯示其在肝癌轉(zhuǎn)移過程中可能發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。

1.2　CXCL2與生殖系統(tǒng)腫瘤

CXCL2在卵巢癌組織中高表達(dá)，其表達(dá)水平與臨床分期、腹水，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，CXCL2可能參與腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，研究表明CXCL2高表達(dá)的卵巢癌患者預(yù)后差。在治療中通過孕激素和骨化醇抑制CXCL2可抑制磷酸化和NFkB，從而抑制卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移，故CXCL2可能成為潛在的分子靶點(diǎn)。

CXCL2在正常乳腺中輕度表達(dá)，在αER陰性腫瘤中高表達(dá)，通過誘導(dǎo)乳腺癌αTNF的細(xì)胞參與調(diào)節(jié)乳腺癌中腫瘤細(xì)胞的形成，但其與預(yù)后沒有直接關(guān)系。而在在前列腺癌中，CXCL2參與溶骨過程[7]。

1.3　CXCL2與其他腫瘤

CXCL2在黑色素細(xì)胞瘤中被發(fā)現(xiàn)，并且發(fā)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，其表達(dá)程度與腫瘤的惡性程度相關(guān)，CXCL2可能有使非腫瘤細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化的功能。究其原因可能與其通過旁分泌對(duì)腫瘤血管生成和生長的促進(jìn)關(guān)系及通過自分泌影響黑色素細(xì)胞有關(guān)。CXCL2表達(dá)較低的黑色素瘤中，腫瘤血管形成較少，提示CXCL2在血管生成的重要性。

有文獻(xiàn)報(bào)道CXCL2與膀胱癌的預(yù)后相關(guān)，也有文獻(xiàn)報(bào)道CXCL2增強(qiáng)原發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病中癌細(xì)胞在體外的存活能力。在呼吸系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)高增長CXCL2表達(dá)可能與喉癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，格羅β可以作為預(yù)測(cè)喉癌預(yù)后的一個(gè)有用的生物標(biāo)志物和靶向組中β可能提供一種新的治療策略。

2　結(jié)論

目前，有實(shí)驗(yàn)顯示多種趨化因子入如CXCL1、CXCL8均參與多種腫瘤的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移；而CXCL2作為趨化因子CXC家族ELR+成員之一，由于其對(duì)血管形成的作用，參與細(xì)胞形成及凋亡過程，故考慮其參與多個(gè)系統(tǒng)腫瘤的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移；在一些研究中發(fā)現(xiàn)CXCL2表達(dá)水平與年齡、性別、細(xì)胞分化，甚至類型無關(guān)，與腫瘤的大小，TMN分期，浸潤情況及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)，故考慮CXCL2的表達(dá)可能與患者預(yù)后有關(guān)；部分研究顯示CXCL2在某些腫瘤患者血清內(nèi)表達(dá)明顯增高，故其可能可成為一個(gè)新的癌癥診斷指標(biāo)，也可能作為監(jiān)測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)的新指標(biāo)，同時(shí)與其他腫瘤標(biāo)志物如CA199、CA125、CEA等聯(lián)合檢測(cè)可以增加檢測(cè)的敏感性及特異性，提高腫瘤的早期檢出率；在治療方面CXCL2可能成為多種腫瘤的治療潛在靶點(diǎn)，為腫瘤的治療提供新的方向，而對(duì)于目前現(xiàn)有的靶向藥物耐藥問題可能得到進(jìn)一步改善，從而提高患者生存率，改善患者的生活質(zhì)量，降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是目前研究多集中在消化系統(tǒng)，在其他系統(tǒng)研究不足；CXCL2能否在多系統(tǒng)腫瘤中發(fā)揮其診斷、治療作用，還需要進(jìn)一步研究其在其他系統(tǒng)腫瘤中的表達(dá)情況，其表達(dá)相關(guān)性及其表達(dá)的作用機(jī)制[8]。

總而言之，CXCL2有望成為多種腫瘤檢測(cè)、監(jiān)測(cè)及治療的新靶點(diǎn)；趨化因子CXCL2為腫瘤的診斷及治療帶來新的前景。

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