心力衰竭患者心律失常發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

汪言芬 于俊民 張小波 李大鶴

心力衰竭（heart failure，HF）是心室充盈和（或）射血功能受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。導(dǎo)致HF的疾病復(fù)雜多樣，有學(xué)者觀(guān)察到引起HF的各種疾病中冠心病占49.4%，高血壓占54.6%，慢性腎臟病占29.7%，LVEF＜40%的患者占37.5%［1］。HF是各種心臟病的終末階段，盡管近年來(lái)HF的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但其發(fā)病率及病死率仍較高。HF時(shí)由致命性心律失常引起的猝死是普通人群的6～9倍，占HF患者死亡的50%［2］。在HF伴發(fā)的各種心律失常中，室性心動(dòng)過(guò)速（ventricular tachycardia，VT）和心室顫動(dòng)（ventricular fibrillation，VF）等室性心律失常是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）最常見(jiàn)原因［3］。HF進(jìn)展涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常、心臟重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)改變與能量代謝障礙等過(guò)程，同時(shí)多項(xiàng)研究顯示神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、自身免疫和機(jī)械張力變化及心臟重構(gòu)均與HF后心律失常發(fā)生關(guān)系密切，因此HF患者發(fā)生心律失常的機(jī)制研究對(duì)于改善患者預(yù)后顯得尤為重要。

1.神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活與心律失常

HF由于心肌舒縮功能障礙，心排血量減少，組織灌注不足，引起呼吸困難、水腫等一系列癥狀。隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）活性增強(qiáng)，使外周血管收縮，代償性增加心輸出量，啟動(dòng)機(jī)體維持心臟功能的多種代償機(jī)制。但神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性改變存在負(fù)性效應(yīng)，促使HF患者心律失常發(fā)生發(fā)展，有文獻(xiàn)報(bào)道［4］HF時(shí)SNS活性短時(shí)間內(nèi)增強(qiáng)，使心室動(dòng)作電位時(shí)程（action potential duration，APD）節(jié)律變異性增加，可能為室性心律失常發(fā)生主要原因之一。HF時(shí)，血管緊張素（Ang）具有交感神經(jīng)激活、迷走神經(jīng)抑制作用，從而能增加心率，促發(fā)快速性心律失常和期前收縮［5］；AngII通過(guò) AngII-AT1-ERK1/2 刺激衰竭心肌細(xì)胞牽張激活性通道piezo1，參與機(jī)械張力改變所致的心律失常［6］；同時(shí)，國(guó)外學(xué)者觀(guān)察到轉(zhuǎn)基因小鼠AngII 1型受體活化可導(dǎo)致進(jìn)行性 HF和室性心律失常［7］；Mathieu等［8］發(fā)現(xiàn)小鼠和人類(lèi)心肌細(xì)胞中AngII誘導(dǎo)減少Na+電流可能導(dǎo)致室性心律改為：醛固酮導(dǎo)致鉀、鎂離子丟失、鈉潴留，最終引發(fā)室性心律失常；王志方等［9］研究表明醛固酮合酶（CYP11B2）基因-344T/C多態(tài)性與原發(fā)性高血壓患者心房顫動(dòng)的發(fā)生相關(guān)。

2.自身免疫與心律失常

自身免疫反應(yīng)是機(jī)體對(duì)自身組織成分或細(xì)胞抗原失去免疫耐受性，導(dǎo)致自身免疫效應(yīng)細(xì)胞和自身抗體對(duì)自身組織進(jìn)行病理性免疫應(yīng)答，從而引起組織結(jié)構(gòu)損傷的過(guò)程。不僅系統(tǒng)性自身免疫疾病伴發(fā)心律失常時(shí)涉及自身免疫機(jī)制，同時(shí)在一些特發(fā)性心律失常的發(fā)生中也有自身免疫機(jī)制的參與，HF患者血中存在多種自身抗體，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腎上腺素受體細(xì)胞外第二環(huán)的自身抗體（βl-adrenoceptor autoantibody，β1-AA）參與觸發(fā)室性心律失常［10］；抗 β1腎上腺素受體自身抗體（autoantibodies against the cardiac β1-adrenergic receptors，β1-AR-Ab）可以延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程，降低外向Ito電流密度，增加L型Ca2+電流，導(dǎo)致致命性室性心律失常，引起猝死［11］；擴(kuò)張性心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）患者抗Na-K-ATP酶自身抗體具有致心律失常作用，可致猝死的發(fā)生［12］；Xiao 等［13］在 DCM 動(dòng)物模型中檢測(cè)到鈣通道自身抗體（calcium channel automiboties，CC-AAbs）并發(fā)現(xiàn)其可使APD延長(zhǎng)，引發(fā)室性心律失常；東燕等［14］發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用酒石酸美托洛爾能有效降低β1腎上腺素自身受體抗體的滴度和QTd，從而有效預(yù)防室性心律失常的發(fā)生。而夏銀穩(wěn)［15］觀(guān)察到，抗β3腎上腺素能受體抗體能夠改善HF大鼠模型的心室射血功能、減輕心室肥厚和重構(gòu)，具有明確的心功能保護(hù)作用。

3.機(jī)械張力變化對(duì)心律失常的影響

機(jī)械活動(dòng)與電活動(dòng)之間的密切關(guān)聯(lián)是心肌細(xì)胞的重要生理特性［16］。HF時(shí)心肌細(xì)胞受牽拉張力增大，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生鈣超載，而鈣超載可通過(guò)觸發(fā)等機(jī)制引起心律失常，同時(shí)，不同張力心肌所致的不應(yīng)期離散，為折返的發(fā)生創(chuàng)造了條件。有文獻(xiàn)報(bào)道，HF時(shí)過(guò)度牽引心肌傳導(dǎo)纖維，將該區(qū)域傳遞興奮速度減慢［17］，而在衰竭心肌中傳導(dǎo)減慢可通過(guò)促進(jìn)單向傳導(dǎo)阻滯和折返產(chǎn)生心律失常；鄧玨琳等［18］通過(guò)研究觀(guān)察到CHF時(shí)急性負(fù)荷改變（機(jī)械-電反饋）引起了心室肌電重構(gòu)特性的改變，表現(xiàn)為心肌電生理特性的不均勻性增加，使室性心律失常更易于發(fā)生；在國(guó)外的一項(xiàng)研究中，Piezo1和Piezo2被證實(shí)為哺乳動(dòng)物特有的牽張激活性通道（SACs），Piezo1在左心室梗死誘導(dǎo)的 HF過(guò)程中活性增強(qiáng)［6］；Amar等［19］發(fā)現(xiàn)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）可通過(guò)SACs影響心肌動(dòng)作電位（action potential，AP）的變化。

4.心臟重構(gòu)

心臟重構(gòu)通常包括生理性及病理性，生理性重構(gòu)指心臟對(duì)生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)及妊娠發(fā)生反應(yīng)，病理性重構(gòu)是心臟對(duì)炎癥、缺血、生物力學(xué)應(yīng)激和過(guò)度的神經(jīng)激素激活等發(fā)生反應(yīng)的重構(gòu)。心臟病理性重構(gòu)時(shí)左心室在損傷或各種致病因素影響下發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能變化，是臨床HF的先兆。病理性重構(gòu)涉及結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)及交感神經(jīng)重構(gòu)。HF時(shí)心臟重構(gòu)造成心肌細(xì)胞間連接變化，離子通道及其所產(chǎn)生的電流異常，交感神經(jīng)重新分布等，從而致心肌細(xì)胞穩(wěn)定性降低，心律失常發(fā)生。

（1）結(jié)構(gòu)重構(gòu)與心律失常 心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)時(shí)心肌、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生改變，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、凋亡及纖維化等；其中心肌肥大（CH）的電生理特點(diǎn)是APD延長(zhǎng)，膜復(fù)極時(shí)間和空間離散度延長(zhǎng)，這些電干擾會(huì)導(dǎo)致電不穩(wěn)定，最終發(fā)展成危及生命的心律失常［20］；凋亡過(guò)度和凋亡不足是心臟傳導(dǎo)障礙的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)［21］，促使心律失常發(fā)生；HF時(shí)心肌細(xì)胞間出現(xiàn)微小纖維化，使得心肌細(xì)胞間連接減少，興奮在傳導(dǎo)時(shí)出現(xiàn)不同程度、不同空間上的障礙或阻滯，興奮傳導(dǎo)途徑更加迂回曲折，容易誘發(fā)折返性心律失常［5］。

（2）電重構(gòu)對(duì)心律失常的影響 HF的電重構(gòu)是指心臟離子通道、組織細(xì)胞及傳導(dǎo)系統(tǒng)等發(fā)生的代償性電功能變化。其中離子通道、縫隙連接蛋白43（Cx43）重構(gòu)及AP變化等與心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，但這些變化并不是獨(dú)立存在，可相互影響，導(dǎo)致HF心律失常的發(fā)生發(fā)展。

動(dòng)作電位延長(zhǎng)是衰竭心肌的特征性改變，與非衰竭心臟相比，離體心臟和衰竭心臟的心肌細(xì)胞AP延長(zhǎng)，而AP的延長(zhǎng)構(gòu)成了體表心電圖QT間期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)，并通過(guò)觸發(fā)活動(dòng)或增強(qiáng)復(fù)極離散度造成心律失常。AP變化是多種心臟結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果，可引起心律失常發(fā)生。有學(xué)者認(rèn)為HF患者心室肌細(xì)胞中AP延長(zhǎng)是最重要的變化，增加了室性心律失常的發(fā)生［22］。

心臟的正常電活動(dòng)依賴(lài)于各種離子通道的精細(xì)調(diào)節(jié)和同步活動(dòng)，離子通道功能的改變?cè)黾有穆墒С５娘L(fēng)險(xiǎn)。HF時(shí)心室肌細(xì)胞發(fā)生多種離子通道表達(dá)和功能的變化，主要表現(xiàn)為 IK1、Ito、IKs、ICa-L、IK下調(diào)及 INaL、INa+/Ca2+上調(diào)［23］。 從衰竭心臟中分離出的心肌細(xì)胞快鈉電流（INaT）密度降低57%，INaT的減少導(dǎo)致APD延長(zhǎng)，減慢興奮傳導(dǎo)，誘發(fā)心律失常；而晚鈉電流（INaL）可促使早期后除極或延遲后除極的發(fā)生，引發(fā)心律失常［22］；電壓門(mén)控鈉通道NaV1.5功能/表達(dá)的減少可減慢傳導(dǎo)，為心律失常發(fā)生提供了基礎(chǔ)［24］。研究表明，內(nèi)向整流電流IK1是終末復(fù)極過(guò)程的主要決定因素，IK1的抑制可引起衰竭心臟心律失常的發(fā)生［25］；HF時(shí) Ito、外向 IK1，延遲整流鉀電流IKs和IKr有助于形成早期后除級(jí)，使終末期HF的電生理改變及復(fù)極不穩(wěn)定，致心律失常發(fā)生發(fā)展［2］。HF心肌細(xì)胞處理Ca2+異常，影響Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞膜通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使心肌細(xì)胞AP和Ca2+穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。

縫隙連接蛋白43（Cx43）是構(gòu)成心室肌的主要縫隙連接蛋白。心肌細(xì)胞上Cx43的變化是HF時(shí)發(fā)生的重要電重構(gòu)，其能迅速脫耦聯(lián)，且引起心肌細(xì)胞間興奮傳導(dǎo)緩慢和不連續(xù)傳導(dǎo)［26］。Cx43靶點(diǎn)和定位的破壞可導(dǎo)致HF時(shí)心律失常的發(fā)生。HF時(shí)心室肌Cx43可發(fā)生重構(gòu)，主要有側(cè)邊化、數(shù)量下降以及脫磷酸化，其重構(gòu)有助于傳導(dǎo)異常沖動(dòng)，從而導(dǎo)致心律失常的發(fā)生［27］；已經(jīng)證實(shí)HF時(shí)Cx43顯著下降，VT與VF發(fā)生率較高。

（3）神經(jīng)重構(gòu)與心律失常 神經(jīng)重構(gòu)是交感神經(jīng)纖維在心肌損傷后發(fā)生區(qū)域性神經(jīng)分布和密度改變的過(guò)程。交感神經(jīng)重構(gòu)與心肌梗死（MI）后心室撲動(dòng)、心室顫動(dòng)和猝死的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［28］；交感神經(jīng)分布不規(guī)則引起局部心肌APD和不應(yīng)期空間、時(shí)間差異，使室顫閾值明顯降低，致心律失常發(fā)生。心肌梗死后心臟交感神經(jīng)過(guò)度支配可以調(diào)節(jié)包括IK1、Ito和離子型谷氨酸受體（iGluRs）在內(nèi)的離子通道的表達(dá)和功能，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)和有效不應(yīng)期離散增加，從而導(dǎo)致心室顫動(dòng)和猝死的發(fā)生。CHF模型中，除心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)外，自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元重構(gòu)在室性心律失常的發(fā)生和維持過(guò)程中起著關(guān)鍵作用［3］。已有研究發(fā)現(xiàn)HF神經(jīng)重構(gòu)會(huì)導(dǎo)致惡性心律失常，尤其是室性心律失常的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生心臟性猝死。

5.結(jié)語(yǔ)與展望

心律失常是HF后心臟功能惡化的主要原因之一，HF合并心律失常的有效治療對(duì)改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后至關(guān)重要，目前心律失常的治療在應(yīng)用胺碘酮、β-受體阻滯劑基礎(chǔ)上，伊布利特及維納卡蘭等亦應(yīng)用于臨床，加之埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）、心臟再同步化治療（CRT）及射頻消融等治療手段使各種心律失常得到控制。但抗心律失常藥物往往有不同程度的致心律失常作用，另有學(xué)者報(bào)道［29］，患者行ICD一級(jí)預(yù)防的同時(shí)，伴有≥3個(gè)死亡風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，遠(yuǎn)期的全因病死率未能下降；約30%的CHF患者CRT效果不佳，即無(wú)應(yīng)答反應(yīng)［30］，因此對(duì)HF導(dǎo)致的心律失常治療仍需進(jìn)一步探索，而對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究將為其治療提供理論基礎(chǔ)。心臟重構(gòu)、機(jī)械張力變化等與HF后心律失常發(fā)生關(guān)系密切，但確切發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，仍需進(jìn)行深入研究。