2型糖尿病合并不同分級高血壓患者血清瘦素和α-黑色素細(xì)胞刺激素水平的變化

李寶新，張?jiān)屏?，張鑫，常文龍，李立琴，馬爽，郭淑芹

方法：選取我院197例2型糖尿病患者作為研究對象，依據(jù)2010年中國高血壓防治指南推薦的測量要求及高血壓診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)將197例患者進(jìn)行分組：單純2型糖尿病組[DM組，收縮壓 ＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa ）和舒張壓＜90 mmHg] 45例；2型糖尿病合并1級高血壓組[DH1組，收縮壓 140～159 mmHg和(或)舒張壓 90～99 mmHg]47例；2型糖尿病合并2級高血壓組[DH2組，收縮壓 160～179 mmHg和（或）舒張壓100～109 mmHg]51例；2型糖尿病合并3級高血壓組[DH3組，收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg]54例。另選取40名健康體檢者作為正常對照組。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清瘦素和α-MSH水平。應(yīng)用多元逐步回歸法分析二者與各影響因素的相關(guān)性。

結(jié)果：（1）血清瘦素水平：與正常對照組比較，其他各組明顯升高，且隨血壓分級的增加，DH1組、DH2組和DH3組血清瘦素水平逐漸升高，以DH3組最高（P均＜0.05）；（2）血清α-MSH水平：與正常對照組比較，其他各組明顯降低，且DH2組和DH3組血清α-MSH水平均明顯低于DM組，以DH3組最低（P均＜0.05）；（3）相關(guān)分析結(jié)果顯示：收縮壓和穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與血清瘦素呈正相關(guān)（r=0.58，P=0.00； r=0.59，P=0.00），而與血清α-MSH呈負(fù)相關(guān)（r=-0.61，P=0.00； r=-0.59，P=0.00）；進(jìn)一步多元回歸分析提示，HOMA-IR和收縮壓均是血清瘦素和α-MSH的獨(dú)立影響因素。

結(jié)論：2型糖尿病合并不同分級高血壓時(shí)，隨著高血壓分級升高，血清瘦素水平逐漸升高，血清α-MSH水平逐漸下降，表明二者可能共同對2型糖尿病合并高血壓的發(fā)生有一定的影響。

近年來神經(jīng)內(nèi)分泌因子在對糖尿病和高血壓的影響機(jī)制研究已成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)因子，有廣泛的生物學(xué)效應(yīng),可調(diào)節(jié)食欲、糖脂代謝，并對交感神經(jīng)活性有一定影響，對糖尿病和高血壓的發(fā)病有著錯(cuò)綜復(fù)雜的聯(lián)系[1]。α-黑色素細(xì)胞刺激素(α-MSH)是一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素，由下丘腦分泌的前阿黑皮素原轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的十三肽，主要由下丘腦、垂體和皮膚、腸道黏膜和血漿等處產(chǎn)生，通過其特異性受體結(jié)合，在食欲、代謝與免疫等起重要的調(diào)節(jié)作用[2]。由上述可知，血清瘦素和α-MSH均可能影響2型糖尿病和高血壓的發(fā)生、發(fā)展，但當(dāng)2型糖尿病合并高血壓發(fā)生時(shí)二者變化如何及影響因素有哪些尚不明確，本研究將探討合并不同分級血壓的2型糖尿病患者血清瘦素和α-MSH的變化及其影響因素。

1 資料與方法

研究對象：選取2015-09至2017-01在保定市第一中心醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者197例，年齡在40～70歲，其中男性98例，女性99例，均符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，選取同期40名健康體檢者作為正常對照組。

分組標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2010年中國高血壓防治指南[4]推薦的測量要求及高血壓診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)將197例患者進(jìn)行分組：單純2型糖尿病組[DM組，收縮壓 ＜140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa ）和舒張壓＜90 mmHg]45例；2型糖尿病合并1級高血壓組[DH1組，收縮壓 140～159 mmHg和(或)舒張壓90～99 mmHg]47例；2型糖尿病合并2級高血壓組[DH2組，收縮壓 160～179 mmHg和（或）舒張壓100～109 mmHg]51例；2型糖尿病合并3級高血壓組[DH3組，收縮壓≥180 mmHg和（或）舒張壓≥110 mmHg]54例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性高血壓；（2）先天性心臟病或嚴(yán)重心力衰竭；（3）肝腎功能不全；（4）惡性腫瘤；（5）1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用包括利尿劑、β受體阻滯劑或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑等兩種以上降壓藥物；（6）合并嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥。本研究獲保定市第一中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

資料收集：血壓測量：連續(xù)3天在清晨安靜狀態(tài)下未服用降壓藥物時(shí)測量雙上肢的收縮壓與舒張壓，分別測量兩次，取平均值作為最終血壓值。收集并記錄所有研究對象的年齡、糖尿病病程、高血壓病程，并測量所有受試者的身高、體重，并計(jì)算體重指數(shù)（BMI）。

血清指標(biāo)檢測：患者均禁食8～10 h后次日清晨采集空腹靜脈血5 ml。以4 000轉(zhuǎn)/min離心5 min，采用日立7600生化儀器檢驗(yàn)空腹靜脈血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血肌酐（Scr），采用糖化HA8180儀器檢驗(yàn)糖化血紅蛋白（HbA1c），空腹胰島素（FINS）采用電化學(xué)發(fā)光法（德國Cobas6000-E601）測定，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定血清瘦素和α-MSH水平(上海酶聯(lián)免疫生物科技有限公司提供試劑盒，品牌為Elabscien，批內(nèi)差異＜6%，批間差異＜10%)。根據(jù)試劑盒說明書指示，血清瘦素的有效檢測范圍是 0.3～12.0 ng/ml; α-MSH 有效檢測范圍是 0.5～15.0 ng/ml。操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 ±s表示，方差齊性檢驗(yàn)采用Levene檢驗(yàn)，方差齊性的多組間比較用單因素方差分析，組間指標(biāo)兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)分析和多元逐步回歸法分析血清瘦素、α-MSH與各影響因素的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組患者一般臨床資料比較（表1）：收縮壓和舒張壓在DH3組最高，其次依次為DH2組、DH1組、DM組，上述各組與正常對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。各組的年齡、BMI之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

各組患者血清生化指標(biāo)結(jié)果比較（表2）：（1）FINS、血清瘦素水平和HOMA-IR：與正常對照組比較，其他各組均明顯升高（P均＜0.05）；且隨血壓分級的增加，DH1組、DH2組和DH3組上述指標(biāo)逐漸升高，以DH3組最高（P均＜0.05）；（2）血清α-MSH水平：與正常對照組比較，其他各組明顯降低，且DH2組和DH3組血清α-MSH水平均顯著低于DM組，以DH3組最低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 ＜0.05）。

表1 各組患者一般臨床資料結(jié)果比較

表1 各組患者一般臨床資料結(jié)果比較

注：NC組：正常對照組；DM組：單純2型糖尿病組；DH1組：2型糖尿病合并1級高血壓組；DH2組：2型糖尿病合并2級高血壓組；DH3組：2型糖尿病合并3級高血壓組。與正常對照組比較aP＜0.05；與DM組比較 bP＜0,05；與 DH1組比較 cP＜0.05；與DH2組比較 dP＜0.05。-：無。1 mmHg=0.133 kPa

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表2 各組患者血清生化指標(biāo)結(jié)果比較

表2 各組患者血清生化指標(biāo)結(jié)果比較

注：NC組：正常對照組；DM組：單純2型糖尿病組；DH1組：2型糖尿病合并1級高血壓組；DH2組：2型糖尿病合并2級高血壓組；DH3組：2型糖尿病合并3級高血壓組。FBG：空腹血糖 ;HbA1c：糖化血紅蛋白；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評估-胰島素抵抗指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；Scr：血肌酐；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；α-MSH：α-黑色素細(xì)胞刺激素。與正常對照組比較aP＜0.05；與DM組比較 bP＜0,05；與 DH1組比較 cP＜0.05；與DH2組比較 dP＜0.05

α-MSH(ng/ml)NC 組 40 5.34±0.39 5.22±0.67 9.24±3.78 2.19±0.42 4.99±0.621.69±0.1876.50±16.3423.73±5.40 0.78±0.09 3.81±0.33 DM 組 45 9.49±2.96a9.37±2.21a13.61±4.43a 5.66±0.87a 5.17±0.801.63±0.3074.51±17.02 23.13±6.40 1.25±0.25a 2.07±0.11a DH1 組 47 9.32±3.22a9.11±1.97a15.01±3.47a 6.14±1.22a 4.95±0.871.69±0.3176.05±14.28 23.16±6.45 1.89±0.52ab 1.86±0.17a DH2 組 51 8.97±2.86a8.48±1.67a15.27±4.59a 6.19±1.29a 5.28±0.831.67±0.2878.82±15.28 22.55±6.66 2.68±0.61abc1.53±0.13ab DH3 組 54 8.95±3.68a8.82±2.01a16.62±4.71ab 6.46±1.18ab 5.24±0.741.78±0.3275.04±14.74 22.95±6.66 4.34±0.77abcd1.24±0.16ab組別 例數(shù) FBG(mmol/L)HbA1c(%)(mIU/L) HOMA-IR TC(mmol/L)FINS TG(mmol/L)Scr(μmol/L)ALT(U/L)血清瘦素(ng/ml)

血清瘦素、α-MSH與各影響因素的Pearson相關(guān)分析：（1）血清瘦素水平與 FBG（r=0.58，P=0.00）、糖 尿 病 病 程（r=0.43，P=0.00）、HbA1c（r=0.42，P=0.00）、TG（r=0.23，P=0.03）、 收 縮 壓（r=0.58，P=0.00）、FINS（r=0.48，P=0.00）、HOMA-IR（r=0.59，P=0.00）呈正相關(guān)；與α-MSH（r=-0.49，P=0.00）呈負(fù)相關(guān)；瘦素水平與年齡、BMI、高血壓病程、TC、ALT、Scr均無明顯相關(guān)性（P均 ＞0.05)；（2）血清α-MSH水平與FBG（r=-0.58，P=0.00）、HbA1c（r=-0.42，P=0.00）、FINS（r=-0.48，P=0.00）、HOMA-IR（r=-0.59，P=0.00）、血清瘦素（r=-0.52，P=0.00）、收縮壓（r=-0.61，P=0.00）呈負(fù)相關(guān)；而與年齡、BMI、糖尿病病程、高血壓病程、TC、TG、ALT、Scr無明顯相關(guān)性（P均＞0.05)。

多元線性回歸分析（表3）：以血清瘦素為因變量，將Pearson相關(guān)分析有意義的變量納入多因素分析中，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示：影響血清瘦素表達(dá)最顯著的因素為FBG、HOMA-IR、血清α-MSH和收縮壓。以血清α-MSH為因變量，將Pearson相關(guān)分析有意義的變量納入多因素分析中，進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示：影響血清α-MSH表達(dá)最顯著的因素為HOMA-IR、血清瘦素和收縮壓?？芍湛s壓均為影響血清α-MSH和血清瘦素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 多元線性回歸分析影響血清瘦素和α-MSH的相關(guān)因素

3 討論

高血壓和糖尿病是心血管病的重要危險(xiǎn)因素,二者并存的心血管危害性更大。高血壓和糖尿病發(fā)病率逐年上升，外界已將二者列入冠心病的等危癥[5]。血清瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種調(diào)節(jié)能量平衡的重要激素，目前已明確的研究是血清瘦素與2 型糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)，血清瘦素可通過與其受體結(jié)合從而發(fā)揮中樞性和外周性生物學(xué)效應(yīng)來影響2型糖尿病的進(jìn)程[6]。本研究通過測定糖尿病患者以及健康體檢者的血清瘦素水平，發(fā)現(xiàn)DM組的血清瘦素高于正常對照組。血清瘦素除影響糖尿病和脂代謝外，同時(shí)與高血壓有著密切的關(guān)系，研究指出，血漿高血清瘦素水平是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清瘦素能引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，造成其誘導(dǎo)的一氧化氮生成減少，使血清瘦素經(jīng)一氧化氮介導(dǎo)的舒血管作用減弱，促使血管收縮、血壓升高[7]。在肥胖型高血壓發(fā)生機(jī)制中，體重的增加可使血清和下丘腦血清瘦素水平增加，從而影響室旁核部位瘦素與其血清瘦素受體的結(jié)合引起下游神經(jīng)肽Y表達(dá)異常從而使交感神經(jīng)活性增加，而敏感性下降可使血壓升高[8]。糖尿病患者及糖代謝異常增加了冠心病及心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，糖尿病和高血壓有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，即胰島素抵抗，且兩者對心血管疾病的發(fā)生存在相加疊層效應(yīng)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)DH3組的FINS及HOMA-IR明顯高于DM組和正常對照組，表明胰島素抵抗共同影響著血壓和血糖的調(diào)控，另外對影響因素進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示血清瘦素水平與血壓、HOMA-IR密切相關(guān)，隨著血壓的增加，各組血清瘦素水平也明顯升高，表明胰島素抵抗和高血清瘦素血癥在共同調(diào)控血壓和血糖方面起著協(xié)調(diào)作用。

α-MSH是近年來發(fā)現(xiàn)的在肥胖和糖尿病領(lǐng)域發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)內(nèi)分泌因子，主要與其特異性受體-3或4（MC3/4R）結(jié)合后發(fā)揮生理作用[10]。研究指出，敲除α-MSH受體MC4R的大鼠會(huì)變成未患糖尿病肥胖和極度胰島素抵抗，盡管在這些情況下，基因敲除MC4R的大鼠血壓很正常，但在基因敲除MC4R的大鼠體內(nèi)會(huì)出現(xiàn)中度的心動(dòng)過緩和外周抵抗的顯著增加[11]。另外在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)形成糖尿病視網(wǎng)膜病變的小鼠模型中，α-MSH可通過與其受體結(jié)合激活組織保護(hù)通路來改善視網(wǎng)膜損傷[12]。阿片-促黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原源性肽如α-MSH能充分地提高肝臟胰島素敏感性和調(diào)節(jié)能量消耗的能力來影響糖代謝，有研究發(fā)現(xiàn)在α-MSH刺激下發(fā)生的葡萄糖攝取與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)酶4轉(zhuǎn)位有關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示糖尿病各組的血清α-MSH水平較健康人群明顯下降，且與FBG和HbA1C呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。肥胖是高血壓的主要致病因素，但是肥胖和高血壓發(fā)病之間的聯(lián)系還沒有完全明確，肥胖的患者可通過心血管靶向的交感神經(jīng)傳出活動(dòng)來影響血壓，作為調(diào)節(jié)肥胖的重要因子α-MSH，可通過注射其受體拮抗劑，來促進(jìn)攝食行為、增加體重進(jìn)而引起交感神經(jīng)敏感性下降來影響血壓[14]。另外，α-MSH與MC4R結(jié)合后可增加細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷濃度，通過環(huán)磷酸腺苷信號傳導(dǎo)路徑激活蛋白激酶A，由此啟動(dòng)影響交感神經(jīng)活性的通路來調(diào)節(jié)血壓[15]。本研究中隨著血壓分級的增加，2型糖尿病合并高血壓患者的血清α-MSH水平逐漸降低，以DH3組最低，說明α-MSH對血壓調(diào)節(jié)存在一定影響。相關(guān)分析結(jié)果指出血清α-MSH水平與HOMA-IR、收縮壓和血清瘦素水平呈負(fù)相關(guān)，表明瘦素和α-MSH在血壓調(diào)節(jié)過程中可能起著反向的調(diào)控作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并高血壓患者體內(nèi)血清瘦素水平升高，而血清α-MSH水平下降，提示二者可能與糖尿病和高血壓的發(fā)生、發(fā)展存在密切聯(lián)系，其具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。相關(guān)性分析顯示，收縮壓和HOMA-IR均為影響血清α-MSH和血清瘦素的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血清α-MSH和血清瘦素二者相互影響制約，這可能為糖尿病和高血壓的診斷和治療提供了新的靶點(diǎn)，今后還需要收集更多樣本并進(jìn)行更加全面的研究和探討。