如何優(yōu)化抗菌藥物在慢性腎功能不全患者治療方案中的研究進(jìn)展

鄭文燦，陶鐵梅，法艷梅，郭劍偉，楊玉仙，張蓮卿，錢垚鑫，張燁，柴路

（云南省曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，云南 曲靖 655000）

0 引言

慢性腎功能不全是常見的一種綜合征，主要是由于一系列因素致使腎臟發(fā)生慢性進(jìn)行性損害，從而導(dǎo)致腎臟萎縮，造成代謝產(chǎn)物潴留、酸堿平衡及水電解質(zhì)平衡紊亂，且患者由于繼發(fā)性慢性腎臟疾病或者原發(fā)疾病的影響，致使腎功能發(fā)生進(jìn)行性損害，進(jìn)一步引發(fā)一系列癥狀[1]。慢性腎功能不全已成為世界性的危害人類健康的疾病之一，研究表明慢性腎功能不全患者尤其是終末期腎病患者藥物蓄積及不良事件發(fā)生率顯著增加近年來，而這類患者藥物藥代動(dòng)力學(xué)的改變是引起藥效學(xué)變化及不良反應(yīng)頻發(fā)的主要原因之一[2]。慢性腎功能不全醫(yī)院感染受多種因素影響，故臨床上需早期預(yù)防和治療醫(yī)院感染，優(yōu)化抗感染治療方案，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

1 慢性腎功能不全對(duì)抗菌藥物PK/PD的影響

1.1 慢性腎功能不全時(shí)患者病理生理改變

慢性腎功能不全時(shí)含氮代謝產(chǎn)物和其他毒性物質(zhì)排出障礙，在體內(nèi)蓄積，造成水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，引起多臟器和系統(tǒng)病變：可刺激胃腸道引起炎癥，甚至潰瘍和出血；可導(dǎo)致水鈉潴留、腎缺血、腎素分泌增加而誘發(fā)的心力衰竭和肺水腫；導(dǎo)致促紅素生成不足、其體內(nèi)代謝產(chǎn)物抑制骨髓造血功能可引起貧血和出血等。

1.2 慢性腎功能不全對(duì)抗菌藥物PK的影響

臨床可表現(xiàn)為藥物或其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄減少，半衰期延長，全身暴露量增加，導(dǎo)致血藥濃度升高。腎功能不全時(shí)藥物由腎小管重吸收速率及吸收程度均降低，且因水腫、血漿白蛋白降低，藥物與蛋白的結(jié)合量減少，藥物游離部分增多，影響血藥濃度[3]。腎功能不全尤其是終末期腎病不僅直接減少藥物的排泄，還能影響藥物吸收、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物代謝，從而影響藥物的非腎消除。腎功能不全可直接抑制藥物代謝酶（如細(xì)胞色素CYP450、乙酰轉(zhuǎn)移酶等）及轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性并減少酶及轉(zhuǎn)運(yùn)體在胃腸道、肝臟等多個(gè)器官的mRNA及蛋白的表達(dá)[4-9]。

2 優(yōu)化給藥方案需考慮的因素與策略

2.1 慢性腎功能不全時(shí)抗菌藥物選擇原則

腎功能不全時(shí)，需根據(jù)以下因素調(diào)整抗菌藥物的劑量[10]：腎功能減退程度；抗菌藥物對(duì)腎毒性的大小；藥物的體內(nèi)的PK特點(diǎn)；抗菌藥物經(jīng)血液透析或腹膜透析后可清除的程度。主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，其半衰期可因腎功能減退而延長，因此，半衰期可作為調(diào)整用藥的重要依據(jù)。但同一藥物在不同患者的血漿中，其半衰期差異較大，如有條件應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行個(gè)體化給藥。

2.2 慢性腎功能不全時(shí)抗菌藥物劑量調(diào)整原則

主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)代謝或排泄的抗菌藥物正常應(yīng)用或劑量略減：如大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種（氨芐西林和頭孢哌酮）、多數(shù)抗真菌藥物、抗分枝桿菌的多數(shù)品種及利奈唑胺等。主要經(jīng)腎臟排泄，藥物本身并無腎毒性或僅有輕度腎毒性的抗菌藥物選用時(shí)劑量需適當(dāng)減少，且需按照腎功能減退程度調(diào)整給藥方案：如青霉素類、頭孢菌素、碳青霉烯類的多數(shù)品種、左氧氟沙星及磺胺甲惡唑等。藥物本身或其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出且有較大毒性時(shí)應(yīng)避免應(yīng)用，確有指征使用時(shí)，需在監(jiān)測(cè)血藥濃度的情況下減量應(yīng)用：包括氨基糖苷類、多黏菌素類及糖肽類等[10]。

2.3 依據(jù)肌酐清除率與抗菌藥物PK/PD特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案

由于不同病理生理狀態(tài)下肌酐清除率的差異，因此需進(jìn)行給藥劑量的調(diào)整。腎功能不全時(shí)抗菌藥物給藥方案推薦[11-13]：對(duì)于半衰期短的藥物和時(shí)間依賴性抗菌藥物如β-內(nèi)酰胺類，在保證給藥間隔不變情況下，需依據(jù)肌酐清除率調(diào)整單次劑量。對(duì)于半衰期較長的藥物及濃度依賴性抗菌藥物如氨基糖苷類在保證單次給藥劑量不變情況下，需延長給藥間隔時(shí)間。對(duì)于萬古霉素、替考拉寧等可通過減少單次劑量和延長給藥間隔相結(jié)合對(duì)于終末期腎病接受規(guī)律腎臟替代治療的患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率及各種血液透析參數(shù)等調(diào)整給藥方案。

3 小結(jié)

在慢性腎功能不全合并感染的抗感染治療中，首先考慮患者的病理生理改變；其次再結(jié)合抗菌藥物的PK/PD特點(diǎn)與患者腎功能變化調(diào)整用藥方案，以提高臨床治療效果，促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用。