嵌合抗原受體的T細胞免疫療法治療B淋巴細胞血液惡性腫瘤的護理

鐘貞，張良滿

（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北武漢，430030）

嵌合抗原受體的T（chimeric antigen receptortransduced T，CAR-T）細胞免疫療法是指在腫瘤患者的血液中提取T淋巴細胞，再通過基因工程技術(shù)，采用特異性CAR轉(zhuǎn)染后，進行體外培養(yǎng)增殖，進而產(chǎn)生一定數(shù)量的、并對腫瘤細胞抗原具有特異性識別功能的CAR-T細胞，再將CAR-T細胞回輸?shù)侥[瘤患者體內(nèi)，攻擊殺傷腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤細胞作用，建立預防腫瘤復發(fā)的持久免疫力［1］。CD19特異性表達于B細胞表面，靶抗原為CD19蛋白的CART-19廣泛應用于B細胞系血液惡性腫瘤的靶向治療，包括急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤［2］。CAR-T細胞技術(shù)在特異性殺傷腫瘤細胞的同時，不會引起移植物抗宿主反應，不良反應小，且患者耐受性好，在B淋巴細胞血液惡性腫瘤治療中有較好前景［3］。而CAR-T細胞在體內(nèi)可增殖，并對靶細胞產(chǎn)生細胞毒性作用，最常見最嚴重的便是細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）［4］。CRS主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱和肌肉疼痛，一般密切觀察和支持治療可有效控制，部分患者可出現(xiàn)嚴重的凝血障礙、低血壓、肺水腫、多臟器功能衰竭等嚴重威脅生命［5］。因此，該治療的并發(fā)癥致死率較高，護理工作挑戰(zhàn)性較強，且目前該項治療體系還不成熟，對于治療過程中出現(xiàn)的一系列副反應，臨床護理經(jīng)驗缺乏，護理方式有待總結(jié)和規(guī)范。2015年12月-2016年11月本科室采用CAR-T細胞免疫療法治療13例B淋巴細胞血液惡性腫瘤患者，取得較好的效果，現(xiàn)將護理體會報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月至2016年11月采用CAR-T細胞免疫療法治療B淋巴細胞惡性腫瘤的13例患者，其中男8例，女5例，年齡17～61歲，平均（34.62±13.43）歲。疾病類型：霍奇金淋巴瘤 4例，急性B淋巴細胞白血病8例，慢性B淋巴細胞白血病1例。所有患者均無有效治療方案，均系復發(fā)難治型血液惡性腫瘤，其中1例淋巴瘤患者自體移植術(shù)后復發(fā)，2例B淋巴細胞白血病患者異體移植術(shù)后復發(fā)，7例患者經(jīng)過多次化療，效果不明顯，緩解后較快復發(fā)，3例患者經(jīng)過多次化療仍未能緩解。

1.2 治療方法

患者及家屬自愿簽署相關知情同意書后，8例患者使用血細胞分離機采用血細胞分離單采技術(shù)進行外周血中單個核細胞采集；5例患者通過采集外周血100～200mL后，經(jīng)體外分離和純化完成單個核細胞的采集，獲得T細胞后經(jīng)過體外10～14d的培養(yǎng)改造，獲得一定數(shù)量CAR-T細胞并擇期回輸。為減輕腫瘤負荷帶來的毒副作用以及提高CAR-T細胞抗腫瘤效應，回輸細胞前5d予以FC（磷酸氟達拉濱40mg，環(huán)磷酰胺1200mg）方案預處理3d，并在回輸當天給予抗過敏藥物后行CAR-T細胞輸注。 細胞輸注量為 1～2×106／kg，分次靜脈輸注?；剌敿毎螅O(jiān)測患者生命體征，監(jiān)測炎性細胞因子（特別是白細胞介素-10，白細胞介素-6，干擾素-γ）的分泌水平及鐵蛋白、C反應蛋白、心功能等指標。

13例患者回輸后均有不同程度CRS發(fā)生：5例有發(fā)熱、乏力等不適，其中最高溫度未超過38.5℃，給予冰袋等物理降溫及抗生素治療3～5d后可緩解；3例出現(xiàn)反復中高熱最高時體溫可達39.5℃以上，并伴有血壓下降、氣促情況，給予抗感染、補液及氧療5～8d后可緩解；5例出現(xiàn)除以上表現(xiàn)并發(fā)低氧血癥、心功能衰竭、呼吸衰竭等重癥CRS，遵醫(yī)囑給予血管活性藥物升壓、臟器保護、抗感染、輸血、補液、營養(yǎng)支持等治療，及時予以降溫，其中2例呼吸衰竭者給予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，2例炎性因子嚴重超標患者予以血液凈化輔助治療。

2 結(jié)果

11例患者經(jīng)過CAR-T細胞治療有效，并在CAR-T細胞回輸結(jié)束后19～43d好轉(zhuǎn)出院，2例重癥CRS患者因腫瘤負荷過重，炎性細胞因子分泌嚴重超標導致多器官功能衰竭，經(jīng)搶救無效死亡。

3 護理

3.1 CAR－T細胞回輸前的準備

由于化療可能引起骨髓抑制及免疫功能降低，導致機體感染率的增加，患者預處理化療前入住潔凈層流病床，并每日消毒層流病床單元；家屬陪護及探視人員佩戴一次性口罩，并盡量減少探視人員的數(shù)量及時間；醫(yī)護人員嚴格無菌操作，床旁備一次性快速手消毒劑，做好手衛(wèi)生，預防交叉感染；做好患者的個人衛(wèi)生，保持床單位整潔，協(xié)助患者擦洗，每日用1:4碳酸氫鈉溶液（5%碳酸氫鈉溶液125mL+0.9%氯化鈉注射液500mL）漱口，調(diào)節(jié)口腔pH值，預防真菌性口腔黏膜炎的發(fā)生；遵醫(yī)囑監(jiān)測患者血常規(guī)，并密切關注血常規(guī)動態(tài)，及時準確記錄患者生命體征，并給予營養(yǎng)支持，臥床休息。

3.2 CAR－T細胞回輸中的護理

協(xié)助患者如廁后取舒適體位，并做好健康宣教，向患者詳細介紹CAR－T細胞輸注的過程及相關注意事項，給予心電監(jiān)護（心率、血壓、血氧飽和度、呼吸），低氧流量（2～3L/min）吸氧，并采集靜脈血以檢測慢病毒拷貝數(shù)為醫(yī)療組提供臨床數(shù)據(jù)。遵醫(yī)囑給予10%葡萄酸鈣注射液20mL+5%葡萄糖注射液20mL緩慢推注，鹽酸異丙嗪25mg肌內(nèi)注射，預防輸血反應，減少細胞回輸后產(chǎn)生的毒副作用。

為保證輸注足夠數(shù)量的CAR－T細胞，輸注時采用無濾網(wǎng)裝置的輸液器進行輸注，并用一次性連接管連接生理鹽水，嚴格按照輸血要求輸注。輸注前5min以30滴/分速度滴注，觀察無不良反應后可逐步加快滴注速度，最大速度不超過90滴/分，并保證30min內(nèi)輸注完畢。連接端的生理鹽水反復沖洗血袋，保證細胞能夠全部輸注。責任護士全程看護，發(fā)生不良反應及時通報醫(yī)生處理。在輸注完畢20min后，再次采集靜脈血檢測慢病毒拷貝數(shù)。本組患者在CAR－T細胞輸注過程中均未出現(xiàn)輸血相關反應及其他不良反應。

3.3 CAR－T細胞回輸后的護理

3.3.1 發(fā)熱的護理 由于炎性因子的分泌及化療后骨髓抑制免疫力低下導致感染的發(fā)生，絕大多數(shù)患者會出現(xiàn)發(fā)熱癥狀。本組13例患者均有發(fā)熱，其中5例在回輸12h后出現(xiàn)低熱，給予軟冰袋頭部及大血管處局部冷敷，適當多飲水，并給予抗生素治療，體溫在數(shù)小時后逐漸恢復正常；6例患者在回輸后24h內(nèi)，約18h后有中高熱發(fā)生，體溫38.5～39.4℃，遵醫(yī)囑給予非甾體消炎藥（洛索洛芬鈉片30mg口服，或雙氯芬酸鈉12.5mg納肛）降溫處理，并輸注5%葡萄糖鹽水500mL，聯(lián)合抗生素用藥后，體溫在用藥2h內(nèi)逐漸下降；2例患者回輸后48h后反復驟起高熱，體溫39.5～40.2℃，患者面頰潮紅，心率明顯增快，呼吸急促，給予非甾體消炎藥后降溫效果不明顯，給予冰毯持續(xù)物理降溫，體溫緩慢下降并維持37.5℃左右。非甾體消炎藥物降溫過快，降溫過程中會大量出汗，引起血壓下降、體溫不升、虛脫及四肢濕冷等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)低血容量性休克，因此在護理中密切監(jiān)測患者的體溫和血壓，并在體溫下降過程中采取保暖措施，及時協(xié)助患者擦洗及更衣，評估其出汗量，囑咐患者多飲水，及時提醒醫(yī)生補液擴充血容量，并給予腸外營養(yǎng)支持。經(jīng)治療和護理患者體溫偶有反復，聯(lián)合治療3～5d后，體溫可持續(xù)穩(wěn)定正常水平。

3.3.2 低血壓護理 細胞被大量激活后循環(huán)中細胞因子迅速升高，從而引起無感染原因的發(fā)熱、持續(xù)性低血壓［6］。本組有8例患者在CAR－T細胞回輸后72h內(nèi)出現(xiàn)血壓下降，其中5例患者血壓80～90/40～60mmHg，遵醫(yī)囑給予靜脈滴注羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（萬汶）及葡萄糖鹽水快速補液，補液總量＞2000mL，經(jīng)治療血壓逐漸恢復，可維持在90/60mmHg。對病情穩(wěn)定并可下床活動患者做好預防跌倒措施，如“3個30s”，即睡醒時先在床上躺30s，起床后在床邊坐30s，站立時扶助固定物在床旁站30s；囑咐患者家屬24h陪護。3例重癥CRS患者中1例患者在回輸后第8天出現(xiàn)最低血壓71/40mmHg，并伴有心動過速，最高心率達240次/分，全身濕冷，呼吸頻率明顯加快，靜脈滴注萬汶及葡萄糖鹽水快速補液，并予以血管活性藥物去甲腎上腺素液體持續(xù)微量靜脈推注維持血壓，嚴密監(jiān)測患者血壓動態(tài)，根據(jù)血壓值遵醫(yī)囑及時準確調(diào)節(jié)去甲腎上腺素的輸注速度，并做好低血壓相關健康知識宣教，在給藥2h后血壓可以逐漸上升，連續(xù)給藥72h后血壓可維持在90～112/55～64mmHg，在持續(xù)給藥96h后停用去甲腎上腺素組液體，血壓可穩(wěn)定維持在91～102/52～68mmHg之間。后續(xù)治療中均無低血壓情況發(fā)生。

3.3.3 低氧血癥護理 大量的炎性因子的浸潤引起呼吸功能異常，本組5例患者發(fā)生低氧血癥，心電監(jiān)測提示Sp02＜90%，給予高氧流量吸氧，必要時給予雙通道（鼻氧管+面罩）吸氧。其中3例患者在給氧1～2h后Sp02能逐漸恢復，并維持在93%～97%，2例患者在給氧2h后缺氧狀態(tài)不能緩解，口唇及甲床呈紫甘狀，Sp02＜85%，急查動脈血氣分析，Pa02＜60 mmHg，考慮呼吸衰竭，遵醫(yī)囑給予無創(chuàng)呼吸機正壓輔助通氣，調(diào)節(jié)氧流量、吸氣相正壓、呼氣相正壓及呼吸頻率參數(shù)，嚴密監(jiān)測血氧飽和度，根據(jù)患者病情調(diào)節(jié)氧流量及呼吸機相關參數(shù)，在通氣2h后，Sp02逐漸升高并穩(wěn)定，靜息狀態(tài)下最高可達100%。由于持續(xù)吸氧及呼吸機輔助通氣導致患者口鼻腔干燥不適，在病情允許的情況下協(xié)助患者適當飲水；口腔護理每天2次，并在晨晚間護理完成；使用本院自制的魚腥草滴鼻劑滴鼻，每天至少3次；涂抹潤唇膏防止嘴唇干裂給患者帶來不適；調(diào)節(jié)好頭帶松緊度，鼻梁及下頜骨受壓部位貼減壓貼保護局部皮膚；妥善固定呼吸機及氧氣管路，預防管路滑脫，及時添加濕化水以防機器干燒。由于該例患者病情危重，患者活動極大受限，自理能力下降，做好皮膚護理，協(xié)助患者翻身（每 2～4h1次）、擦洗，保持床單位整潔、干燥，局部墊軟枕，預防皮膚壓瘡。

3.3.4 疼痛護理 本組5例患者在回輸CAR－T細胞6d后開始出現(xiàn)不同部位和不同程度疼痛不適，其中有2例患者表現(xiàn)為四肢及腰背部肌肉疼痛，3例患者表現(xiàn)為頭痛?；颊甙l(fā)生疼痛時根據(jù)疼痛評估量表及時進行評分，疼痛評分≤3分時，至少每日評1次，疼痛評分≥4分時，至少每班評1次，疼痛時隨時評分。遵醫(yī)囑及時給予止痛措施，其中1例患者疼痛評分4分，給予非甾體類止痛藥（洛索洛芬鈉片60mg口服）30min后疼痛逐漸緩解，4例患者疼痛評分≥6分，非甾體類止痛藥無效，予以強痛定50mg肌內(nèi)注射緩解，反復中重度疼痛患者給予地佐辛（加羅寧）靜脈推注，頻次為每天1次、2次和3次不等，1～2h后患者疼痛程度得到明顯緩解，可安靜休息。為減輕疼痛給患者帶來的不適，保持環(huán)境安靜整潔，盡可能地滿足患者對舒適的需要，如幫助變換體位、減少壓迫等，并通過音樂、聊天等方法分散患者注意力。

3.4 心理護理

惡性腫瘤患者治療過程漫長，患者及家屬面對可預見性的死亡威脅及痛苦承受著巨大的心理負擔，因此對患者及家屬積極的心理干預至關重要［7］。針對患者及家屬對CAR－T細胞技術(shù)這種新的療法較陌生的心理，積極與患者溝通，講解CAR－T細胞治療的特點和優(yōu)勢，以及針對可能出現(xiàn)的不良反應采取的應對措施，取得患者對治療過程的支持和配合；加強基礎護理，保證環(huán)境整潔、安靜，盡量讓患者感覺舒適；保證護理操作質(zhì)量，取得患者的信任感；靈活應用“HEART”溝通模式（H－h(huán)ear，E－empathize，A－apologize，R－respond，T－thanks），與患者及家屬建立良好的醫(yī)患關系，尊重、熱情、真誠、共情、積極關注等基本心理咨詢技能在護患溝通中的應用有利于提高患者就醫(yī)感受［8］。

4 討論

血液惡性腫瘤長期以來以化療、放療等作為傳統(tǒng)的抗腫瘤治療模式，治療的副反應普遍較為嚴重，患者不易耐受，復發(fā)和難治常常是導致治療失敗的主要原因。異基因造血干細胞移植治療措施也有可能治愈白血病、淋巴瘤，但其存在較高的移植物抗宿主病而導致患者死亡［9］。CAR－T細胞免疫治療屬于新型技術(shù)，能夠使B細胞惡性血液腫瘤患者病情得到有效控制，獲得良好的反應，患者的耐受性好，生活質(zhì)量得到提高。CAR－T細胞作為腫瘤靶向免疫治療技術(shù)在體外和臨床試驗中表現(xiàn)出良好的靶向性、殺傷性和持久性，其中靶向CD19分子的 CAR－T 細胞（CD19 CAR－T）在治療復發(fā)難治性B－ALL上取得的巨大成功，展示其巨大的應用潛力和發(fā)展前景［10］。本研究通過對13例B淋巴細胞血液惡性腫瘤患者接受CAR－T細胞免疫治療的護理，包括CAR－T細胞回輸前的準備、回輸中的護理、回輸后病情觀察和并發(fā)癥的護理以及治療過程中患者心理護理等，為臨床護理工作提供借鑒。

5 小結(jié)

CAR-T細胞免疫治療B細胞惡性血液腫瘤患者能有效控制病情，促進患者康復。但由于嚴重CRS副反應給CAR-T細胞治療效果帶來極大影響充分的輸注前準備、輸注中護理配合及輸注后并發(fā)癥的護理，積極配合醫(yī)生醫(yī)囑，密切觀察患者病情變化，能為治療提供有效依據(jù)，促進患者早日康復。

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