艾滋病治療的研究進(jìn)展

嚴(yán)延生 顏蘋蘋 陳亮 吳守麗 謝美榕 吳婷婷 夏品蒼 邱月鋒

2016年，估計(jì)全球累計(jì)約存活3800萬HIV/AIDS病例，約有1900萬例 HIV/AIDS病例接受抗病毒治療并取得療效，有效抑制了艾滋病的流行。但仍有半數(shù)HIV/AIDS病例不知自己的疾病狀況或者無法治療；且每天仍有5700例新發(fā)現(xiàn)感染者，已經(jīng)成為全球的一個需要解決的緊迫問題。2014年7月，在澳大利亞墨爾本第20屆全球艾滋病大會上，曾提出將治療優(yōu)先及治療作為預(yù)防控制艾滋病的一種手段。2016年7月在南非德班召開的第21屆全球艾滋病大會上，正式提出擴(kuò)大艾滋病治療并把其作為預(yù)防的一種策略（treatment as prevention），要求各國政府共同行動起來。此前，WHO根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署及相關(guān)部門的意見，已制定了2016—2021年加速實(shí)施艾滋病防控的3個90%策略，計(jì)劃于2030年終止艾滋病、病毒性肝炎等傳染病的流行。這些策略的提出，主要是基于HIV抗病毒治療藥物的有效性，使艾滋病成為一個可治療、可管理的傳染病。但不可否認(rèn)的是，大多數(shù)中低收入國家要面對藥物治療所產(chǎn)生的重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)問題，長期服藥帶來的藥物副作用問題，停止藥物治療后病毒反彈等問題的產(chǎn)生，這對艾滋病的消除產(chǎn)生了巨大的影響。

1 分子治療（molecular therapy）

1.1 CCR5基因突變治療

CCR5是 HIV進(jìn)入細(xì)胞最重要的輔助受體。如果CCR5發(fā)生突變，HIV就無法進(jìn)入細(xì)胞，利用這種辦法可以治療艾滋病。全球唯一一例根除性治療的成功病例是一德國人Timothy Ray Brown，他10年前就已被確診為艾滋病，2009年入院治療時(shí)是因?yàn)榛忌衔＜吧牧＜?xì)胞白血病?？紤]到該病亦是由于艾滋病引發(fā)，因此異源造血干細(xì)胞的移殖進(jìn)入其療程，其結(jié)果該患者的免疫系統(tǒng)被整個取代。由于配型移殖的干細(xì)胞CD4T細(xì)胞的CCR5有一段32bp缺失，即發(fā)生 CCR5D32純合子（delta32/delta32）的基因突變，該突變使HIV-1不能利用CCR5作為HIV侵入細(xì)胞的輔助受體而達(dá)到治療目的。經(jīng)這樣的治療，4年內(nèi)該患者的血液、骨髓和直腸均不能檢出HIV-1，這意味著該患者體內(nèi)已完全清除了 HIV-1的感染。但一波士頓病人同樣用帶有野生型 CCR5基因突變的異源性的造血干細(xì)胞移殖，即使其周圍血細(xì)胞只存在不到0.001%受感染細(xì)胞，也造成HIV病毒的反彈。也就是說，造血干細(xì)胞的移殖無法完全取代原來受感染的免疫系統(tǒng)。另外這種異源性的造血干細(xì)胞移殖的根除性治療難度大，首先表現(xiàn)在難以找到可配對的供體；其次該法存在很高的死亡率和發(fā)病率，不適用于對生命威脅不大的多數(shù)病例，所以這種CCR5基因突變的根除性治療方法難以推廣使用。

1.2 細(xì)胞或病毒基因組的編輯治療

鋅指核酸酶（zinc-finger nuclease，ZFN）介導(dǎo)的特異性基因敲除或插入的研究約始于2004年，此后，這種技術(shù)已被廣泛地應(yīng)用于動物基因組的編輯修飾，一般認(rèn)其為二代基因組編輯。

Tebas等從 Brown的治療得到啟發(fā)，利用自體同源CD4+T細(xì)胞敲除 CCR5這個主要輔助受體基因進(jìn)行人體基因組編輯治療艾滋病，此后，Li等則用該技術(shù)對成人造血干細(xì)胞敲除 CCR5進(jìn)行艾滋病治療的研究。在 Tebas等的研究中，共有12例接受HAART治療并呈慢性無病毒血癥的 HIV-1感染者被分為兩個隊(duì)列（每個隊(duì)列6例，即cohort1和cohort 2），兩個隊(duì)列患者每例用100億CD4 T細(xì)胞自體細(xì)胞輸注，該細(xì)胞中含有約11%～18%用ZFN敲除去CCR5基因的細(xì)胞。ZFN修飾細(xì)胞的半衰期為 48周。其中cohort1在輸注 4個星期后停止HAART治療，第8周時(shí)病毒反彈至高峰，12周時(shí)病毒血癥呈下降趨勢，此后恢復(fù)治療，總觀察期252 d（36周），病毒血癥均降至未能檢出水平；此外cohort1組CD4 T細(xì)胞的比例也略高于未中斷治療隊(duì)列，可見敲除去 CCR5基因?qū)χ委煱滩∈怯行У?。但隨著時(shí)間的推移，需防止嗜CXCR4病毒的發(fā)生。

近年來基因組編輯的技術(shù)方法有了很大的發(fā)展，尤其是 CRISPR/Cas9剪切編輯，現(xiàn)稱其為第三代基因組編輯法。它與前述的鋅指核酸酶的一個重要區(qū)別在于該法是對HIV前病毒的剪切消除，且近年已在各種動物的研究中取得令人滿意的結(jié)果。

Yin等近期在美國分子治療刊物上發(fā)表的第三代基因組編輯結(jié)果令人注目。該研究有4大特點(diǎn)：一是用可傳導(dǎo)4條特異性向?qū)NAs（sgRNAs）和金黃色葡萄球菌核酸內(nèi)切酶Cas9（sacas9）的多功能腺相關(guān)病毒（AAV）為載體，進(jìn)行sgRNAs/saCas9AAV-DJ/8的基因組編輯，其敏感性、特異性效果要比只傳導(dǎo)兩條向?qū)NA的要好，在人源化的轉(zhuǎn)基因鼠Tg26培養(yǎng)的神經(jīng)干細(xì)胞或前體細(xì)胞中剪切整合的 HIV-1基因組實(shí)驗(yàn)中，未見脫靶（offtarget）現(xiàn)象；其次，在人源化的 Tg26小鼠中靜注 sgRNAs/saCas9AAV-DJ/8可發(fā)生對HIV-1前基因組的剪切，在多個組織器官中顯著減少了 HIV-1RNA的表達(dá)；第三，用 EcoHIV[系用鼠白血病病毒（murine leukemia virus，MLV）膜蛋白取代HIV的env膜蛋白構(gòu)建的HIV-MLV嵌合病毒]急性攻擊小鼠，隨后靜注sgRNAs/saCas9AAVDJ/8可顯著的降低 EcoHIV的感染，用生物熒光顯像法可確定sgRNAs/saCas9AAV-DJ/8在組織器官中剪除 EcoHIV的效果，PCR分型在試鼠的肝、肺、腦和脾的分型鑒定中也未能檢出EcoHIV；第四，用骨髓、肝、胸腺（BLT）器官人源化的小鼠進(jìn)行慢性 HIV-1的感染實(shí)驗(yàn)中，即使是單劑量的靜注sgRNAs/saCas9 AAV-DJ/8，PCR分型鑒定也能成功的確定其有效的剪切了在脾、肺、心、結(jié)腸及腦組織中的前病毒，認(rèn)為該法是進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)前的重要步驟。

2 組合治療（hybrid cure）

在使用現(xiàn)有ART后，HIV/AIDS病例中病毒載量大多可處于＜1000 copy以下，在治療效果好的情況下，血漿中不能檢出RNA，但一停藥，儲存庫中潛伏的病毒就被激活反彈，組合治療的目的在于縮小病毒儲存庫，降低病毒反彈的機(jī)率。剝離與消除（kick and kill）或激活與消除（shock and kill）這個混合治療策略的提出具有3個明顯的目標(biāo)，其一要盡可能的減少HIV病毒潛伏儲存的細(xì)胞，其二是要增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，以達(dá)到在ART治療后對殘存病毒儲存細(xì)胞的免疫控制，避免停藥后的病毒反彈。這種策略的實(shí)施，前提是 ART，其次用潛伏逆轉(zhuǎn)劑 （latency reversing agents，LRAs）從藥理學(xué)上激活潛伏的前病毒（kick or shock），第三是通過免疫清除或者通過 HIV-1蛋白表達(dá)的細(xì)胞病理效應(yīng)來達(dá)到消除 HIV潛伏感染細(xì)胞的目的。至于所用的LRAs，需要通過臨床治療研究來確定其是否具有消除功能。增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，主要還是依賴研制具有廣譜中和抗體（broadly neutral-lizing antibodies，bnAbs）和細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）的疫苗。

2.1 LRAs的組合

2.1.1 LRAs的臨床研究當(dāng)前HIV-1LRAs進(jìn)行臨床研究最主要的藥劑是一組腫瘤細(xì)胞抑制劑，即組蛋白去乙?；种莆铮╤istone deacetylase inhibitor，HDACi），如伏立諾他（vorinostat）、帕比司他（panobinostat）和羅米地辛（romidepsin）等。使用伏立諾他時(shí)，感染細(xì)胞的HIV-1RNA的表達(dá)不正常，雖然重復(fù)給藥也難以確定血漿中HIV-1RNA的增加，但該藥確有激活潛伏靜息病毒的作用。HDACi可能比先前所認(rèn)為具有更長的基因表達(dá)效應(yīng)，隨著HDACi治療的施行，基因失調(diào)的時(shí)間延長，這種現(xiàn)象可能是由于CTLs功能障礙引起的。使用帕比司他和羅米地辛也同樣顯示細(xì)胞表達(dá)HIV-1RNA的失調(diào)，但與伏立諾他比較，重復(fù)給藥后用轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)擴(kuò)增法（transcription-mediated amplification，TMA）或羅氏 COBAS AmpliPrep/TaqMan可檢出這兩種藥血漿中增加了HIV-1RNA的表達(dá)，證實(shí)逆轉(zhuǎn)劑的使用發(fā)揮逆轉(zhuǎn)了潛伏病毒的功能。雖然雙硫侖并非HDACi類藥物，但也觀察到血漿中的病毒血癥和未剪切的 HIV-1RNA水平升高，具有相似LRAs的功能。

雖然上述 3種逆轉(zhuǎn)劑的治療效果得以肯定，但在表述時(shí)應(yīng)該很謹(jǐn)慎，部分原因在于檢測血漿中HIV-1RNA 的分析（TMA and AmpliPrep/TaqMan）不能與使用HDACi所產(chǎn)生的 CTLs攻擊 HIV-1潛伏細(xì)胞后釋放的病毒 RNA相區(qū)別。簡而言之，是由于儀器的敏感性檢出血漿中 HIV-1RNA還是使用HDACi的結(jié)果難以確定；另一個重要的原因是，在HDACi治療后細(xì)胞HIV-1RNA的表達(dá)可能是所有有關(guān)轉(zhuǎn)錄的結(jié)果，而血漿中 HIV-1RNA的增加可能不單純是HDACi治療的結(jié)果，而又把它算在HDACi治療的份上。如果是 HDACi治療的結(jié)果，細(xì)胞HIV-1RNA轉(zhuǎn)錄的增加與HIV-1蛋白量的增加有關(guān)，只有檢測HIV-1蛋白量增加與否，才能肯定是HDACi治療的作用，因此，對逆轉(zhuǎn)劑的使用需要認(rèn)真評價(jià)。

2.1.2 新的 LRAs的體外評估LRAs臨床試驗(yàn)的結(jié)果一般認(rèn)為可以作為剝離與消除策略用于艾滋病的組合治療。但HDACi的作用只是目前已知的前病毒潛伏機(jī)制逆轉(zhuǎn)作用中的一種，前病毒潛伏機(jī)制復(fù)雜并呈多樣性。用苔蘚抑素 1或巨大戟醇衍生物通過蛋白激酶C（PKC）產(chǎn)生的 NF-kB的激動作用可使HDACi作為轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到 HIV-1的長末端重復(fù)序列上而發(fā)揮復(fù)制作用，可以認(rèn)為是另一種逆轉(zhuǎn)HIV復(fù)制的治療方法，這個結(jié)果已由多個研究團(tuán)隊(duì)互為印證。LRAs單獨(dú)使用一般是最有效的，但在苔蘚抑素1或巨大戟醇結(jié)合的 HDACi情況下，這兩種藥至少存在協(xié)同作用。因此，對于新的LRAs的使用，評價(jià)時(shí)首先應(yīng)保證HIV陽性感染者的健康安全。在動物試驗(yàn)中治療指標(biāo)不理想的所謂 LARs不能用于艾滋病治療的臨床研究。在臨床用藥前就必須確定 LARs效果以及在停藥后是否能夠啟動bnAbs或CTLs的免疫應(yīng)答。

2.2 疫苗的研制

組合治療的另一要素即是bnAbs和細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTLs）的免疫應(yīng)答，這涉及到疫苗的研發(fā)。目前HIV/AIDS的治療藥物有6大類37種。藥物治療的有效性是公認(rèn)的，但停藥后，病毒的反彈也是明顯的。長期服藥后，不可否認(rèn)用藥者可出現(xiàn)副作用和體內(nèi)耐藥病毒的產(chǎn)生；此外，病毒反彈的結(jié)果與潛伏病毒庫的大小密切相關(guān)。因此除了不斷發(fā)展新型藥物外，還需要研制有效安全的HIV疫苗，這類疫苗既可作為預(yù)防所需，也可作為治療性疫苗使用。從功能學(xué)上說，有效安全的HIV疫苗不外乎必須具備體液免疫和細(xì)胞免疫兩個主要功能，即前者需要產(chǎn)生bnAbs，而對于治療性疫苗而言，后者需產(chǎn)生CTLs。因?yàn)?，CTLs必須在各組織器官中巡航，以尋找潛伏病毒庫。

從 1987到2013年，迄今已有27年的歷史共有6種疫苗投入試驗(yàn)，除在泰國進(jìn)行的RV144疫苗的現(xiàn)場試驗(yàn)取得一些成效外，其他均以失敗告終。主要原因是對HIV本身的特征和生命循環(huán)的了解還有欠缺，包括其早期整合入人體基因組、病毒的高度糖基化及致密性、唯一產(chǎn)生中和抗體的包膜（env）刺突序列易變的特性等基礎(chǔ)研究不足，導(dǎo)致研制的疫苗無法進(jìn)入實(shí)用，疫苗的這些問題，雖然在動物研究或?qū)嶒?yàn)室研究都有成功的范例，但在人類應(yīng)用方面還存在問題。

2.2.1 艾滋病疫苗的殺傷性或CTLs的產(chǎn)生使用RV144時(shí)，已經(jīng)考慮了疫苗的細(xì)胞免疫問題，所采用的程序?yàn)槌趺饧凹訌?qiáng)免疫。初免時(shí)使用3個表達(dá)HIV env，gag和pro基因的金絲雀痘載體疫苗，加強(qiáng)免疫時(shí)用含HIV-1B/E亞型重組gp120糖蛋白，但在 42個月內(nèi)也只有約31.2%的有效性，為何未達(dá)到期望的效果，應(yīng)當(dāng)引起認(rèn)真的反思。大量的動物研究也給我們另一些有益啟示。第一，ADCC以及其他非中和功能但又?jǐn)y帶免疫功能細(xì)胞的Fc段受體（FcR）可能可抗HIV傳播。因此要加強(qiáng)對疫苗使用新的佐劑的研究，佐劑對CTLs的生成具有重要作用；第二，CTLs可以通過殺傷HIV感染的CD4 T細(xì)胞控制病毒載量，用可克服病毒易變性多基因嵌入的“馬賽克”疫苗的初免和加強(qiáng)策略可以大幅度提升人類的 CTLs細(xì)胞識別HIV的水平，這個研究成果已在模仿人感染的動物試驗(yàn)研究中得到證實(shí)；第三，用SIV gag插入到減毒的恒河猴巨細(xì)胞病毒載體（rhCMV）上具有很明顯的免疫效果，此類疫苗接種后首輪感染 HIV就可見 50%的清除病毒的結(jié)果；有意思的是，rhCMV可以大幅度地誘導(dǎo)產(chǎn)生CTLs，而且識別抗原的非典型CD8 CTLs細(xì)胞介導(dǎo)了HIV感染靶向細(xì)胞的殺傷，但這種在非人靈長類的研究是否適用于人類臨床試驗(yàn)，目前仍沒有答案。

2.2.2 bnAbs的產(chǎn)生艾滋病疫苗的另一個重要關(guān)注點(diǎn)在于bnAbs，因?yàn)?bnAbs應(yīng)對全球不同的分離株都必需起中和作用才有意義。從 2009年始，已大規(guī)模開展了對 HIV感染者 bnAbs的分離分析研究；其次，對 env刺突進(jìn)行高分辨率結(jié)構(gòu)的分析；第三，是在分子水平上研究bnAbs如何與 env進(jìn)行結(jié)合，其目的在于設(shè)計(jì)新的免疫原；第四，探究 bnAbs在體內(nèi)如何與感染者共進(jìn)化；第五，研究機(jī)體如何限制bnAbs的產(chǎn)生；第六，奠基者病毒（TF）傳播擴(kuò)散的特征；第七，用奠基者病毒包膜研制嵌合的人—猴免疫缺陷病毒（SHIVs），這個研究雖有一定難度，但已被克服。當(dāng)猴用 SHIVs攻擊時(shí)，被動給予試驗(yàn)組猴bnAbs也可以阻斷SHIVs的傳播，這就提示bnAbs在抗HIV感染傳播的重要性，但目前的疫苗無法誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高效價(jià)的bnAbs。

誘導(dǎo) bnAbs的產(chǎn)生的因素是多方面的。首先，免疫原應(yīng)該具有精確的能產(chǎn)生bnAbs的env表位結(jié)構(gòu)，目前從自然分離的HIV中基本上難以獲得這種免疫原，人工設(shè)計(jì)免疫原是主要途徑。這種人工設(shè)計(jì)優(yōu)化的免疫原應(yīng)當(dāng)能產(chǎn)生bnAbs，而且抗原抗體關(guān)系在分子層面上要能解釋清楚。在實(shí)驗(yàn)室中可獲得可溶性gp140這樣的env衍生物，gp140病毒三聚體（SOSIP）的結(jié)構(gòu)可被結(jié)晶化和低溫電鏡（cryo-EM）所見，結(jié)晶化結(jié)構(gòu)和低溫電鏡結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)顯示它們是一致的，都是膜結(jié)合三聚體結(jié)構(gòu)，這個分析很重要。SOSIP三聚體只有在這樣一致的狀況才可誘導(dǎo)產(chǎn)生有效的、高效價(jià)的bnAbs。遺憾的是，單獨(dú)用實(shí)驗(yàn)室提取的SOSIP三聚體免疫兔和猴并不能誘導(dǎo)產(chǎn)生bnAbs，其在提取過程中結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，這就是說，在免疫動物前，兩結(jié)構(gòu)沒有互為比對的結(jié)果，SOSIP產(chǎn)生這樣的變構(gòu)，gp120也是難免的。另外，bnAbs可以與感染的病毒共進(jìn)化，這就提示最好要用多種人工設(shè)計(jì)的 env免疫原來誘導(dǎo) bnAbs的產(chǎn)生。

產(chǎn)生 bnAbs另一個難以逾越的障礙是env的糖蛋白抗原性。env是目前已知天然蛋白中糖基化程度最高的蛋白之一，其被 bnAbs結(jié)合的保守位點(diǎn)為多糖遮蓋包埋。因此，有效的bnAbs必須能與多糖反應(yīng)，最起碼 bnAbs中必須含有與多糖反應(yīng)并揭開多糖能力的組分。很遺憾的是，env多糖往往是從宿主來的，換句話說，它不是異源的東西，所以它的免疫源性很弱，因此在設(shè)計(jì)免疫原時(shí)應(yīng)考慮這一問題。

目前已知 env刺突頂部多肽位點(diǎn)有利于啟動對自然感染的抗體反應(yīng)，通常反應(yīng)也比較早，且只發(fā)生較低的體細(xì)胞突變。然而，這種形式生成的抗體需要對多糖的識別，雖然這種多糖比較單純，主要是甘露聚糖。bnAbs識別包膜糖蛋白41（gp41）-gp120結(jié)合界面通常涉及復(fù)雜的異構(gòu)的多糖，因此這類疫苗可能沒有優(yōu)勢。在決定最佳的bnAbs結(jié)合位點(diǎn)方面，實(shí)驗(yàn)研究很重要。

2.3 疫苗研制的策略

上述所言，已經(jīng)界定了保護(hù)性疫苗的基本原則，因此HIV疫苗研發(fā)的關(guān)鍵問題包括：1）已知RV144有一定的抗感染能力，所以應(yīng)加強(qiáng)對新RV144再試驗(yàn)的研究，特別是在使用新型佐劑方面要加以考慮；2）應(yīng)當(dāng)逐步過渡到人體臨床試驗(yàn)來確定什么樣的減毒 CMV或其他載體能夠類似猴 CMV載體誘導(dǎo)非典型的CD8 T細(xì)胞清除急性HIV的感染的研究；3）應(yīng)當(dāng)確定用于誘導(dǎo)bnAbs的env免疫原最佳結(jié)構(gòu)、形態(tài)和序列。以上 3點(diǎn)原則，是研發(fā)實(shí)用艾滋病毒疫苗的關(guān)鍵所在。

3 發(fā)現(xiàn)潛伏感染病毒細(xì)胞的標(biāo)記

現(xiàn)已認(rèn)識到，HIV感染者中持續(xù)存在的潛伏病毒庫是HIV治療一大障礙。近期，Descours等發(fā)現(xiàn)了一個新的潛伏感染病毒細(xì)胞的標(biāo)記。在HIV潛伏感染的CD4 T細(xì)胞的體外模型中，發(fā)現(xiàn)了 103個上調(diào)基因表達(dá)識別標(biāo)記，包括了16個跨膜蛋白基因，而這些基因均是從潛伏感染的細(xì)胞表達(dá)的，也可以說極具特異性。在這些潛伏感染的CD4 T細(xì)胞的體外篩選中發(fā)現(xiàn)他們表達(dá)低親和力受體的免疫球蛋白IgG Fc片段CD32A，并呈高度誘導(dǎo)表達(dá)，但在非潛伏感染的CD4 T細(xì)胞中不表達(dá)，這就提供了區(qū)別潛伏感染與非潛伏感染的 CD4 T細(xì)胞的重要標(biāo)記。值得注意的是，CD32A表達(dá)產(chǎn)生與常規(guī)經(jīng)T細(xì)胞受體感染HIV的途徑無關(guān)，提示CD32A產(chǎn)生是依賴于細(xì)胞潛伏感染的另一機(jī)制。在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療有效的 HIV-1感染者血液樣本中，發(fā)現(xiàn)可表達(dá)CD32A的細(xì)胞約占 CD4 T細(xì)胞亞群的0.012%，每個細(xì)胞約攜有 3個拷貝的 HIVDNA。此外，在某些受試者中，具有CD32A標(biāo)記的細(xì)胞還占主導(dǎo)地位，這與這些受試者具有的CD32A標(biāo)記的細(xì)胞富含可誘導(dǎo)具有復(fù)制能力的病毒有關(guān)。研究證實(shí)帶有CD32A標(biāo)記淋巴細(xì)胞可以代表難以找到的潛伏感染的HIV-1儲藏庫，這將促進(jìn)靶向研究來消除具有這一表面標(biāo)記的潛伏病毒儲藏庫。

4 展望

已有的治療藥物已構(gòu)成了全球艾滋病的治療體系，目前新的藥物仍在不斷申報(bào)研制中，因此，WHO的3個90%的目標(biāo)如果能夠?qū)崿F(xiàn)，那在 2030年全球消除艾滋病的愿景可能能實(shí)現(xiàn)。本綜述在ART的前提下，分別就分子治療、組合治療及與治療有關(guān)的潛伏期感染病毒細(xì)胞的標(biāo)記進(jìn)行了簡述，無論是目前的藥物治療、還是基因組編輯治療等，都無法治愈艾滋病，歸結(jié)到一點(diǎn)，其主要原因均在于存在著潛伏病毒儲藏庫，一旦治療停止，病毒繁殖反彈；而終身服藥治療，難免存在藥物副作用及耐藥病毒產(chǎn)生等問題，所以在有效治療后，如何控制病毒的反彈是一個永恒的話題。因此，努力尋找新的潛伏感染的HIV-1儲藏庫及其標(biāo)記物，研究控制縮小潛伏感染的儲藏庫藥物和方法，這是目前艾滋病治療方面最大難點(diǎn)。使用載體的分子治療，其對人體健康安全的長遠(yuǎn)評估難以預(yù)測；使用LRAs的HDACi也是一種化療的方式，同樣，這些治療都難以達(dá)到治愈目的。因此，除繼續(xù)加強(qiáng)對上述治療的技術(shù)方法進(jìn)行研究測試外，研制可產(chǎn)生廣譜中和抗體及CTLs疫苗進(jìn)行控制及監(jiān)視潛伏病毒的細(xì)胞，不因病毒反彈而使免疫系統(tǒng)再次受打擊，這才是安全有效可接受的長期艾滋病的管控辦法。