早期胃癌篩查指標(biāo)的研究進(jìn)展

席小霞 劉進(jìn)進(jìn)

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

我國是胃癌的高發(fā)國家，目前胃癌患者約占全世界的一半，進(jìn)展期胃癌的5年生存率低于30%[1]。若能準(zhǔn)確地診斷出早期胃癌，可使早期胃癌患者的5年生存率達(dá)90%，明顯高于進(jìn)展期胃癌。然而，目前我國的早期胃癌診斷率低于10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于韓國（50%）和日本（70%）[2]。因此，早篩查、早診斷、早治療是提高胃癌患者生存率的關(guān)鍵。由于胃癌起病隱匿，大多數(shù)胃癌患者早期無明顯臨床癥狀，僅表現(xiàn)為上腹不適、反酸、噯氣、食欲減退等非特異性的消化道癥狀，通過調(diào)節(jié)飲食或服用抗酸藥等緩解癥狀而進(jìn)一步忽視身體健康狀況。目前早期胃癌的診斷主要依靠胃鏡和病理活檢等檢查手段，然而患者的就診率低、胃鏡的昂貴、操作者經(jīng)驗(yàn)、取材的受限限制了這一技術(shù)的應(yīng)用。近年來，早期胃癌的篩查指標(biāo)成為研究熱點(diǎn)。本文就早期胃癌的篩查指標(biāo)從內(nèi)鏡檢查、血清學(xué)檢查、基因、有機(jī)化合物檢測(cè)等方面作一綜述。

1 內(nèi)鏡檢查

胃鏡檢查是目前篩選早期胃癌最重要的手段，胃鏡加病理活組織是診斷早期胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。近幾年內(nèi)鏡的應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展，尤其是放大內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、窄帶成像技術(shù)、超聲內(nèi)鏡等的出現(xiàn)大大提高了早期胃癌的診斷率。目前的電子放大內(nèi)鏡放大倍數(shù)可達(dá)100倍左右，可以更好地觀察胃黏膜的細(xì)微結(jié)構(gòu)和微血管形態(tài)，有助于發(fā)現(xiàn)微小的病灶[4]。色素內(nèi)鏡是應(yīng)用染色劑對(duì)胃黏膜染色，使病變部位與周圍黏膜對(duì)比更加強(qiáng)烈，輪廓更加清晰[5]。窄帶成像技術(shù)（narrow band imaging，NBI）能夠強(qiáng)調(diào)血管和黏膜表面的細(xì)微結(jié)構(gòu)，有助于發(fā)現(xiàn)病變，并確定病變范圍及血管分布[6]。超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound，EUS）利用超聲探頭輔助內(nèi)鏡診斷，可觀察到早期淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移和癌腫的浸潤(rùn)程度，為早期胃癌的診斷提供了有價(jià)值的檢查方法[7]。然而內(nèi)鏡的不足之處在于患者的依從性差、檢查過程中痛苦、費(fèi)用高等因素，限制了胃鏡大規(guī)模地篩查早期胃癌患者。

2 血清學(xué)檢查

2.1 胃蛋白酶原（pepsinogen，PG） 人胃黏膜主要含有兩種天冬氨酸蛋白酶，根據(jù)免疫原性不同分為PGⅠ和PGⅡ。PGⅠ主要由胃底腺主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，PGⅡ主要由胃體和胃底黏液泌酸腺主細(xì)胞分泌，此外還有胃竇幽門腺也可分泌。胃黏膜組織發(fā)展為癌前病變或者胃癌時(shí)，胃蛋白酶發(fā)生基因突變，以致胃黏膜失去分泌PGⅠ的功能，PGⅠ含量減少，由于PGⅡ由多種細(xì)胞分泌，其含量相對(duì)穩(wěn)定。PGⅠ濃度和（或）PGⅠ/PGⅡ的比值下降對(duì)萎縮性胃炎有提示作用，PGⅠ濃度≤70μg/L且PGⅠ/PGⅡ≤3.0通常作為診斷萎縮性胃炎的指標(biāo)[8]。PGⅠ濃度≤70μg/L且PGⅠ/PGⅡ≤7.0通常作為我國胃癌高發(fā)地區(qū)早期胃癌的篩查指標(biāo)。但需要注意的是當(dāng)PGⅠ濃度和PGⅠ/PGⅡ比值正常時(shí)也可提示胃黏膜萎縮病變部位在胃竇[9]。

2.2 胃泌素-17（gastrin-17，G-17） 血清G-17主要是由胃竇G細(xì)胞合成、分泌，可反映胃竇黏膜萎縮情況[10]。李林等[11]研究指出胃泌素對(duì)胃腫癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、惡化起到了一定到作用。Kang等[12]研究表明胃癌患者血清胃泌素G-17明顯增高，可作為早期胃癌篩查指標(biāo)之一。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrixmetalloproteinase9，MMP-9） 近年來發(fā)現(xiàn)了一類鋅離子依賴性內(nèi)肽酶，即基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)能夠有效地降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)。已有較多的臨床研究發(fā)現(xiàn)MMPs家族在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移發(fā)展過程中起重要作用[13]。MMP-9是MMPs家族中的主要成員，胃癌患者體內(nèi)MMP-9的表達(dá)水平與腫瘤體積、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及臨床分期存在相關(guān)性，同時(shí)胃癌組織MMP-9過表達(dá)的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著較早，腫瘤的浸潤(rùn)深度較大，且患者預(yù)后大多不良[14]。

2.4 熱休克蛋白（HSP） 熱休克蛋白是一組高度保守的蛋白質(zhì)，近年來的研究表明HSP在多種腫瘤組織中過表達(dá)，與腫瘤的生長(zhǎng)和分化、抵抗細(xì)胞凋亡和不良預(yù)后均有著密切的關(guān)系。其中HSP60目前最受關(guān)注，認(rèn)為癌細(xì)胞產(chǎn)生的HSP60釋放至循環(huán)系統(tǒng)，致使外周血中HSP60呈高水平，外周血中HSP60對(duì)早期診斷胃癌有重要的臨床意義[15]。李桂青等[16]研究顯示HSP60在正常胃黏膜組織中低表達(dá)而在胃癌組織中高表達(dá)。張占東等[17]研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中HSP-60、-90和-27的陽性表達(dá)率分別52%、48%和52%，其中HSP-90是胃腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。

2.5 白介素-11白介素-11屬于造血因子超家族gp130家族，主要來源于間質(zhì)細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞，研究[18]顯示IL-11與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。IL-11作為STAT3信號(hào)通路的上游因子，而STAT3信號(hào)通路是胃癌發(fā)生中最重要的炎性信號(hào)通路之。IL-11與其特異性受體結(jié)合，誘導(dǎo)gp130的同源二聚化，而后激活STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)了胃癌的發(fā)生發(fā)展[19]。徐峰等[20]首次比較了IL-11在早期胃癌和胃炎之間的表達(dá)特異性，結(jié)果顯示IL-11在早期胃癌組中顯著高于胃炎組，提示IL-11與胃癌的發(fā)生存在一定的關(guān)系。

3 基因檢測(cè)

3.1 微小RNA miRNA是一類參與基因轉(zhuǎn)錄但不編碼蛋白質(zhì)的一類單鏈小分子RNA，主要通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[21]。有研究表明miRNA可以在血液中穩(wěn)定存在，miRNA通過調(diào)控癌基因和抑癌基因影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡[22]。如miR-21的過度表達(dá)通過調(diào)控抑癌基因RECK來促進(jìn)胃癌細(xì)胞的快速增長(zhǎng)并增強(qiáng)其侵襲力[23]。Peng等[24]研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者中miR-191過度表達(dá)，而在健康人中低表達(dá)，提示miR-191在早期胃癌的診斷中可能有很高的敏感性。Song等[25]研究發(fā)現(xiàn)血清中miR-221、miR-376、miR-774可區(qū)分胃癌患者和健康者，其敏感度和特異度分別為58.8%和82.4%。

3.2 DNA定量分析 正常人細(xì)胞內(nèi)DNA含量或染色體倍數(shù)（通常為二倍體）相對(duì)穩(wěn)定，大約為7 pg。在多數(shù)情況下惡性腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目和DNA含量均增加。因此，DNA定量分析可作為早期腫瘤的判斷提供了理論基礎(chǔ)。任本等[26]對(duì)早期胃癌和癌前病變的胃黏膜組織進(jìn)行了DNA定量分析，發(fā)現(xiàn)重度不典型增生，輕、中度不典型增生的異倍體檢出率分別為52.17%、8.33%。郭建文等[27]對(duì)早期胃癌標(biāo)本進(jìn)行DNA定性分析發(fā)現(xiàn)DNA異倍體隨著組織病理分級(jí)的增高而增高，低度、中度、重度惡性異倍體率分別為45.5%、92.3%、98.4%。因此腫瘤惡化程度越高，DNA異倍體數(shù)目隨之增加。

3.3 胃組織鈉氫交換蛋白檢測(cè) 鈉氫交換蛋白1(NHE1)是一種跨膜蛋白，廣泛存在于真核細(xì)胞中，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi) pH的作用。研究表明H+和酸性環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起到了至關(guān)重要的作用，腫瘤在酸性環(huán)境中新陳代謝更加旺盛，惡性增值的速度加快[28]。進(jìn)一步研究顯示這一現(xiàn)象的出現(xiàn)與NHE1的mRNA的高表達(dá)有關(guān)，使得腫瘤細(xì)胞的H+-Na+交換加快，因而改變細(xì)胞外液為偏酸性而細(xì)胞內(nèi)液仍保持偏堿性或中性，從而避免腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[29]。黃益領(lǐng)等[30]研究發(fā)現(xiàn)胃癌樣本組織中NHE1的mRNA表達(dá)以及蛋白的合成明顯高于正常胃黏膜組織。

4 揮發(fā)性有機(jī)物檢測(cè)

揮發(fā)性有機(jī)化合物（volatile organic compounds，VOCs）是人體呼出氣的一部分，主要包括烴類、氮烴類、硫烴類和氧烴類等，其中少部分可能與人體癌癥代謝有關(guān)（內(nèi)源性VOCs），大部分隨人體呼吸排出體外（外源性VOCs）。不同的癌癥釋放不同類型和（或）不同分子量的內(nèi)源性癌癥相關(guān)特異性VOCs[31]。VOCs的檢測(cè)在肺癌和乳腺癌患者相對(duì)較成熟，而在胃癌患者的研究相對(duì)較少。XU等[32]研究了37例胃癌、32例胃潰瘍和61例不嚴(yán)重的病變，使用納米傳感器、氣相色譜和質(zhì)譜法進(jìn)行呼出氣VOCs分析，成功區(qū)分了胃潰瘍和胃癌（其靈敏度和特異度分別是90%、89%）、早期胃癌與晚期胃癌（其靈敏度和特異度分別是89%和94%）。因此，檢測(cè)呼出氣中的VOCs并進(jìn)行對(duì)其定量、定性分析，可實(shí)現(xiàn)對(duì)早期胃癌的預(yù)警作用。

5 結(jié)語

胃癌是臨床上一種常見的惡性腫瘤，每年大約有16萬人死亡于胃癌。目前，我國早期胃癌的診斷率低，因此提高對(duì)早期胃癌的篩選對(duì)降低胃癌的病死率有關(guān)鍵作用。為了提高早期胃癌的檢出率，應(yīng)充分結(jié)合各種檢測(cè)指標(biāo)（內(nèi)鏡、血清學(xué)、基因以及有機(jī)化合物檢測(cè)），以實(shí)現(xiàn)早期胃癌患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，爭(zhēng)取提高早期胃癌患者的生存率和生活質(zhì)量水平。