世界衛(wèi)生組織、歐盟和中國(guó)抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀

程古月 李俊 谷宇鋒 賈思凡 郝海紅 王旭 劉振利 戴夢(mèng)紅 袁宗輝

隨著抗生素在人類(lèi)和動(dòng)物上的使用，抗生素耐藥性已經(jīng)成為一個(gè)危害公共健康的全球性問(wèn)題。人類(lèi)、動(dòng)物和環(huán)境之間的活動(dòng)與聯(lián)系，加強(qiáng)了耐藥細(xì)菌及耐藥基因的傳播。抗生素耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建立和報(bào)告尤為重要，可為對(duì)抗耐藥性策略和公共衛(wèi)生行動(dòng)提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

1 世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于全球性抗生素耐藥性及其監(jiān)測(cè)報(bào)告

1.1 人醫(yī)中的抗生素耐藥性

2014年，WHO的全球抗微生物耐藥性監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（Global Antimicrobial Resistance Surveillance System,GLASS）首次發(fā)布了全球性的抗生素耐藥性（antibacterial resistance,AMR）監(jiān)測(cè)報(bào)告，主要報(bào)告了 7種國(guó)際關(guān)注的常見(jiàn)病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性，包括：大腸埃希菌（Escherichia coli）對(duì)第三代頭孢菌素（包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶ESBL）和氟喹諾酮類(lèi)耐藥；肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）對(duì)第三代頭孢菌素耐藥（包括 ESBL和對(duì)碳青霉烯類(lèi)）；金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）對(duì) β-內(nèi)酰胺類(lèi)耐藥（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSA）；肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）對(duì)青霉素耐藥或非敏感；非傷寒沙門(mén)菌（NontyphoidalSalmonella, NTS）對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥；志賀菌屬（Shigellaspecies）對(duì)氟喹諾酮類(lèi)耐藥；淋病奈瑟菌（Neisseria gonorrhoeae）對(duì)第三代頭孢菌素的敏感性下降。

這份報(bào)告的數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)家官方報(bào)告（如衛(wèi)生部、國(guó)家基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室、公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和WHO指定的其他機(jī)構(gòu)）、國(guó)家和國(guó)際AMR監(jiān)測(cè)網(wǎng)（當(dāng)國(guó)家官方報(bào)告數(shù)據(jù)不可用或可用但樣品數(shù)少于 30）以及學(xué)術(shù)期刊論文（當(dāng)上述來(lái)源數(shù)據(jù)不可用或可用但樣品數(shù)少于30）。

大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率高，對(duì)于這兩種細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，須依賴(lài)碳青霉烯類(lèi)作為保留藥物進(jìn)行治療。然而，這種藥物價(jià)格昂貴，并不適用于所有地區(qū)，并且其使用也有可能加速細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)的耐藥率高，社區(qū)感染如尿道感染口服氟喹諾酮類(lèi)藥物療效有限。MRSA的出現(xiàn)率高，治療疑似或確診的金黃色葡萄球菌感染如皮膚和傷口感染需使用二線(xiàn)藥物，在治療中要進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。肺炎鏈球菌對(duì)青霉素的敏感性下降，有些地區(qū)的耐藥率達(dá)到50%。由于侵入性肺炎鏈球菌感染（如肺炎和腦膜炎）是一種兒童和老人的常見(jiàn)嚴(yán)重疾病，對(duì)其耐藥性的監(jiān)測(cè)尤為重要。能引起腹瀉的非傷寒沙門(mén)菌和志賀菌屬對(duì)氟喹諾酮類(lèi)的耐藥比大腸埃希菌低。有36個(gè)國(guó)家報(bào)告淋病奈瑟菌對(duì)第三代頭孢菌素的敏感性下降，此類(lèi)藥物是治療淋病的最后保留藥物。

1.2 食品動(dòng)物和食物鏈中的抗生素耐藥性

食品動(dòng)物和人類(lèi)使用的抗菌藥的種類(lèi)幾乎一致。抗菌藥在獸醫(yī)上除了用來(lái)治療動(dòng)物疾病以外，還被作為群體預(yù)防和促生長(zhǎng)用藥。在一些國(guó)家，由于動(dòng)物群體數(shù)量較多，食品動(dòng)物和伴侶動(dòng)物抗生素的使用量超過(guò)人醫(yī)上的使用量。食源性疾病對(duì)全球人類(lèi)健康造成很大負(fù)擔(dān)。除食源性感染外，食品動(dòng)物可能成為耐藥性轉(zhuǎn)移的儲(chǔ)存庫(kù)，即動(dòng)物源細(xì)菌將耐藥基因傳播給人源病原菌，雖然這種轉(zhuǎn)移的量級(jí)并不清楚。

近20年里，只有少數(shù)幾個(gè)國(guó)家（主要是歐州國(guó)家、美國(guó)和加拿大）建立了人、食品動(dòng)物和食品中的抗生素耐藥性整合監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。也有幾個(gè)超國(guó)家的項(xiàng)目建立，例如歐洲食品安全局（European Food Safety Authority, EFSA）每年出臺(tái)關(guān)于歐盟國(guó)家食物鏈和人中的食源性病原菌耐藥性的報(bào)告。但由于動(dòng)物生產(chǎn)系統(tǒng)、采樣方法、地點(diǎn)和過(guò)程、實(shí)驗(yàn)室方法以及流行菌株的不同，導(dǎo)致不同國(guó)家間可能無(wú)法進(jìn)行比較。全球食源性感染監(jiān)測(cè)網(wǎng)（The Global Foodborne Infections Network,GFN）是一個(gè)整合的、基于實(shí)驗(yàn)室的，綜合人醫(yī)、獸醫(yī)和食品相關(guān)科學(xué)的監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)。通過(guò)培訓(xùn)，各地區(qū)的 GFN點(diǎn)可以為 WHONET提供數(shù)據(jù)。

WHO建議各國(guó)建立抗生素監(jiān)測(cè)計(jì)劃，整合監(jiān)測(cè)協(xié)調(diào)對(duì)來(lái)源于食品動(dòng)物、食品、環(huán)境和臨床患者的細(xì)菌的采樣和監(jiān)測(cè)，然后評(píng)價(jià)食品生產(chǎn)、加工和供應(yīng)鏈中的抗生素耐藥性的趨勢(shì)。世界動(dòng)物健康組織（World Organisation for Animal Health，OIE）關(guān)于整合監(jiān)測(cè)已經(jīng)建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，其基本原則是監(jiān)測(cè)能導(dǎo)致食源性疾病的耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)和傳播。食品法典委員會(huì)（The Codex Alimentarius，Codex）關(guān)于食源性AMR風(fēng)險(xiǎn)分析指南也強(qiáng)調(diào)監(jiān)測(cè)對(duì)于耐藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性。Codex的監(jiān)測(cè)包括對(duì)人類(lèi)消耗的動(dòng)物產(chǎn)品和其他食品中的耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生和傳播進(jìn)行監(jiān)控。WHO抗生素耐藥性整合監(jiān)測(cè)咨詢(xún)小組（Advisory Group Onintegrated Aurveillance of Antimicrobial Resistance，AGISAR）協(xié)助WHO進(jìn)行AMR（收集和整合抗生素的使用和AMR數(shù)據(jù)）和食品相關(guān)的 AMR監(jiān)控。近年，AGISAR和聯(lián)合國(guó)糧食與農(nóng)業(yè)組織（Food and Agriculture Organization，F(xiàn)AO）合作，落實(shí)在亞洲和歐洲地區(qū)的禽、牛、豬和水產(chǎn)動(dòng)物中食源性病原菌和AMR監(jiān)測(cè)，為國(guó)家政策的制定、動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)、動(dòng)物健康和衛(wèi)生的良好發(fā)展提供指導(dǎo)。FAO/OIE/WHO專(zhuān)家組在2005年制定了對(duì)人醫(yī)至關(guān)重要的抗生素清單，OIE也相應(yīng)制定了獸醫(yī)重要的抗生素。OIE建議在食品動(dòng)物上要限制使用對(duì)人和動(dòng)物都至關(guān)重要的抗生素，包括氟喹諾酮類(lèi)和第三四代頭孢菌素。OIE還建議對(duì)于目前僅在人中使用的抗生素，其在動(dòng)物中的潛在應(yīng)用和授權(quán)使用必須仔細(xì)考慮。

FAO/OIE/WHO認(rèn)為AMR是聯(lián)合行動(dòng)的3個(gè)優(yōu)先議題之一。WHO認(rèn)為AMR對(duì)動(dòng)物健康有影響，對(duì)食品生產(chǎn)也有潛在的不良作用；動(dòng)物中出現(xiàn)的耐藥細(xì)菌可能傳播的人類(lèi)群體；對(duì)食品動(dòng)物中抗生素使用監(jiān)測(cè)和其對(duì) AMR出現(xiàn)的影響分析還存在很多空白；通過(guò)食物鏈到人的由細(xì)菌和耐藥基因引起的 AMR的傳播潛力及其機(jī)制以及對(duì)人群的影響還不清楚；關(guān)于食物鏈中AMR的整合監(jiān)測(cè)和抗生素的使用監(jiān)控的全球性通用標(biāo)準(zhǔn)缺乏，妨礙對(duì)數(shù)據(jù)的分析和共享；GFN經(jīng)驗(yàn)顯示資源有限的國(guó)家需要能力建設(shè)和培訓(xùn)，通過(guò)分步驟進(jìn)行整合監(jiān)測(cè)是可實(shí)現(xiàn)的；通過(guò)全球性更好的協(xié)調(diào)以及多部門(mén)、多學(xué)科的合作，WHO和FAO、OIE的緊密工作能解決動(dòng)物—人類(lèi)界面的AMR問(wèn)題。

2 ECDC/EFSA/EMA關(guān)于歐盟國(guó)家抗生素用藥以及細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告

2.1 概述

歐洲疾病預(yù)防控制中心（ECDC）、歐洲食品安全局（EFSA）以及歐洲藥品管理局（EMA）使用與它們相關(guān)的 5大歐盟監(jiān)控網(wǎng)絡(luò)中2011年和2012年現(xiàn)存可用的數(shù)據(jù)，首次在2015年聯(lián)合探究抗生素在人類(lèi)及食品動(dòng)物中的用藥以及細(xì)菌耐藥性之間的關(guān)系，通過(guò)邏輯回歸模型來(lái)分析抗生素和細(xì)菌耐藥性的關(guān)聯(lián)。

2.2 抗生素用藥及耐藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)

在人醫(yī)領(lǐng)域，抗生素用藥監(jiān)測(cè)主要通過(guò) ESAC-Net（European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network）。大部分國(guó)家報(bào)告用藥數(shù)據(jù)，1/3的國(guó)家上報(bào)退還數(shù)據(jù)，少部分國(guó)家報(bào)告出售和退還數(shù)據(jù)。對(duì)于動(dòng)物，用藥數(shù)據(jù)主要通過(guò)ESVAC（European Surveillance of Veterinary Antimicrobial Consumption）項(xiàng)目收集，此項(xiàng)目每年從大部分歐盟國(guó)家收集包裝級(jí)別獸用藥品用藥的協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)不包括動(dòng)物種屬的區(qū)別。為將可接受抗生素治療的畜群的用藥數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，采用了 PCU（population correction unit）作為描述暴露于抗生素風(fēng)險(xiǎn)的畜群大小規(guī)模的單位。對(duì)于動(dòng)物抗生素用藥數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化沒(méi)有可用的指標(biāo)直接與人用抗生素用藥直接對(duì)應(yīng)。

在AMR監(jiān)測(cè)方面，人醫(yī)與獸醫(yī)領(lǐng)域存在許多差異。在人醫(yī)領(lǐng)域，主要通過(guò) FWD-Net（Food- and Waterborne Diseases and Zoonoses Network）和 EARS-Net（European Antimicrobial Resistance Surveillance Network）采集數(shù)據(jù)。FWD-Net收集19種主要通過(guò)食物和水傳播的致病菌耐藥性數(shù)據(jù)，如空腸彎曲菌、沙門(mén)菌、VTEC/STEC（verocytotoxinproducingEscherichia coli/Shigatoxin-producingEscherichia coli）。參與國(guó)將數(shù)據(jù)呈遞給 ECDC的TESSy（The European Surveillance System）?？漳c彎曲菌和沙門(mén)菌的耐藥性數(shù)據(jù)發(fā)表在 EFSA/ECD歐盟聯(lián)合報(bào)告—人、食品動(dòng)物和食品中動(dòng)物傳染病原菌和指示菌耐藥性。而EARS-Net是基于成員國(guó)代表建立的網(wǎng)絡(luò)，從各國(guó)耐藥性監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中收集常規(guī)臨床 AST（antimicrobial susceptibility testing）數(shù)據(jù)。主要報(bào)告8種與公共衛(wèi)生健康相關(guān)的致病菌（如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和金黃色葡萄球菌）。由歐洲近900所實(shí)驗(yàn)室服務(wù)的1300家醫(yī)院得到的這些數(shù)據(jù)每年呈報(bào)給ECDC。所有的歐盟成員國(guó)均提供數(shù)據(jù)，但是各國(guó)間報(bào)告的分離菌株數(shù)目存在明顯差異。歐盟決議No 2119/98/EC中規(guī)定了各國(guó)應(yīng)上報(bào)AMR的義務(wù)，但呈報(bào)范圍未特定，因此由監(jiān)測(cè)組織廣泛獲得數(shù)據(jù)的是基于自愿呈報(bào)。在動(dòng)物領(lǐng)域，國(guó)家有義務(wù)監(jiān)測(cè)和報(bào)告主要食品動(dòng)物健康個(gè)體和肉制品中動(dòng)物傳染源沙門(mén)菌和空腸彎曲菌的AMR。另外，對(duì)于禽源和豬源沙門(mén)菌 AMR的協(xié)調(diào)監(jiān)測(cè)和報(bào)告制定了詳細(xì)的要求，采樣需符合相應(yīng)的國(guó)家控制要求，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目要以數(shù)理統(tǒng)計(jì)為基礎(chǔ)。

協(xié)調(diào)監(jiān)測(cè)的抗生素包括了一系列的抗生素，這些藥物均與人醫(yī)臨床治療相關(guān)。在人醫(yī)和獸醫(yī)領(lǐng)域，耐藥水平理論上均是通過(guò)歐盟制定的 ECOFFs（epidemiological cut-off value）進(jìn)行判定的，這種測(cè)定在獸醫(yī)領(lǐng)域更為嚴(yán)格的執(zhí)行，而人醫(yī)領(lǐng)域，只有約 60%的參與實(shí)驗(yàn)室采用了歐盟標(biāo)準(zhǔn)。一些人醫(yī)實(shí)驗(yàn)室根據(jù)臨床相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)歐洲藥敏試驗(yàn)委員會(huì)（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）或美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）判定耐藥性的產(chǎn)生進(jìn)而報(bào)告，而其他實(shí)驗(yàn)室根據(jù)微生物學(xué)相關(guān)ECOFF標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定和報(bào)告。EFSA報(bào)告的動(dòng)物源菌株的耐藥性主要是根據(jù)ECOFF判定。

2.3 人與食品動(dòng)物抗生素用藥對(duì)比

在 26個(gè)國(guó)家中，有15個(gè)國(guó)家其食品動(dòng)物的抗生素用藥量低于或遠(yuǎn)低于人類(lèi)，有3個(gè)國(guó)家這兩者的用藥量相近，其余8個(gè)國(guó)家食品動(dòng)物的抗生素用藥量高于或遠(yuǎn)高于人類(lèi)。總的來(lái)說(shuō)，人類(lèi)抗生素的消耗量低于動(dòng)物。這種差異是由于少數(shù)國(guó)家擁有較大的飼養(yǎng)量導(dǎo)致平均水平的改變。而且，一些需要相對(duì)高劑量的抗生素如四環(huán)素主要用于動(dòng)物。目前只有少數(shù)關(guān)于人和動(dòng)物抗生素用量比較的文章發(fā)表。除Danmap外，均采用了與此文研究相似的方法。測(cè)量單位（mg/kg）生物量有一定的局限性，結(jié)果讀取需謹(jǐn)慎。在一些國(guó)家如荷蘭，對(duì)于食品動(dòng)物用藥量的數(shù)據(jù)是根據(jù)動(dòng)物種屬劃分，對(duì)于人醫(yī)和特定種屬的動(dòng)物，每天每 1000個(gè)個(gè)體 DDD（defined daily dose）的使用量為單位可以更方便比較。未來(lái)對(duì)于ESVAC的改善可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行種屬修正以及采用DDD對(duì)動(dòng)物數(shù)據(jù)進(jìn)行報(bào)告可以使比較變成可能。

WHO給予第三代和第四代頭孢菌素和氟喹諾酮類(lèi)藥物優(yōu)先權(quán)，考慮到它們是人醫(yī)中至關(guān)重要的抗生素。人醫(yī)中第三四代頭孢菌素類(lèi)藥物的使用量高于動(dòng)物。由于這些藥物主要用于醫(yī)院（如重癥監(jiān)護(hù)室），這些藥物應(yīng)在其他藥物預(yù)期無(wú)效的時(shí)候才可使用。對(duì)于氟喹諾酮類(lèi)藥物，在人醫(yī)和獸醫(yī)領(lǐng)域各個(gè)國(guó)家使用量上存在更多差異，但是對(duì)于很多國(guó)家報(bào)告的數(shù)據(jù)，人醫(yī)的使用量高于動(dòng)物。這些差異是除了對(duì)于其他抗生素的耐藥發(fā)生幾率不同有關(guān)以外還有其他因素，如市場(chǎng)上產(chǎn)品的種類(lèi)、價(jià)格、診斷服務(wù)的可用性和用藥習(xí)慣。EMA下設(shè)委員會(huì)CVMP（Committee for Medicinal Products for Veterinary Use）建議在獸藥使用中，第三四代頭孢菌素和氟喹諾酮類(lèi)藥物應(yīng)保留到其他抗生素均無(wú)效的情況下再行使用，一些國(guó)家立法規(guī)定此項(xiàng)原則。

2.4 抗生素用藥與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系

2.4.1 人醫(yī)抗生素用藥與人源細(xì)菌耐藥性人醫(yī)臨床第三四代頭孢菌素類(lèi)藥物的總使用量與人源大腸埃希菌對(duì)頭孢菌素耐藥性的產(chǎn)生間存在正相關(guān)關(guān)系。將醫(yī)院和社區(qū)消耗量進(jìn)行區(qū)分時(shí)，仍可觀察到此種聯(lián)系。因此，可以得出這樣的假設(shè)，即人源大腸埃希菌對(duì)第三四代頭孢菌素類(lèi)藥物的耐藥性與此類(lèi)藥物的使用有關(guān)。然而一些國(guó)家盡管藥物的使用量很低，但耐藥率仍然很高，因此一些用藥外的因素也很重要。

對(duì)于氟喹諾酮類(lèi)藥物，人醫(yī)臨床用藥量與人源大腸埃希菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥性之間存在很強(qiáng)的聯(lián)系。當(dāng)比較氟喹諾酮類(lèi)藥物的用藥量數(shù)據(jù)與腸炎沙門(mén)菌和鼠傷寒沙門(mén)菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥性之間的關(guān)系時(shí)，無(wú)論將耐藥性與總用藥量進(jìn)行繪圖還是將氟喹諾酮類(lèi)藥物的使用量區(qū)分為醫(yī)院用藥和社區(qū)用藥，均未發(fā)現(xiàn)人源沙門(mén)菌耐藥性與氟喹諾酮類(lèi)藥物用量之間的關(guān)系。對(duì)于彎曲桿菌，僅發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類(lèi)藥物的社區(qū)用藥量與大腸彎曲桿菌耐藥性間存在聯(lián)系。對(duì)于人源彎曲桿菌，沒(méi)有觀察到其他分析的抗生素與其耐藥性的產(chǎn)生之間存在聯(lián)系。

2.4.2 食品動(dòng)物抗生素用藥與動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性總的來(lái)說(shuō)，食品動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生與所用抗生素類(lèi)/亞類(lèi)正相關(guān)。在所研究的藥物中，用藥量與耐藥性關(guān)系最強(qiáng)的細(xì)菌為指示性菌大腸埃希菌。在指示性菌大腸埃希菌中這些正相關(guān)關(guān)系都很明顯，在沙門(mén)菌和空腸彎曲菌中關(guān)系相對(duì)不明顯。

這些關(guān)系強(qiáng)度方面的差別可能反映了在采樣的動(dòng)物群體的所有細(xì)菌叢中每種微生物的代表性以及每種微生物流行病學(xué)的差異（如對(duì)于沙門(mén)菌特別是鼠傷寒沙門(mén)菌和腸炎沙門(mén)菌，克隆傳播與用藥量?jī)H部分相關(guān)或不相關(guān)）。對(duì)于沙門(mén)菌和空腸彎曲菌，細(xì)菌的流行情況對(duì)耐藥水平測(cè)定的準(zhǔn)確性有影響。當(dāng)動(dòng)物生產(chǎn)的特定部分被沙門(mén)菌和空腸彎曲菌感染時(shí)，理想狀態(tài)下，應(yīng)當(dāng)只分析那部分的消耗量，但是這種監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)無(wú)法獲得。

2.4.3 食品動(dòng)物抗生素用藥與人源細(xì)菌耐藥性此報(bào)告根據(jù)數(shù)據(jù)還探究了食品動(dòng)物抗生素使用量對(duì)人源細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生有促進(jìn)作用這種假設(shè)。人醫(yī)用藥對(duì)耐藥性的影響也進(jìn)行了比較因?yàn)樗赡苁侨祟?lèi)耐藥性產(chǎn)生最重要的原因。這些分析主要關(guān)注與可能的動(dòng)物傳染病相關(guān)的細(xì)菌（沙門(mén)菌、空腸彎曲菌和大腸埃希菌）。

結(jié)果顯示導(dǎo)致人 BSI（blood stream infections）疾病的大腸埃希菌耐藥性的產(chǎn)生與人和食品動(dòng)物的抗生素使用有關(guān)。人醫(yī)中頭孢菌素的使用與耐藥性產(chǎn)生之間存在正相關(guān)關(guān)系。食品動(dòng)物的用藥量與耐藥性之間存在正相關(guān)關(guān)系。而且，人源細(xì)菌的耐藥性與一些動(dòng)物種屬來(lái)源的細(xì)菌耐藥性成正相關(guān)，反之亦然。對(duì)于氟喹諾酮類(lèi)藥物，耐藥性與社區(qū)用藥量成正相關(guān)而非醫(yī)院用藥量，其他方面也存在相似的正相關(guān)關(guān)系。這些差異可能是由于頭孢菌素和氟喹諾酮類(lèi)藥物在不同國(guó)家醫(yī)院和社區(qū)的使用相對(duì)程度不同造成的。

2.5 報(bào)告的局限性

為比較人和食品動(dòng)物用藥量的不同，應(yīng)將人藥的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為單位體積（mg/kg）估算生物量。在測(cè)量方面存在許多局限阻礙了比較，尤其是總體計(jì)算時(shí)并未考慮不同抗生素的給藥劑量差異。在一些國(guó)家，人藥的數(shù)據(jù)并未包括醫(yī)院用藥量或所有人群。而且，人醫(yī)用藥量的平均水平可能被過(guò)高估計(jì)，因?yàn)槿巳旱捏w重不確定并且危險(xiǎn)年齡人群的治療未考慮在內(nèi)。總結(jié)起來(lái)，用單位體積（mg/kg）估算生物量作為人醫(yī)用藥的單位可能會(huì)造成低估。另一個(gè)局限是，盡管抗生素的使用在特定的動(dòng)物種屬內(nèi)不同動(dòng)物群體間（如生產(chǎn)方面）差異很大，動(dòng)物用藥量的平均值是不同動(dòng)物種屬的總和，不能解釋國(guó)家動(dòng)物群體總和的相對(duì)組成差異。不同食品動(dòng)物種屬的用藥數(shù)據(jù)不可獲得，阻礙了各種動(dòng)物種屬用藥量與耐藥性之間關(guān)系更精確的確定。

食品動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性數(shù)據(jù)的缺乏也受到重視。除了通過(guò)環(huán)境和與攜帶耐藥菌的動(dòng)物直接接觸外，耐藥性的傳播也可通過(guò)食品，特別是動(dòng)物性食品。現(xiàn)在，由于數(shù)據(jù)的缺乏，多種食源性致病菌的不同傳播途徑對(duì)人類(lèi)疾病的準(zhǔn)確作用還不清楚。同樣，不同傳播途徑和致病菌對(duì)動(dòng)物細(xì)菌耐藥性的影響也不清楚。在從“農(nóng)場(chǎng)到餐桌”概念的引導(dǎo)下，通過(guò)關(guān)于不同食品和用藥類(lèi)型中耐藥細(xì)菌的流行情況的足量協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)可以解釋食品與人耐藥性之間的關(guān)系。這些數(shù)據(jù)很少，只有少數(shù)國(guó)家上報(bào)。在此報(bào)告中，動(dòng)物源細(xì)菌耐藥性的影響因此沒(méi)有特別說(shuō)明和定量。替代的是我們提供了食品動(dòng)物與人耐藥性數(shù)據(jù)的對(duì)比。在對(duì)一些抗生素（如氟喹諾酮類(lèi)）耐藥性結(jié)果的判定（臨床折點(diǎn)、ECOFF）也存在差異，無(wú)論國(guó)家間人源和動(dòng)物源菌株還是根據(jù)ECOFF判定的動(dòng)物菌株結(jié)果。

另一個(gè)局限是這種生態(tài)研究是基于國(guó)家水平的群體數(shù)據(jù)，觀測(cè)到的顯著關(guān)系必須考慮用藥量與耐藥性之間的復(fù)雜關(guān)系。這類(lèi)的研究只探究了人和動(dòng)物群體總體的抗生素使用量（與藥物接觸的代表）與不同群體分離的細(xì)菌的耐藥性發(fā)生（結(jié)果）之間可能的聯(lián)系。因?yàn)榻佑|量與結(jié)果是同時(shí)確定的，接觸與結(jié)果間的時(shí)間順序不能清晰確定。這類(lèi)研究受到其他內(nèi)在有效性限制的影響，如回顧性、國(guó)家屬性和混合因素等的信息偏見(jiàn)。

總的來(lái)說(shuō)，這些生態(tài)研究的結(jié)果應(yīng)當(dāng)考慮作為目標(biāo)研究（如農(nóng)場(chǎng)或醫(yī)院水平）相關(guān)試驗(yàn)的假設(shè)，從而為生態(tài)研究提供更好的解釋。讀取生態(tài)分析報(bào)告的結(jié)果時(shí)應(yīng)以其他報(bào)告為根據(jù)，其他報(bào)告強(qiáng)調(diào)了AMR與個(gè)體用藥（藥理）、群體用藥（觀測(cè)的，包括交叉部分，共同部分和時(shí)間序列研究）和干涉研究（準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)、隨機(jī)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)）。這份報(bào)告的結(jié)果與結(jié)論是對(duì)得到的上報(bào)國(guó)的人和動(dòng)物領(lǐng)域用藥量與耐藥性的數(shù)據(jù)進(jìn)行完全科學(xué)的判定為基礎(chǔ)的。由于以上提到的局限與條件，對(duì)于生態(tài)分析的結(jié)果的解讀應(yīng)謹(jǐn)慎。

3 中國(guó)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)

我國(guó)對(duì)耐藥菌的監(jiān)測(cè)發(fā)展較為落后。2005年8月，衛(wèi)生部、國(guó)家中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于建立抗菌藥物臨床應(yīng)用和細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2005〕176號(hào)），建立了全國(guó)“抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)”（Center for Antibacterial Surveillace）和“細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)”（China Antimicrobial Resistance Surveillance System，CARSS）?！皟删W(wǎng)”建立以來(lái)，為政府及時(shí)掌握全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用和細(xì)菌耐藥形勢(shì)，研究制定相關(guān)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理政策提供了科學(xué)依據(jù)。

到2015年，我國(guó)CARSS成員單位共有1427所醫(yī)院，其中上報(bào)數(shù)據(jù)醫(yī)院共1338所。2014年10月—2015年 9月，此期間上報(bào)非重復(fù)細(xì)菌總數(shù)為 2400786株，其中革蘭陽(yáng)性菌 695066株（28.9%），革蘭陰性菌1705720株（71.1%）。革蘭陽(yáng)性菌排前 5位的是：金黃色葡萄球菌 223758株（32.2%），表皮葡萄球菌88593株（12.8%），糞腸球菌 67432株（9.7%），肺炎鏈球菌64791株（9.3%）和屎腸球菌61961株（8.9%）。革蘭陰性菌排前5位的是：大腸埃希菌 510140株（29.9%），肺炎克雷伯菌 336829株（19.8%），銅綠假單胞菌219630株（12.9%），鮑曼不動(dòng)桿菌183178株（10.7%），陰溝腸桿菌73136株（4.3%）。位居前 3位標(biāo)本來(lái)源的分別為痰標(biāo)本993205株（41.4%）、尿標(biāo)本 372161株（15.6%）和血標(biāo)本224481株（9.4%）。重要與特殊耐藥菌檢出率根據(jù) CLSI 2014標(biāo)準(zhǔn)按全國(guó)及各省、直轄市及自治區(qū)進(jìn)行分析。

比較 4年來(lái)我國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，亞胺培南耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（IMP-R AB）2015年檢出率為58.0%，與2012年的45.8%相比上升幅度較大，比2014年54.5%的檢出率亦有所增加，亞胺培南耐藥肺炎克雷伯菌（IMP-R KPN）2015年檢出率為6.8%，較2014年的4.8%有較明顯增加，應(yīng)引起重視；頭孢噻肟耐藥大腸埃希菌（CTX-R ECO）2015年檢出率為60.3%，與2014年的 60.0%相比無(wú)明顯變化，較 2012年和2013年的檢出率有所下降；其他各種耐藥菌如耐亞胺培南大腸埃希菌（IMP-R ECO）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌（VREFM）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）和耐亞胺培南銅綠假單胞菌（IMP-R PA）的檢出率相對(duì)穩(wěn)定。

重要及特殊耐藥菌檢出率在地域分布上具有一定的規(guī)律，各種耐藥菌檢出率排名前 3位省份中，河南省出現(xiàn)次數(shù)最多，之后是遼寧省、北京市、上海市，與2014年相比沒(méi)有變化。排名后3位的省份中，青海省、寧夏自治區(qū)、天津市出現(xiàn)次數(shù)最多，亦與2014年相同。近年來(lái)國(guó)際上普遍關(guān)注的“超級(jí)”耐藥菌如碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌檢出率有所增加，2015年全國(guó)有21個(gè)省份碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌檢出率較2014年有所增長(zhǎng)，不同省份間差別較大，個(gè)別地區(qū)處于較高水平。對(duì)于此類(lèi)耐藥菌株，應(yīng)重點(diǎn)加以監(jiān)測(cè)并采取相關(guān)措施予以控制。

除國(guó)家監(jiān)測(cè)網(wǎng)外，也有許多文獻(xiàn)報(bào)道了地方性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，如2013年王娟等對(duì)分離自山東、內(nèi)蒙古、山西、重慶 4個(gè)?。ㄊ校瑓^(qū)）的豬源、雞源 1638株大腸埃希菌對(duì) 13種抗菌藥物的耐藥性和敏感性監(jiān)測(cè)。結(jié)果顯示.分離菌株的耐藥率除對(duì)多黏菌素E為16.73%外，對(duì)其余藥物均在 30.12%上，其中耐藥率最高的為四環(huán)素.耐藥率為92.49%，耐藥率高于 70%的有 5種藥物；分離菌株多重耐藥嚴(yán)重，多重耐藥菌株占分離菌株的 96.28%：不同區(qū)域和不同動(dòng)物源大腸埃希菌耐藥水平存在差異，其中山東和山西兩省的耐藥性最嚴(yán)重，雞源大腸埃希菌耐藥率明顯高于豬源。

4 展望

目前，關(guān)于細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)及其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估還存在很多問(wèn)題，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的代表性不高。用于分析人醫(yī)和食源性細(xì)菌中的 AMR對(duì)人類(lèi)和動(dòng)物健康的影響的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)仍存在很多局限性：（1）并不是所有國(guó)家都可獲得用藥量和耐藥性數(shù)據(jù)，此外人們往往忽視同時(shí)監(jiān)測(cè)醫(yī)院和社區(qū)的用藥量，且目前并沒(méi)有規(guī)定多少樣品數(shù)量才能反映一個(gè)合理的和精確的耐藥率；（2）同種抗生素在不同動(dòng)物中的給藥劑量往往是不同的，導(dǎo)致不同群體用藥量與耐藥性之間關(guān)系難以更精確的確定；（3）人醫(yī)分離菌通常來(lái)源住院的重病患者，可能導(dǎo)致實(shí)際的耐藥率偏高，而對(duì)于肺炎鏈球菌和MRSA的研究多來(lái)自于健康個(gè)體攜帶者，獸醫(yī)分離菌通常來(lái)自于健康動(dòng)物，與實(shí)際用藥情況存在很大差別；（4）比較人和食品動(dòng)物抗生素使用量時(shí)，單位不同，造成分析困難；（5）各地區(qū)的AST方法及其質(zhì)量控制不同，造成數(shù)據(jù)兼容性差；（6）多種食源性致病菌的不同傳播途徑對(duì)人類(lèi)疾病的準(zhǔn)確作用還不清楚，同樣不同傳播途徑的致病菌對(duì)動(dòng)物細(xì)菌耐藥性的影響也不清楚；（7）當(dāng)探究抗生素的使用與耐藥性之間的關(guān)系時(shí)，細(xì)菌的共同耐藥和交叉耐藥現(xiàn)象可能成為影響觀察的額外因素；（8）由于抗生素的使用量及其耐藥數(shù)據(jù)往往是在國(guó)家水平上一段時(shí)間同時(shí)獲得的，使用量來(lái)自于人和動(dòng)物群體總體，而耐藥性數(shù)據(jù)來(lái)自不同群體分離的細(xì)菌，造成回顧性、國(guó)家屬性和混合因素等信息的偏離；（9）貿(mào)易和社會(huì)因素如國(guó)家間人和動(dòng)物的遷移以及來(lái)自于非上報(bào)國(guó)家的污染食品的進(jìn)口并未考慮在內(nèi)。

全球性監(jiān)測(cè)必須建立一個(gè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)多部門(mén)合作和數(shù)據(jù)共享才能比較來(lái)自于食品動(dòng)物、食物產(chǎn)品和人類(lèi)的耐藥性數(shù)據(jù)。基于上述問(wèn)題，WHO擬開(kāi)發(fā)工具和標(biāo)準(zhǔn)來(lái)協(xié)調(diào)人類(lèi)中 AMR監(jiān)測(cè)和食品動(dòng)物及食物鏈中的AMR整合性監(jiān)測(cè)；細(xì)化基于群體的AMR監(jiān)測(cè)及其對(duì)健康和經(jīng)濟(jì)的影響的策略；繼續(xù)加強(qiáng)AMR監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)和中心的合作以協(xié)調(diào)地區(qū)和全球監(jiān)測(cè)。此外，生態(tài)分析的結(jié)果應(yīng)當(dāng)以其他流行病學(xué)和分子學(xué)研究為補(bǔ)充，根據(jù)耐藥表型、進(jìn)一步的鑒定以及人和食品動(dòng)物分離菌株的分子特征包括其中的耐藥機(jī)制得到的相關(guān)性才是可靠的?？傊珹MR是一個(gè)對(duì)全球健康安全的重要威脅，需要政府和社會(huì)的多層面行動(dòng)。細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)產(chǎn)生的可信數(shù)據(jù)為對(duì)抗 AMR策略和公共衛(wèi)生行動(dòng)提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。最后，對(duì)于人和動(dòng)物都需要促進(jìn)更合理的使用抗生素。

（摘自《中國(guó)抗生素雜志》2018年第6期）