國(guó)內(nèi)抗生素藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀

胡昌勤

2015年8月18日，由國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》，將“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)”作為改革藥品審評(píng)審批制度的5大目標(biāo)之一。仿制藥質(zhì)量與療效的一致性評(píng)價(jià)工作也成為近年來國(guó)內(nèi)醫(yī)藥界最熱門的話題。仿制藥一致性評(píng)價(jià)是指對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其實(shí)質(zhì)是希望通過一致性評(píng)價(jià)，促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，并使得國(guó)產(chǎn)藥品在質(zhì)量與藥效上達(dá)到與原研藥一致的水平。

目前我國(guó)雖然是藥品生產(chǎn)大國(guó)，現(xiàn)存有6000余家藥品生產(chǎn)企業(yè)，但藥品生產(chǎn)水平參差不齊，藥品多以仿制為主，低水平重復(fù)的現(xiàn)象較嚴(yán)重。由于在早期研發(fā)階段企業(yè)的投入不夠，許多質(zhì)量問題在藥品上市前未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，而在上市后暴露出。因此充分認(rèn)識(shí)國(guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量現(xiàn)狀，對(duì)開展仿制藥的質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作具有重要意義。從2008年起，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）連續(xù)組織對(duì)上市藥品開展國(guó)家藥品評(píng)價(jià)抽驗(yàn)。在評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中，通過對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的認(rèn)知，并與生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵原輔料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）相關(guān)聯(lián)，探討具體品種的質(zhì)量狀況，擬客觀地分析上市藥品的主要質(zhì)量狀況，進(jìn)而明確產(chǎn)品質(zhì)量提高的方向。

建立CMAs、CPPs和產(chǎn)品CQAs的關(guān)系，再通過對(duì) CMAs和 CPPs的控制實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品CQAs的控制，并實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)工藝的不斷優(yōu)化，是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念的核心。本文基于歷年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的結(jié)果，分析目前市場(chǎng)上抗生素藥品的質(zhì)量現(xiàn)狀，探討國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥品的主要質(zhì)量差距。

1 對(duì)抗生素藥品質(zhì)量的總體評(píng)價(jià)

抗生素按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為β-內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類）、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等，β-內(nèi)酰胺類是最常用的抗生素，而臨床中最常用的 25種抗生素已經(jīng)占全部抗生素總量的70%，其中碳青霉烯類是近年來使用增長(zhǎng)最快的品種（2011年為6.6%，2015年為 12%）。從 2008年開展國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)至今，評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)已經(jīng)覆蓋了2012年版國(guó)家基本藥物目錄中的全部抗生素品種和市場(chǎng)應(yīng)用量較大的品種。從宏觀角度，認(rèn)為國(guó)產(chǎn)抗生素藥品，①總體質(zhì)量較好，并向好的方向進(jìn)一步發(fā)展。表現(xiàn)為使用率較高的大品種質(zhì)量明顯好于使用率低的小品種；市場(chǎng)占有率較大的企業(yè)，產(chǎn)品質(zhì)量明顯好于占有率較小的企業(yè)產(chǎn)品；抽驗(yàn)中常見的不符合規(guī)定項(xiàng)目主要為與GMP管理相關(guān)的項(xiàng)目，如與“均勻性”相關(guān)的項(xiàng)目、“可見異物”等，伴隨著我國(guó)GMP水平的提高，抽驗(yàn)合格率將逐漸增加；市場(chǎng)中未發(fā)現(xiàn)有假冒、摻偽等重大質(zhì)量問題的產(chǎn)品。②國(guó)家基本藥物品種質(zhì)量一般好于其他藥品。③中國(guó)藥典收載品種的質(zhì)量一般較好，如硫酸慶大霉素注射液，伴隨著藥典標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善與提高，其嚴(yán)重不良反應(yīng)明顯降低。④單方制劑質(zhì)量好于復(fù)方制劑和特殊制劑。⑤2010年以后的新仿制品種產(chǎn)品質(zhì)量總體與原研制劑相當(dāng)。進(jìn)一步分析影響上市藥品總體質(zhì)量水平的主要因素，認(rèn)為主要與大品種主流藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量水平、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/審評(píng)制度的完善程度和我國(guó)制藥工業(yè)的水平有關(guān)。

2 注射用抗生素的關(guān)鍵質(zhì)量問題

2.1 原料藥的影響

臨床中常用的抗生素以注射劑為主，且主要為β-內(nèi)酰胺類注射劑。通過對(duì)歷年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)涉及的15個(gè)注射用頭孢菌素的系統(tǒng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，“溶液的澄清度與顏色”是當(dāng)前影響注射用頭孢菌素的突出質(zhì)量問題。上述的15個(gè)注射用頭孢菌素按國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，總合格率為93.5%；其中“溶液的澄清度與顏色”項(xiàng)不符合規(guī)定的樣品占不符合規(guī)定樣品的90.4%；涉及注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用鹽酸頭孢吡肟、注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢唑林鈉、注射用頭孢噻肟鈉、注射用鹽酸頭孢替安、注射用頭孢硫脒、注射用頭孢米諾鈉、注射用頭孢西丁鈉、注射用頭孢他啶11個(gè)品種。注射用頭孢菌素“溶液的澄清度”（簡(jiǎn)稱澄清度）問題由來已久，表現(xiàn)為溶解后溶液迅速變渾濁，且在貯存期澄清度逐漸變差。其主要原因一般認(rèn)為和藥物與膠塞的相容性有關(guān)；而相容性問題又與膠塞的種類及質(zhì)量、原料藥的質(zhì)量及藥品的運(yùn)輸和貯存環(huán)境直接相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)膠塞中抗氧劑 2,6-二叔丁基對(duì)甲酚（2,6-Di-tertbutyl-4-methylphenol,BHT）的遷移量與多數(shù)頭孢菌素的澄清度相關(guān)。由于注射用頭孢菌素的質(zhì)量與其原料質(zhì)量密切相關(guān)，以其作為CQAs，探討與過程控制相關(guān)的CMAs和CPPs，發(fā)現(xiàn)頭孢菌素原料的晶型/亞晶型、成鹽率和膠塞的質(zhì)量是影響注射劑澄清度和顏色的CMAs。

頭孢唑林鈉的澄清度、頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性、頭孢呋辛鈉的顏色和頭孢曲松鈉的療效曾是困惑國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)多年的4大質(zhì)量問題。近年來，利用五水頭孢唑林鈉新晶體替代傳統(tǒng)的無定型頭孢唑林鈉，較好地解決了頭孢唑林鈉的澄清度問題；優(yōu)化頭孢哌酮鈉的結(jié)晶工藝，得到的頭孢哌酮鈉AI和AII晶體（原研藥為AII晶體），具有良好的穩(wěn)定性；細(xì)化結(jié)晶工藝得到的頭孢曲松鈉亞晶型II晶體（與原研藥一致），具有較好膠塞相容性和較高的成鹽率，有望解決國(guó)產(chǎn)頭孢曲松鈉起效慢之難題；而頭孢呋辛鈉易變色問題，也與其結(jié)晶過程中的成鹽不完全有關(guān)。此外，根據(jù)單晶 X-衍射結(jié)果，頭孢米諾鈉七水合物在理想狀態(tài)下每一晶格由3個(gè)游離態(tài)結(jié)晶水和4個(gè)通過氫鍵與頭孢米諾連接的結(jié)晶水組成；但晶格中結(jié)晶水有多種存在位置，在不同的結(jié)晶條件下可形成不同的亞晶型，導(dǎo)致粉末 X-衍射圖譜具有細(xì)微差異，且不同亞晶型樣品還具有不同的化學(xué)穩(wěn)定性。同樣，頭孢他啶含有 5分子結(jié)晶水，結(jié)晶水位置的差異使其在TGA中表現(xiàn)出不同的失水特性，并在加速實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出色澤變化速率的不同（未發(fā)表資料）；而注射用頭孢噻肟鈉的結(jié)晶度是影響其穩(wěn)定性的主要因素（未發(fā)表資料）?？梢?，選擇合理的結(jié)晶工藝，控制結(jié)晶條件（控制結(jié)晶工藝中的CPPs），是解決頭孢菌素諸多質(zhì)量問題的關(guān)鍵，也是國(guó)產(chǎn)仿制藥與原研藥品之間的最大差異之一。

2.2 制劑處方的影響

普通抗生素注射劑的處方比較簡(jiǎn)單，主要包括助溶劑、抗氧劑和凍干粉針劑中適量的骨架材料等。雖然通常認(rèn)為普通水溶性注射劑中的助溶劑、抗氧劑等對(duì)臨床等效性的影響較小，但近年來這一觀念正在受到挑戰(zhàn)。如注射用美羅培南，助溶劑碳酸鈉的含量差異可導(dǎo)致體內(nèi)腎脫氫肽酶（DHP-1）的活性不同，進(jìn)而使得部分仿制藥與原研藥在體內(nèi)療效不等效。目前國(guó)內(nèi)注射用美羅培南標(biāo)準(zhǔn)尚未對(duì)碳酸鈉的含量進(jìn)行控制，而制劑中的碳酸鈉含量偏高，還可導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)、聚合物、色差等指標(biāo)的偏高。

注射用頭孢孟多酯鈉由美國(guó)Lily公司研發(fā)，于1978年上市，原研產(chǎn)品為頭孢孟多酯鈉與5%碳酸鈉的混粉。國(guó)內(nèi)仿制時(shí)，更多的將碳酸鈉認(rèn)為是助溶劑。由于頭孢孟多酯鈉在水中的溶解度良好，且含碳酸鈉的產(chǎn)品更不穩(wěn)定，故目前國(guó)內(nèi)的注射用頭孢孟多酯鈉大多不含碳酸鈉。然而，原研企業(yè)在研發(fā)階段就證明，頭孢孟多酯鈉在貯存中易發(fā)生水解形成頭孢孟多，導(dǎo)致溶解時(shí)溶液的pH下降，可能引起溶液渾濁。在產(chǎn)品中加入碳酸鈉或氨基丁三醇可以改善溶液的渾濁。對(duì)不同處方的制劑的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析表明，含碳酸鈉的注射用頭孢孟多酯鈉雖然其雜質(zhì)的增加速率相對(duì)較快，但兩種處方的差異并不十分明顯；含碳酸鈉制劑的溶液澄清度更不易變化；溶液澄清度的不合格率與不良反應(yīng)例數(shù)呈正相關(guān)，含5%碳酸鈉的注射用頭孢孟多酯鈉的總不良反應(yīng)例數(shù)遠(yuǎn)低于不含碳酸鈉的制劑。提示注射用頭孢孟多酯鈉與5%碳酸鈉的混粉產(chǎn)品更合理。

注射用阿奇霉素系在阿奇霉素原料水溶液中與適宜的酸成鹽、溶解，再經(jīng)冷凍干燥而成。原研藥采用檸檬酸為成鹽劑，而國(guó)內(nèi)仿制藥除采用檸檬酸外，尚有以硫酸、鹽酸、磷酸、乳糖酸、馬來酸、門冬氨酸等為成鹽劑的工藝。以雜質(zhì)譜為指標(biāo)考察與成鹽工藝的相關(guān)性，證明成鹽劑類型、工藝水平、原（輔）料質(zhì)量與產(chǎn)品雜質(zhì)譜密切相關(guān)，是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；由鹽酸等強(qiáng)酸成鹽的注射用阿奇霉素，在生產(chǎn)和貯存中極易降解成 3'-去克拉定糖阿奇霉素（雜質(zhì)J），而由檸檬酸等弱酸成鹽的注射用阿奇霉素較穩(wěn)定。雖然中國(guó)藥典2015年版已經(jīng)將各類成鹽劑生產(chǎn)的注射用阿奇霉素統(tǒng)一成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，通過建立有效的雜質(zhì)分析方法，設(shè)定與原研產(chǎn)品一致的雜質(zhì)限度，促使企業(yè)改進(jìn)成鹽工藝，并有望使采用強(qiáng)酸等不合理成鹽劑的產(chǎn)品退出市場(chǎng)，但如何對(duì)諸多未采用檸檬酸為成鹽劑的產(chǎn)品臨床一致性進(jìn)行評(píng)價(jià)，仍亟待解決。

2.3 生產(chǎn)工藝的影響

伴隨著科學(xué)的發(fā)展與制藥技術(shù)的進(jìn)步，在保證藥品有效性的前替下，采用新的生產(chǎn)工藝替代原工藝可以提高產(chǎn)品的質(zhì)量，簡(jiǎn)化生產(chǎn)步驟等。

注射用頭孢匹胺鈉，系由日本Sumitomo制藥公司與Yamanouchi制藥公司聯(lián)合開發(fā)，于1985年在日本上市。目前國(guó)內(nèi)外頭孢匹胺注射劑有 3種工藝。①凍干法：頭孢匹胺與苯甲酸鈉在碳酸氫鈉溶液中成鹽，經(jīng)冷凍干燥后分裝成注射用頭孢匹胺鈉。②溶媒結(jié)晶法：頭孢匹胺與適當(dāng)?shù)某甥}劑成鹽，在適宜條件下結(jié)晶成頭孢匹胺鈉，再分裝成注射用頭孢匹胺鈉。③混粉法：頭孢匹胺與無水碳酸鈉物理混粉，再分裝成注射用頭孢匹胺，是國(guó)內(nèi)的特有工藝。比較3種工藝的產(chǎn)品：混粉法產(chǎn)品的固體穩(wěn)定性最好，但存在混合均勻性較難控制，臨床中可能存在成鹽反應(yīng)不完全、溶解時(shí)間偏長(zhǎng)等問題；凍干法產(chǎn)品的起始雜質(zhì)含量偏高，在儲(chǔ)存過程中最不穩(wěn)定，且作為靜脈給藥的注射劑，含有的苯甲酸鈉存在安全性風(fēng)險(xiǎn)；溶媒結(jié)晶法產(chǎn)品純度較高，穩(wěn)定性也較好。原研企業(yè)首次上市時(shí)采用的是凍干工藝，其原因在于研發(fā)的初期，沒能找到適宜的成鹽劑，故以苯甲酸鈉作為成鹽反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑，采用了凍干工藝生產(chǎn)。溶媒結(jié)晶工藝通過尋找合適的成鹽劑得到穩(wěn)定的頭孢匹胺鈉晶體是對(duì)凍干工藝的改進(jìn)。近10年的不良反應(yīng)情況也表明，溶媒結(jié)晶法產(chǎn)品的總不良反應(yīng)例數(shù)遠(yuǎn)低于混粉法與凍干法產(chǎn)品。目前JP16已經(jīng)收載了溶媒結(jié)晶工藝的頭孢匹胺鈉；USP38在注射用頭孢匹胺鈉各論中也不再?gòu)?qiáng)調(diào)產(chǎn)品中應(yīng)含有適量的苯甲酸鈉。因此，認(rèn)為由溶媒結(jié)晶工藝生產(chǎn)的注射用頭孢匹胺鈉更安全，質(zhì)量更可控。

頭孢唑林鈉由日本藤澤藥品株式會(huì)社開發(fā)，于1971年在日本上市。頭孢唑林鈉與水分子等作用可形成α型（含5分子結(jié)晶水，理論含水量為15.9%）、β型（含3/2分子結(jié)晶水，理論含水量為5.4%）和γ型（含1分子結(jié)晶乙二醇）等晶體。頭孢唑林鈉的成熟生產(chǎn)方法有結(jié)晶脫水法、冷凍干燥法和溶媒結(jié)晶法。由于頭孢唑林鈉水合物中的水分子極易從晶格中逸出，導(dǎo)致頭孢唑林鈉降解。為保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，原研產(chǎn)品最初采用結(jié)晶脫水工藝（先結(jié)晶成 α-頭孢唑林鈉，再減壓脫水形成無定型產(chǎn)品）生產(chǎn)，因而生產(chǎn)成本較高。后續(xù)的仿制藥采用冷凍干燥法生產(chǎn)無定型頭孢唑林鈉，雖然降低了成本，但產(chǎn)品在貯存過程中澄清度易變差，尤其是與膠塞的相容性不好時(shí)，更容易導(dǎo)致澄清度不符合中國(guó)藥典的規(guī)定。伴隨著對(duì)頭孢唑林鈉水合物特性的認(rèn)知，通過完善結(jié)晶工藝，控制貯運(yùn)條件等措施，原研企業(yè)已經(jīng)不再采用結(jié)晶脫水工藝生產(chǎn)無定型頭孢唑林鈉，而直接采用頭孢唑林鈉水合物（α-頭孢唑林鈉）生產(chǎn)注射用頭孢唑林鈉。大大的降低了生產(chǎn)成本。日本藥局方從XIV版（2005年）起，已經(jīng)將頭孢唑林鈉（無定型產(chǎn)品）和頭孢唑林鈉水合物（α-頭孢唑林鈉）分別收載；我國(guó)也有五水頭孢唑林鈉產(chǎn)品上市。頭孢唑林鈉水合物制劑的雜質(zhì)含量，與膠塞的相容性等均優(yōu)于凍干法生產(chǎn)的無定型產(chǎn)品，其嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率也明顯較無定型產(chǎn)品低。但對(duì)以塑料膜為包材的制劑如雙室袋等，由于包材的氣密性較玻璃瓶差，較難保證貯運(yùn)期間水分子不從晶格中逸出，因此仍采用冷凍干燥法生產(chǎn)的無定型頭孢唑林鈉為原料。

3 口服抗生素制劑的關(guān)鍵質(zhì)量問題

3.1 藥物溶出行為的差異

固體口服制劑在胃腸道中必須首先溶出才能被吸收并進(jìn)入體循環(huán)，藥物在體內(nèi)的釋放和吸收直接影響其藥效。溶出度試驗(yàn)是模擬固體口服制劑在胃腸道中崩解和溶出的理想體外試驗(yàn)法，不僅被用于評(píng)價(jià)/預(yù)測(cè)固體口服制劑的生物等效性，還被賦予了評(píng)價(jià)處方和制備工藝等更多的功能。利用相似因子法（f2法）比較溶出曲線的相似性是各國(guó)藥品監(jiān)管部門普遍采用的做法。雖然不同處方的相同固體口服制劑在相同的溶出條件下，其溶出行為可能不盡相同，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同仿制藥之間的溶出曲線存在差異，也并不意味著二者在體內(nèi)就一定不具有生物等效性。如國(guó)產(chǎn)阿莫西林膠囊體外至少存在兩種不同的溶出特性。采用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)技術(shù)模擬口服具有不同釋放速率（T85%＝15～180 min）的藥物在體內(nèi)的吸收（Cmax和 AUC）情況，發(fā)現(xiàn)釋放速率在T85%＝45 min時(shí)，阿莫西林膠囊同阿莫西林溶液仍具有生物等效性；由于具有不同溶出特性的國(guó)產(chǎn)阿莫西林膠囊45 min內(nèi)的累積溶出量均可達(dá)到 85%以上，提示他們?cè)隗w內(nèi)具有生物等效性。然而，評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，除少數(shù)產(chǎn)品如頭孢丙烯片、分散片和膠囊與原研藥的體外溶出行為幾乎一致外，多數(shù)國(guó)產(chǎn)口服抗生素制劑的溶出/釋放行為與原研制劑的差異較大。表現(xiàn)為4條溶出曲線均不相似或部分曲線不相似，且通常相同企業(yè)的產(chǎn)品溶出/釋放曲線的批內(nèi)均一性和批間重復(fù)性相對(duì)較差。其原因在于國(guó)產(chǎn)制劑的處方通常與原研產(chǎn)品不同，且國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)生產(chǎn)過程的控制能力相對(duì)較差，目前部分產(chǎn)品甚至仍采用糖衣片等相對(duì)陳舊的生產(chǎn)工藝。因此，雖然對(duì)國(guó)產(chǎn)抗生素固體口服制劑的不同溶出行為做出合理的解釋與評(píng)價(jià)是當(dāng)前一致性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)，但如何鼓勵(lì)企業(yè)按照質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）的理念，在對(duì)生產(chǎn)工藝不斷理解的基礎(chǔ)上，持續(xù)提高對(duì)生產(chǎn)過程的控制能力，改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量是更亟待解決的問題。

頭孢地尼為BCS Ⅳ類藥物，具有低溶解性（low solubility）、低滲透性（low permeability）的特性，確保其在體內(nèi)的快速溶出有利于藥物的吸收，而抗生素類藥物的快速吸收對(duì)治療是有益的。因此，當(dāng)前市場(chǎng)中的頭孢地尼膠囊，無論是原研產(chǎn)品還是國(guó)產(chǎn)仿制品，其溶出行為均較日本橙皮書中參比膠囊的溶出行為快，同參比顆粒劑的溶出行為相似。即利用現(xiàn)代制劑學(xué)技術(shù)使得頭孢地尼膠囊劑的溶出速率接近顆粒劑是對(duì)原膠囊劑的有意義改進(jìn)。

阿奇霉素為十四元環(huán)大環(huán)內(nèi)脂類抗生素，其體內(nèi)的抗菌療效主要與AUC/MIC比值有關(guān)，與血藥濃度不呈直接相關(guān)。雖然國(guó)產(chǎn)阿奇霉素片與進(jìn)口產(chǎn)品在體內(nèi)生物等效，但國(guó)產(chǎn)阿奇霉素片較原研樣品在人工胃液中的溶出速率更快。由于阿奇霉素對(duì)酸不穩(wěn)定，更多的阿奇霉素在胃液中降解成沒有生物活性的去克拉定糖阿奇霉素（雜質(zhì)J），這是否與阿奇霉素最常見的不良反應(yīng)——胃腸道反應(yīng)有關(guān)，值得進(jìn)一步關(guān)注。

3.2 雜質(zhì)譜控制的不足

在藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中按“雜質(zhì)譜控制”的理念對(duì)藥品中的雜質(zhì)進(jìn)行控制是雜質(zhì)控制的最終目標(biāo)。目前實(shí)施雜質(zhì)譜控制的關(guān)鍵技術(shù)已經(jīng)基本具備，如何在藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中實(shí)現(xiàn)雜質(zhì)譜控制成為關(guān)鍵。然而，目前藥品國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)對(duì)口服制劑雜質(zhì)譜的控制相對(duì)薄弱，表現(xiàn)為部分品種如琥乙紅霉素口服制劑、慶大霉素口服制劑等未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)控制，而更多的是未對(duì)與制劑工藝相關(guān)的特定雜質(zhì)（specialized impurity）進(jìn)行控制。特定雜質(zhì)通常是毒性雜質(zhì)或與關(guān)鍵生產(chǎn)工藝相關(guān)的指針性雜質(zhì)。合理的確定特定雜質(zhì)和雜質(zhì)限度不僅能提高藥品質(zhì)控水平，降低生產(chǎn)/檢驗(yàn)成本，還能評(píng)價(jià)制劑工藝的優(yōu)劣。

中檢院在對(duì)阿莫西林/克拉維酸鉀口服制劑進(jìn)行評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)時(shí)，對(duì)阿莫西林/克拉維酸鉀片劑雜質(zhì)譜的分析，確認(rèn)雜質(zhì)阿莫西林閉環(huán)二聚體和水解產(chǎn)物阿莫西林噻唑酸是與其 CQAs密切相關(guān)的雜質(zhì)。生產(chǎn)中過篩整粒（干燥）環(huán)節(jié)不恰當(dāng)可導(dǎo)致阿莫西林三水物脫水，進(jìn)而導(dǎo)致閉環(huán)二聚體明顯增加；而不合理的處方將使得口服制劑中的活性水偏高，使得其在儲(chǔ)存期阿莫西林易水解產(chǎn)生阿莫西林噻唑酸。以諸雜質(zhì)的含量為指針，通過聚類分析方法，阿莫西林/克拉維酸鉀片的雜質(zhì)譜可分成5類：第V類樣品中諸雜質(zhì)的含量均較低，為該制劑的理想情況；其他4類樣品中阿莫西林閉環(huán)二聚體（雜質(zhì) 10）的含量均較高，提示制粒干燥工藝可能存在不合理性。此外，第IV類樣品中阿莫西林噻唑酸（雜質(zhì)3）和阿莫西林脫羧噻唑酸（雜質(zhì)5和8）的含量較高，提示制劑工藝中還伴隨有阿莫西林水解并受熱脫羧現(xiàn)象的發(fā)生，而工藝雜質(zhì)（雜質(zhì)9和13）的含量相對(duì)較高，提示該類產(chǎn)品制劑使用的阿莫西林原料的質(zhì)量相對(duì)較差。上述分類可進(jìn)一步構(gòu)成阿莫西林/克拉維酸鉀片仿制工藝優(yōu)劣的評(píng)價(jià)模型。應(yīng)用時(shí)通過比較仿制品的雜質(zhì)譜與模型中每類雜質(zhì)譜的差異，可以初步判斷生產(chǎn)工藝是否理想?？梢?，如何將關(guān)鍵制劑工藝與特定雜質(zhì)相關(guān)聯(lián)是口服制劑雜質(zhì)譜控制的關(guān)鍵。

4 結(jié)論

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念已被廣泛應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、監(jiān)管等領(lǐng)域。通過對(duì)產(chǎn)品 CQAs的認(rèn)知，確認(rèn)生產(chǎn)過程中的 CMAs和CPPs，建立CMAs、CPPs和產(chǎn)品CQAs的關(guān)系，再通過對(duì)CMAs和CPPs的控制實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品CQAs的控制，并實(shí)現(xiàn)對(duì)生產(chǎn)工藝的不斷優(yōu)化，是QbD理念的核心。當(dāng)前國(guó)產(chǎn)抗生素存在的各類質(zhì)量問題，追究其原因均可歸結(jié)于企業(yè)未對(duì)其產(chǎn)品的處方、工藝有深入的理解，這不僅導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的控制能力較弱，也導(dǎo)致了國(guó)內(nèi)藥品標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)落后，而相對(duì)落后的藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步弱化了企業(yè)不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量的欲望。目前開展的仿制藥質(zhì)量與療效的一致性評(píng)價(jià)工作，其目的之一就是要喚醒企業(yè)的質(zhì)量意識(shí)，使其真正按照 QbD的理念，不斷提高產(chǎn)品質(zhì)量。而同期開展的藥品標(biāo)準(zhǔn)提高行動(dòng)計(jì)劃等則作為外力，推動(dòng)一致性評(píng)價(jià)工作的實(shí)施。

（摘自《中國(guó)抗生素雜志》2018年第3期）