國際微生物大數(shù)據(jù)平臺的應(yīng)用與啟示

劉 柳 馬俊才

中國科學(xué)院微生物研究所 北京 100101

微生物資源是人類賴以生存和發(fā)展的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，是生命科學(xué)和生物技術(shù)創(chuàng)新的重要源泉。隨著生物大數(shù)據(jù)時代的到來，微生物及其基因資源數(shù)據(jù)也正呈現(xiàn)爆炸性增長，微生物學(xué)研究正從以數(shù)據(jù)為支撐逐漸向以數(shù)據(jù)為中心轉(zhuǎn)變，海量數(shù)據(jù)的整理整合和開放共享對于微生物資源的研究和利用變得至關(guān)重要，微生物學(xué)已進(jìn)入了組學(xué)數(shù)據(jù)時代。

與微生物相關(guān)的數(shù)據(jù)資源建設(shè)方面，國內(nèi)許多單位已經(jīng)分別建立了近百個生物信息資源數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)總量達(dá)到 PB 量級。在國家“863”計劃的支持下，我國生物信息技術(shù)與平臺管理技術(shù)體系已經(jīng)成熟。北京和上海建立了分布式的生命科學(xué)基礎(chǔ)公共信息分享平臺，為國際公共數(shù)據(jù)庫的引進(jìn)、我國生物學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)數(shù)據(jù)的共享、二次數(shù)據(jù)庫的開發(fā)做了大量卓有成效的工作，使我國在分布式的生命科學(xué)基礎(chǔ)公共信息分享平臺建設(shè)奠定了良好基礎(chǔ)。

在大數(shù)據(jù)的背景下，未來的微生物學(xué)研究必將朝著形成一個全方位的微生物資源研究、開發(fā)與應(yīng)用的網(wǎng)絡(luò)的方向發(fā)展，微生物研究各個環(huán)節(jié)的聯(lián)系更加緊密，但每個環(huán)節(jié)的深度也在不斷增加，對數(shù)據(jù)應(yīng)用必將提出更高的要求。隨著云技術(shù)的發(fā)展，為大規(guī)模的數(shù)據(jù)存儲、計算和多樣化的分析提供了很好的解決方案。因此，利用云技術(shù)，為科學(xué)家提供既包括整合型的數(shù)據(jù)，又能夠提供可定制數(shù)據(jù)分析服務(wù)的平臺，也將是未來微生物學(xué)數(shù)據(jù)研究的一個重要趨勢。

1 微生物資源與微生物大數(shù)據(jù)是國家重要戰(zhàn)略資源

微生物作為最簡單的生命體，蘊(yùn)藏著極為豐富的物種資源和基因資源，微生物豐富的生物多樣性也使其成為生物技術(shù)和生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基石，為人類解決能源、環(huán)境危機(jī)提供了重要平臺[1-4]。目前可培養(yǎng)微生物僅占微生物資源的 1%，而且這些已培養(yǎng)的微生物菌種的利用程度也非常低；因此，微生物資源是一筆巨大的、尚未開發(fā)的資源財富，開發(fā)和利用微生物資源具有重要的現(xiàn)實意義。微生物資源的有效利用是國民經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展不可或缺的條件之一，直接影響國家的未來經(jīng)濟(jì)發(fā)展?jié)摿?，也是一個國家重要的戰(zhàn)略資源[5]。美國、歐盟、日本等都將微生物資源的開發(fā)與利用納入其戰(zhàn)略發(fā)展規(guī)劃，并圍繞微生物資源的發(fā)掘利用和產(chǎn)業(yè)開發(fā)等主題進(jìn)行了中長期的部署。

微生物數(shù)據(jù)資源是微生物資源共享和開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，數(shù)據(jù)資源的豐富性、準(zhǔn)確性和共享水平?jīng)Q定著整個微生物學(xué)領(lǐng)域研究和應(yīng)用的綜合能力。與實物資源相比，微生物數(shù)據(jù)資源是最有可能實現(xiàn)共享的一種資源。通過信息技術(shù)，建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，為微生物資源研究的各個環(huán)節(jié)提供包括數(shù)據(jù)管理及共享、數(shù)據(jù)分析、計算模型等在內(nèi)的支撐，促進(jìn)信息資源的共享從而帶動微生物資源的開發(fā)和利用，對微生物資源研究和生物技術(shù)發(fā)展具有重要意義。21 世紀(jì)初，國際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）推動建設(shè)全球生物資源中心網(wǎng)絡(luò)（Global Biological Resources Centre Network，GBRCN），歐盟也推動過歐洲生物資源及信息共享項目（Common Access to Biological Resources and Information，CABRI），但是這些計劃由于缺乏共享機(jī)制和技術(shù)力量支持等原因，都沒能建立一個穩(wěn)定運(yùn)行的、成熟的國際性數(shù)據(jù)平臺。

2 微生物資源大數(shù)據(jù)平臺建設(shè)

2.1 世界微生物數(shù)據(jù)中心落戶中國

世界微生物數(shù)據(jù)中心（World Data Center for Microorganism，WDCM）成立于 1966 年，隸屬于世界微生物菌種保藏聯(lián)合會（WFCC）和聯(lián)合國教科文組織下的全球生物資源中心網(wǎng)絡(luò)（GBRCN），是全球微生物領(lǐng)域最重要的實物資源數(shù)據(jù)中心。經(jīng)過全球競爭，2010 年世界微生物數(shù)據(jù)中心（WDCM）正式落戶于中國科學(xué)院微生物研究所。這是落戶于我國生命科學(xué)領(lǐng)域的第一個世界數(shù)據(jù)中心，其落戶中國標(biāo)志著我國微生物學(xué)研究領(lǐng)域在國際上影響力的大幅提升，也給中國微生物資源研究與利用帶來了巨大的發(fā)展機(jī)遇。迄今，全球共有 76 個國家的 755 個微生物資源保藏中心在 WDCM 注冊①Culture Collections Information Worldwide. [2018-07-06]. http://www.wfcc.info/ccinfo/.。

WDCM 建設(shè)和維護(hù)了與微生物資源相關(guān)的一系列重要數(shù)據(jù)庫，包括全球微生物保藏機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（Culture Collections Information Worldwide，CCINFO）、全球微生物菌種資源目錄（Global Catalogue of Microorganism，GCM）、全球微生物參考菌株數(shù)據(jù)庫（Reference Strain Catalogue，RSC）、微生物資源引用數(shù)據(jù)庫（Analyzer of Bioresources citation，ABC）等，是全球微生物領(lǐng)域最重要的實物資源數(shù)據(jù)平臺[6]。

在大數(shù)據(jù)整合技術(shù)研究方面，WDCM 團(tuán)隊開發(fā)了生物資源引用平臺系統(tǒng)，利用先進(jìn)的數(shù)據(jù)挖掘手段，從全球超過 600 萬已發(fā)表的微生物相關(guān)文獻(xiàn)、專利、核酸序列和基因組中，進(jìn)一步提取了微生物資源的后續(xù)研究和利用的信息，并開發(fā)了參考菌株目錄。作為一個跨平臺參考目錄，該目錄整合 ISO 以及其他國際標(biāo)準(zhǔn)菌種統(tǒng)一編號，推動了全球菌種資源的高標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用。在數(shù)據(jù)集成和服務(wù)機(jī)制上，WDCM 團(tuán)隊也進(jìn)行了積極的探索，使得該平臺能夠有效地在全球范圍進(jìn)行數(shù)據(jù)資源的集成，并實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展。同時，WDCM 作為一個合作平臺，使我國科學(xué)家能夠在全球的角度，組織和協(xié)調(diào)各國的相關(guān)力量，建立全球性的合作框架，也讓中國有機(jī)會逐步在微生物資源的開發(fā)應(yīng)用和數(shù)據(jù)共享方面占領(lǐng)國際微生物研究前沿和主導(dǎo)地位。截至2018年7月底，平臺的累計訪問次數(shù)已超過 20 萬次。

2.2 倡導(dǎo)全球微生物資源目錄合作計劃（GCM 1.0），推動微生物數(shù)據(jù)資源共享利用

為了推動全球微生物數(shù)據(jù)資源的共享和利用，更好地整合不同來源、不同數(shù)據(jù)格式的微生物相關(guān)的數(shù)據(jù)，WDCM 于 2016 年 9月6日在全球保藏中心之間提出了“全球微生物菌種資源目錄國際合作計劃”（Global Catalogue of Microorganism），旨在為目前分散在全球各個保藏中心和科學(xué)家手中珍貴的微生物資源提供一個全球統(tǒng)一的數(shù)據(jù)門戶。此門戶系統(tǒng)覆蓋主要保藏中心的重要微生物資源，并且包括微生物資源在采集、鑒定、保藏和應(yīng)用方面的詳細(xì)信息。這一國際合作計劃建立起了一套統(tǒng)一的全球微生物菌種目錄，對主要保藏中心的目錄進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化整理，提供統(tǒng)一的檢索出口。同時，在該目錄中集成利用自動化的知識挖掘方法得到的關(guān)于微生物資源的文獻(xiàn)、專利、序列、基因組等其他知識資源，并開發(fā)多種途徑的數(shù)據(jù)檢索工具以及數(shù)據(jù)推送、數(shù)據(jù)定制服務(wù)。

這項計劃由中國科學(xué)院微生物研究所微生物資源與大數(shù)據(jù)中心負(fù)責(zé)具體的信息平臺建設(shè)、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)建立、數(shù)據(jù)集成與共享實施。目前，已經(jīng)有來自美國、法國、德國、日本等 46 個國家的 120 個國際微生物資源中心正式加入，40 萬株微生物實物資源的信息匯集到中國團(tuán)隊開發(fā)的數(shù)據(jù)平臺②Global Catalogue of Microorganisms. [2018-07-06]. http://gcm.wfcc.info/.。

2.3 全面參與國際微生物數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制定

長期以來，由于各個微生物資源中心采用不同的數(shù)據(jù)格式進(jìn)行數(shù)據(jù)管理和共享，這極大地阻礙了微生物數(shù)據(jù)交換和在全球范圍共享資源的效率。中國科學(xué)院微生物研究所微生物資源與大數(shù)據(jù)中心和 WDCM 基于其組織的全球微生物菌種目錄（GCM）微生物數(shù)據(jù)資源國際合作計劃的工作基礎(chǔ)，并經(jīng)過與國際標(biāo)準(zhǔn)化組織生物技術(shù)委員會（ISO/TC 276）及 WDCM 各國專家的討論逐漸形成了《微生物資源中心數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)（草案）》。經(jīng)過一年多的籌備，2017 年 7 月，作為 ISO/TC276 生物樣本庫與生物資源工作組（WG2）和生物數(shù)據(jù)處理及整合工作組（WG5）的共同項目，該項目通過了 ISO 的新工作項目提案（new work item proposal）投票正式立項。該項目現(xiàn)已注冊為工作草案（working draft），預(yù)計將在 2 年內(nèi)正式發(fā)布國際標(biāo)準(zhǔn)，并將成為微生物資源數(shù)據(jù)領(lǐng)域的第一個 ISO 國際標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)的制定和實施將有助于保證微生物資源數(shù)據(jù)質(zhì)量，并提高全球范圍微生物數(shù)據(jù)的兼容性和互操作性，為高效的數(shù)據(jù)共享和大數(shù)據(jù)分析提供基礎(chǔ)。

2.4 為《名古屋議定書》及履約工作在微生物領(lǐng)域的實施提供重要支撐

我國幅員遼闊，是全球 12 個生物多樣性大國之一，遺傳資源極其豐富。但長期以來，我國一直是發(fā)達(dá)國家獲取遺傳資源和遺傳資源相關(guān)傳統(tǒng)知識的主要對象，外國機(jī)構(gòu)和個人通過多種非正當(dāng)手段大量獲取我國豐富的生物遺傳資源，由此造成的流失數(shù)量和價值難以估量，形勢十分嚴(yán)峻③我國正式加入《名古屋遺傳資源議定書》，曾大量流失遺傳資源。[2018-07-06]。https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_1524596。。

《生物多樣性公約》（Convention on Biological Diversity，CBD）旨在保護(hù)瀕臨滅絕的植物和動物，最大限度地保護(hù)地球上的多種多樣的生物資源，以造福于當(dāng)代和子孫后代。我國于 1992 年 6 月11日簽署該公約，1992 年11月7日批準(zhǔn)，1993 年1月5日交存加入書。2010年10月，聯(lián)合國《生物多樣性條約》第 10 屆締約方大會（簡稱“COP10”）通過《名古屋議定書》 （The Nagoya Protocol，NP）；2014 年10月，《名古屋議定書》正式生效。《名古屋議定書》規(guī)定通過適當(dāng)?shù)馁Y金援助和技術(shù)合作來保護(hù)生物多樣性，實現(xiàn)生物遺傳資源的可持續(xù)利用，其目的在于保障生物遺傳資源利益的公平分配。

WDCM 大數(shù)據(jù)平臺下的“全球微生物菌種目錄系統(tǒng)”（GCM）是一個包含微生物資源的檢索、分析和可視化的綜合數(shù)據(jù)庫。GCM 結(jié)合更多的在線目錄數(shù)據(jù)，將菌種資源與核酸序列、蛋白質(zhì)、參考文獻(xiàn)、引文數(shù)據(jù)等進(jìn)行關(guān)聯(lián)，并以統(tǒng)一數(shù)據(jù)門戶的形式，對全世界科技界和產(chǎn)業(yè)界提供微生物菌種資源的信息服務(wù)[7]。GCM 對于微生物實物資源從采集、保藏、跨國轉(zhuǎn)移、學(xué)術(shù)和商業(yè)應(yīng)用以及利益分享的各個環(huán)節(jié)都能提供有效的數(shù)據(jù)支持，為《生物多樣性公約》及《名古屋議定書》（CBD/NP）在微生物領(lǐng)域的實施和執(zhí)行提供最重要的支撐。GCM 平臺及其相關(guān)的指導(dǎo)原則，在國際上第一次建成一套完善的可運(yùn)行的信息平臺方案。WDCM 在 CBD/NP 實施方面的相關(guān)工作，也符合我國參與 CBD 工作的主要方向。目前，CBD 的信息交換所、國際微生物領(lǐng)域、法律界以及我國環(huán)保部專家都對 WDCM 的相關(guān)工作給予了高度認(rèn)可，對 GCM 平臺對 CBD/NP 的實施給予了相當(dāng)?shù)目隙ā?/p>

3 啟動“模式微生物基因組測序、數(shù)據(jù)挖掘及功能解析全球合作計劃”（GCM 2.0）：從微生物資源數(shù)據(jù)到實物資源的共享利用

模式菌株（type strains）是在給微生物定名、分類記載和發(fā)表時，作為分類概念的準(zhǔn)則，即以純菌（可繁殖）狀態(tài)所保存的菌種。模式菌株由于其參考性和唯一性，對微生物的鑒定、功能研究和大規(guī)模組學(xué)數(shù)據(jù)分析都具有重要的價值。目前已知的微生物模式菌株廣泛地分布在全球的保藏中心，已測序的微生物基因組還存在大量的空缺。通過對所有已知物種的模式菌株進(jìn)行組學(xué)數(shù)據(jù)解析，具有重大的科學(xué)意義和戰(zhàn)略意義。隨著測序成本降低和海量數(shù)據(jù)分析能力的提升，發(fā)起大規(guī)模的測序計劃，開展以序列分析和功能挖掘為基礎(chǔ)的研究，已是大勢所趨。

2017 年 10 月，由中國科學(xué)院微生物研究所牽頭，聯(lián)合全球 12 個國家，共同發(fā)起了“模式微生物基因組測序、數(shù)據(jù)挖掘及功能解析全球合作計劃”（Global Catalogue of Microorganisms 10K Type Strain Sequencing Project）該計劃將在 5 年內(nèi)完成超過 10 000 種的細(xì)菌、真菌、古生菌模式菌株基因組測序，覆蓋目前已知的全部細(xì)菌、古菌模式菌株以及重要的真菌模式菌株，建立全球微生物模式菌株基因組和微生物組測序合作網(wǎng)絡(luò)，覆蓋超過 20 個國家的 30 個主要保藏中心，從全球微生物資源保藏中心選擇目前未進(jìn)行測序的模式微生物菌株，完成超過總體90%以上的微生物模式菌株的基因組測序。

作為中國牽頭的國際大科學(xué)計劃，該計劃將建立覆蓋全球主要合作伙伴，尤其是發(fā)展中國家的科技資源共享網(wǎng)，聚集全球微生物領(lǐng)域優(yōu)勢科技資源和頂尖科學(xué)人才，幫助解決領(lǐng)域基礎(chǔ)和前沿的重大科學(xué)問題，也為《生物多樣性公約》履約和《名古屋議定書》中的生物資源跨國轉(zhuǎn)移及惠益分享機(jī)制等國際合作貢獻(xiàn)中國智慧和中國方案，充分體現(xiàn)了我國在微生物領(lǐng)域的科技創(chuàng)新競爭力和國際引領(lǐng)的綜合能力。

4 思考與建議

4.1 積極提供數(shù)據(jù)增值服務(wù)，確保全球微生物資源數(shù)據(jù)合作計劃的順利實施

“全球微生物資源目錄合作計劃”（GCM 1.0）目前已經(jīng)有來自美國、法國、德國、日本、中國、印度、越南、巴西等 46 個國家的 120 個國際微生物資源中心正式加入，40 萬株微生物實物資源的信息匯集到中國團(tuán)隊開發(fā)的數(shù)據(jù)平臺。在這120 個國際微生物資源中心中，發(fā)達(dá)國家的和發(fā)展中國家的基本上各占一半。這么多發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的微生物資源保藏中心之所以向 WDCM 免費(fèi)提供他們的數(shù)據(jù)，是由于其開發(fā)的微生物綜合大數(shù)據(jù)平臺，能夠針對發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的保藏中心提供各自所需的個性化增值服務(wù)。以歐洲最大的微生物資源保藏中心——德國微生物菌種保藏中心（Leibniz-Institut DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，DSMZ）為代表，當(dāng)他們把其保存的 3 萬多微生物資源目錄的數(shù)據(jù)提交到 WDCM 的數(shù)據(jù)平臺后，我們可以通過開發(fā)的數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)，清晰地了解全世界科學(xué)家和產(chǎn)業(yè)界在過去 30 年里使用 DSMZ 出售的菌種，撰寫了多少科學(xué)論文，申請了多少國際專利，產(chǎn)生了多少核酸序列數(shù)據(jù)，也就是說我們可以告知 DSMZ 他們在過去 30 年里為國際學(xué)術(shù)界做出了多大的貢獻(xiàn)。DSMZ 所長在撰文描述他們在過去幾十年的發(fā)展歷程時，也使用了我們提供的數(shù)據(jù)[9]。以越南典型培養(yǎng)物保藏中心（Vietnam Type Culture Collection，VTCC）為代表的發(fā)展中國家保藏中心，通過加入 WDCM 這一全球合作計劃，可以方便地使用 WDCM 的大數(shù)據(jù)平臺，建立自己的對外主頁和網(wǎng)上菌種目錄數(shù)據(jù)庫；還可以通過 WDCM 這一全球化信息平臺把自己的菌株信息展示給全世界，提高自己的知名度，促進(jìn)全球微生物資源數(shù)據(jù)的共享。GCM 1.0 是國際微生物資源領(lǐng)域由我國倡導(dǎo)和實施并獲得廣泛響應(yīng)的國際合作計劃，摸索了一套整合全球微生物資源數(shù)據(jù)的有效機(jī)制，促進(jìn)了微生物資源數(shù)據(jù)的全球共享利用，也確立了我國在微生物資源數(shù)據(jù)共享方面的引領(lǐng)地位。

4.2 利用現(xiàn)有優(yōu)勢，進(jìn)一步牽頭國際微生物模式菌株測序計劃，從全球數(shù)據(jù)共享到實物資源合作

微生物組學(xué)也是一個世界各國爭相發(fā)展的戰(zhàn)略性科技領(lǐng)域，美國、日本等發(fā)達(dá)國家已經(jīng)部署了支持微生物組研究的國家計劃[10]。2016 年 5月13日美國宣布啟動“國家微生物組計劃”，相關(guān)政府部門攜手私營機(jī)構(gòu)投資高達(dá) 5 億美元，對微生物組進(jìn)行全面深入的研究，并將研究成果廣泛應(yīng)用于醫(yī)療、食品生產(chǎn)及環(huán)境保護(hù)等重點(diǎn)領(lǐng)域[11]。我們應(yīng)當(dāng)以模式微生物基因組測序計劃為抓手，依靠我國在微生物資源的研究、測序技術(shù)、微生物數(shù)據(jù)綜合分析能力等方面的優(yōu)勢，抓住機(jī)遇，盡快啟動涵蓋人體、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、傳統(tǒng)發(fā)酵、新技術(shù)等內(nèi)容的“中國微生物組計劃”重點(diǎn)研發(fā)專項，并進(jìn)一步利用該計劃建立的國際合作網(wǎng)絡(luò)，啟動中國引領(lǐng)的微生物組國際合作計劃，搶占微生物領(lǐng)域的戰(zhàn)略制高點(diǎn)。2017 年 10 月，我們在現(xiàn)有全球數(shù)據(jù)合作的基礎(chǔ)上，啟動了“模式微生物基因組測序、數(shù)據(jù)挖掘及功能解析全球合作計劃”（GCM 2.0）。目前已經(jīng)有 14 個國家的 24 個保藏中心參加這一計劃，并提供相應(yīng)模式菌株的菌株或者 DNA，使我們從早期的全球微生物資源數(shù)據(jù)共享，進(jìn)入到實物資源合作階段。

4.3 通過生物大數(shù)據(jù)平臺推動生物大數(shù)據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展

BCC Research 的報告中指出：“2013 年，全球新一代測序和數(shù)據(jù)分析市場總額為 5.1 億美元，至 2018 年，這一市場總額將增長至 76 億美元，復(fù)合年增長率達(dá)到 71.6%”[12]。生物大數(shù)據(jù)蘊(yùn)涵著巨大的產(chǎn)業(yè)價值，屬于國家戰(zhàn)略資源。我國是生物多樣性和生物技術(shù)大國，生物物種、生物資源和生物技術(shù)數(shù)據(jù)極其豐富，這些數(shù)據(jù)與生物產(chǎn)業(yè)息息相關(guān)。未來國家的核心競爭力將很大程度上取決于將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為信息和知識的速度與能力?；诖髷?shù)據(jù)的研究和信息發(fā)現(xiàn)已經(jīng)成為生命科學(xué)研究新范式和科技創(chuàng)新引擎，并將改變生物產(chǎn)業(yè)格局，催生產(chǎn)業(yè)新業(yè)態(tài)。生物大數(shù)據(jù)平臺是科技推動產(chǎn)業(yè)發(fā)展的橋梁，應(yīng)該通過政策規(guī)劃、科研項目布局等多種方式，引導(dǎo)大數(shù)據(jù)研究成果與產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用進(jìn)行對接，提升企業(yè)參與生物大數(shù)據(jù)研發(fā)的積極性，推動我國大數(shù)據(jù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。