生物系統(tǒng)中的非線性隨機(jī)效應(yīng)

艾尼瓦爾·肉孜　阿布來提·麥麥提　賽地瓦爾地·買買提

摘要：非線性隨機(jī)動力學(xué)理論在現(xiàn)代科學(xué)中有著重要作用，它的重大突破有噪聲誘導(dǎo)相變、隨機(jī)共振、非平衡漲落誘導(dǎo)輸運(yùn)。本研究討論非線性隨機(jī)動力學(xué)理論基本概念和原理，分析該理論在神經(jīng)元、細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度振蕩信號和基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中的應(yīng)用。結(jié)果表明，噪聲在神經(jīng)元電信號過程和細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度振蕩過程中產(chǎn)生了相干共振現(xiàn)象；噪聲在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中誘導(dǎo)基因開關(guān)效應(yīng)。

關(guān)鍵詞：非線性隨機(jī)系統(tǒng)；動力學(xué)方程；隨機(jī)共振；生理信號；噪聲

中圖分類號： Q421文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

文章編號：1002-1302（2017）15-0170-05

非線性隨機(jī)動力學(xué)是談?wù)搫恿ο到y(tǒng)的一種現(xiàn)代科學(xué)語言。它是在物理、工程、化學(xué)、生物學(xué)、心理學(xué)、社會學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)中發(fā)生的一個(gè)通用理論系統(tǒng)。生物系統(tǒng)的過程是復(fù)雜的，無論發(fā)生事件怎么樣或?qū)眍A(yù)測怎么樣，不確定性是復(fù)雜行為的特征之一[1]。近代科學(xué)闡明的試驗(yàn)定量觀測表示法被廣泛稱為數(shù)學(xué)建模，這些數(shù)學(xué)模型有2種類型[2]：一種是數(shù)據(jù)處理模型，另一種是機(jī)制模型。應(yīng)用數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分別與數(shù)據(jù)處理模型有關(guān)，隨機(jī)過程與基于群體分布的機(jī)制模型有關(guān)。物理學(xué)中的統(tǒng)計(jì)物理是一直處于平衡態(tài)下的物質(zhì)而不是開放動力的驅(qū)動系統(tǒng)，它是一個(gè)隨機(jī)模型的典型例子。

線性系統(tǒng)和非線性系統(tǒng)中的隨機(jī)動力學(xué)是2個(gè)根本不同的概念[3-4]，前者基本上是通過高斯過程描述，烏倫貝克（Uhlenbeck）、錢德拉塞卡（Chandrasekhar）和昂薩格（Onsager）等著名的物理學(xué)家是研究這方面的專家[5]。但隨機(jī)動力學(xué)本身不是復(fù)雜行為的原因，高斯過程也有一定的不可預(yù)測性，雖然動力學(xué)的最后命運(yùn)是毫無出入，它的漲落在平均值附近，然而，當(dāng)人們面臨強(qiáng)力隨機(jī)性的非線性系統(tǒng)時(shí)，必須談?wù)撓到y(tǒng)的演變，演變過程是指關(guān)于達(dá)爾文間斷平衡和自發(fā)隨機(jī)“突變”“適應(yīng)性”的感覺，這是研究非線性隨機(jī)系統(tǒng)得出的深刻認(rèn)知。多個(gè)吸引子的非線性系統(tǒng)中的漲落是非常難得的事件，從確定性的觀點(diǎn)看具有無窮小的概率，這是一個(gè)“演變”時(shí)間尺度中概率千分之一的事件，這種描繪符合莫諾偶然性和必然性的想法[6]。此外，當(dāng)遇到外部環(huán)境變化時(shí)，非線性多穩(wěn)態(tài)的系統(tǒng)通過增加速度轉(zhuǎn)變“有力的吸引子”和表現(xiàn)出適應(yīng)以及最后表現(xiàn)“破裂”，即隨機(jī)性存在的地方表現(xiàn)為非線性災(zāi)難的場景。牛頓-拉布拉斯（Newton-Laplace）動力學(xué)呈現(xiàn)收斂的感覺，關(guān)于激勵的非線性隨機(jī)動力學(xué)收斂動力學(xué)的有效性只有相當(dāng)有限的時(shí)間尺度。一個(gè)演化時(shí)間尺度內(nèi)出現(xiàn)發(fā)散動力學(xué)，我們相信這是來源于哲學(xué)含義的隨機(jī)物理。

1960年左右，相繼出現(xiàn)了隨機(jī)噪聲理論、隨機(jī)振動、隨機(jī)結(jié)構(gòu)動力學(xué)。近20年來發(fā)現(xiàn)，噪聲在非線性系統(tǒng)中往往起著積極的作用，從而在物理、化學(xué)、生物學(xué)中非線性隨機(jī)動力學(xué)迅速發(fā)展起來[7]。噪聲誘發(fā)的、支持的以及提高的效應(yīng)有可能為神經(jīng)系統(tǒng)中的信息傳輸、腦中信息處理、細(xì)胞水平上的過程及酶反應(yīng)等某些懸而未決的問題提供解釋。本研究討論非線性隨機(jī)動力學(xué)理論及其在一些生理過程中的應(yīng)用，特別是噪聲在神經(jīng)元電信號、細(xì)胞質(zhì)鈣離子濃度振蕩信號、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的生理過程效應(yīng)。

1非線性隨機(jī)動力學(xué)理論

1.1隨機(jī)物理學(xué)與定量生物學(xué)

物理學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)是現(xiàn)代科學(xué)和工程世界的基礎(chǔ)，它們對生物學(xué)很多定量方面的研究有很大的幫助。根據(jù)霍普菲爾德的觀點(diǎn)，從物理學(xué)方面講，系統(tǒng)可以描寫幾個(gè)變量稱為“信息貧乏”，不過計(jì)算機(jī)科學(xué)處理許多更復(fù)雜的問題時(shí)，只有幾乎有限精確的完美的邏輯性[8]。生物系統(tǒng)信息豐富，生物過程不是精確或最優(yōu)化的，而是相當(dāng)功能和生存的體系。生物細(xì)胞也就是關(guān)于活生物組織總體構(gòu)件的研究，有2個(gè)學(xué)科呼應(yīng)了物理學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的基礎(chǔ)科學(xué)：生物化學(xué)和基因組學(xué)。通過對大分子的結(jié)構(gòu)、運(yùn)動、生化反應(yīng)的研究，建立了以傳統(tǒng)物理學(xué)為基礎(chǔ)的生物化學(xué)，而基因組學(xué)在計(jì)算機(jī)科學(xué)中大量利用概念和方法，例如，最近編碼信息和離算數(shù)學(xué)等學(xué)科導(dǎo)致了生物信息學(xué)的出現(xiàn)。生物觀點(diǎn)受到物理學(xué)和計(jì)算科學(xué)的嚴(yán)重影響。當(dāng)今，對生物化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)的研究通常是探討它們的信息的邏輯流程，這個(gè)邏輯流程被稱為信號傳導(dǎo)，它提供生化細(xì)胞之間明確的聯(lián)系。然而，人們經(jīng)常忘記抽象術(shù)語的信息，它的物理基礎(chǔ)必須是能源或物質(zhì)。在細(xì)胞生物學(xué)中，它們是由大分子的結(jié)構(gòu)和狀態(tài)表示生化反應(yīng)的邏輯流程方面的信息。

1.2非線性隨機(jī)動力學(xué)方程

非線性隨機(jī)動力學(xué)中任意隨機(jī)宏觀量X的平均值：

式（10）中的對易關(guān)系[A，B]=AB-BA。式（10）的特點(diǎn)：（1）同時(shí)適合于研究白噪聲和色噪聲過程，且給出了色噪聲關(guān)聯(lián)時(shí)間一次冪的主要貢獻(xiàn)；（2）適合于噪聲之間的任何關(guān)聯(lián)過程（平穩(wěn)的或非平穩(wěn)的過程）；（3）既可以討論噪聲之間無關(guān)聯(lián)情況，也可用于討論噪聲之間有關(guān)聯(lián)的情況，且包含了噪聲關(guān)聯(lián)的主要效應(yīng)。

朗之萬方程描述的是隨機(jī)變量的軌跡隨時(shí)間變化的問題，而福克-普朗克方程描述的是同一個(gè)隨機(jī)過程的概率分布函數(shù)隨時(shí)間演化的規(guī)律問題。它們完全是等價(jià)的。在非線性隨機(jī)動力學(xué)中，朗之萬方程和福克-普朗克方程是描述系統(tǒng)最有力的數(shù)學(xué)工具，已廣泛應(yīng)用在物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、信息、工程技術(shù)、金融、人文社會等各個(gè)研究領(lǐng)域。

1.3非線性隨機(jī)共振

所謂隨機(jī)共振是指當(dāng)系統(tǒng)的非線性與輸入的信號和噪聲之間存在某種匹配時(shí)發(fā)現(xiàn)，增加輸入噪聲，不僅不降低，反而大幅度地增加了輸出的信噪比，即出現(xiàn)了噪聲與信號之間的協(xié)作效應(yīng)。進(jìn)一步研究表明，即使沒有外界信號輸入的非線性系統(tǒng)，系統(tǒng)的非線性與噪聲之間也能存在某種匹配，使系統(tǒng)的狀態(tài)參量隨噪聲的增大呈非線性的變化，這種現(xiàn)象被稱為自發(fā)隨機(jī)共振或者相干共振現(xiàn)象。相干共振現(xiàn)象可通過以下2種方法來定量描述：（1）對系統(tǒng)信號（含噪聲）的功率譜，若其能譜密度的高度為h，對應(yīng)能譜密度峰值的頻率為fpeak，能譜密度峰的半高寬為Δfpeak，則系統(tǒng)的相干因子β定義[11]：β=hfpeak/Δfpeak； （2） 若定義信號X（t）漲落的自關(guān)聯(lián)為：endprint

2生物系統(tǒng)中的非線性隨機(jī)效應(yīng)

2.1神經(jīng)元細(xì)胞膜動作電位的噪聲效應(yīng)

神經(jīng)元主要的功能是信息傳遞，而動作電位則是信息載體。神經(jīng)元細(xì)胞膜上離子通道的集體行為產(chǎn)生了動作電位，這些離子通道是由特殊的膜蛋白噪聲形成的，它在受擾動時(shí)會隨機(jī)地在打開和關(guān)閉這2個(gè)狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生了1個(gè)通道噪聲，導(dǎo)致膜電壓產(chǎn)生漲落。離子通道在不同狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的概率是依賴于膜電壓[12]。本研究利用Hodgkin-Huxley神經(jīng)元的隨機(jī)模型，該模型對外界刺激的響應(yīng)有一個(gè)閾值，當(dāng)刺激超過這個(gè)閾值，神經(jīng)元表現(xiàn)出電脈沖行為，其膜電位 Vm（t） 滿足Hodgkin-Huxley方程[13]

采用Euler算法，對式（12）、（13）作計(jì)算機(jī)模擬（時(shí)間步長td=0.001 s，采樣數(shù)據(jù)為81 940個(gè)點(diǎn)）。用C語言編程作出膜電位的功率譜，如圖1所示；根據(jù)相干因子β定義算出系統(tǒng)的信噪比，如圖2所示。結(jié)果表明，神經(jīng)元輸出電脈沖的功率譜密度的峰值高度隨著突觸電流噪聲強(qiáng)度的增大而變高，且譜寬增加（圖1）；信噪比β隨突觸電流噪聲強(qiáng)度的增大呈非線性的變化，在某一中等噪聲強(qiáng)度（D=9.0）時(shí)，信噪比β有極大值，即存在相干共振現(xiàn)象（圖2）。

2.2細(xì)胞內(nèi)鈣離子振蕩的非線性隨機(jī)效應(yīng)

自由的Ca2+是活細(xì)胞內(nèi)最重要的信使之一，在很多細(xì)胞生理過程中起著十分重要的調(diào)控作用[14-15]，幾乎所有的生命活動（如細(xì)胞的分裂、細(xì)胞運(yùn)動、物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等）均與胞內(nèi)Ca2+ 信號有關(guān)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號控制著細(xì)胞的生長發(fā)育、分裂、死亡全過程。近年來，大量的試驗(yàn)表明，細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+濃度變化顯現(xiàn)出振蕩形式，Ca2+濃度振蕩的幅值、頻率等的變化攜帶和傳遞著重要的細(xì)胞生理學(xué)信息。同時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中Ca2+振蕩信號既具有十分復(fù)雜的時(shí)空組織性，如暴發(fā)式（bursting）、準(zhǔn)周期（quasi-periodicity）或多節(jié)律（multi-rhythmicity）、混沌（chaos）等，又具有非線性隨機(jī)特性，這充分反映了Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)重要的信使，在細(xì)胞生理功能方面所表現(xiàn)出來的多樣性和復(fù)雜性。

最簡單的Ca2+振蕩模型含有2個(gè)變量，細(xì)胞質(zhì)的自由Ca2+濃度Z（μmol/L）和IP3敏感的鈣庫中的Ca2+濃度Y（μmol/L）：

其中v2=VM2Zn/（K2n+Zn），v3=VM3[Ym/（KRm+Zm）][Zp/（K2p+Zp）]，β是一個(gè)受外界控制的參數(shù)。一方面細(xì)胞質(zhì)自由Ca2+濃度 對外界刺激β的響應(yīng)有一個(gè)閾值，當(dāng)刺激超過閾值時(shí)，Ca2+濃度表現(xiàn)出振蕩行為；另一方面細(xì)胞外的刺激（如化學(xué)信號、電信號等）都具有一定的隨機(jī)性，為此假設(shè)：

[JZ（]β→β0+ξ（t）。[JZ）][JY]（16）

噪聲ξ（t）滿足：<ξ（t）>=0，<ξ（t）ξ（s）>=2Dδ（t-s），D為噪聲強(qiáng)度。當(dāng)β0=0.1時(shí)（閾值下），取時(shí)間步長td=0.001 s，對式（14）～（16）用Hodgkin-Huxley算法進(jìn)行數(shù)值模擬，可以觀察到噪聲誘導(dǎo)的鈣離子振蕩。計(jì)算結(jié)果（其他參數(shù)取值見文獻(xiàn)[15]）表明，在小噪聲強(qiáng)度下，噪聲誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度復(fù)雜的爆發(fā)式（bursting）振蕩，如圖3所示。Ca2+濃度的特性關(guān)聯(lián)時(shí)間τc隨噪聲強(qiáng)度的增大，存在一個(gè)最大值，如圖4所示，這表明當(dāng)噪聲強(qiáng)度取某一值時(shí)（D≈0.35），系統(tǒng)出現(xiàn)了相干共振現(xiàn)象。

2.3基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中噪聲誘導(dǎo)基因開關(guān)

DNA分子一方面以自身為模板進(jìn)行復(fù)制，另一方面轉(zhuǎn)錄成RNA，以RNA分子為模板翻譯蛋白質(zhì)。復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯作為分子生物學(xué)中心法則的3個(gè)關(guān)鍵步驟，一直是分子生物學(xué)研究的核心問題。目前對基因轉(zhuǎn)錄開關(guān)狀態(tài)的研究，通常是用蛋白質(zhì)濃度的高低來表示，蛋白質(zhì)濃度高表明基因轉(zhuǎn)錄過程處于開啟狀態(tài)，而蛋白質(zhì)濃度低，表明基因轉(zhuǎn)錄過程呈現(xiàn)關(guān)閉狀態(tài)。

1998年，Smolen等提出了1個(gè)關(guān)于基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程的數(shù)學(xué)模型[16]：

其中x表示轉(zhuǎn)錄因子（TF-A）或蛋白質(zhì)的濃度，μmol/L；kf為磷酸化TF-A二聚合物的最大轉(zhuǎn)錄率；Kd為沒有附著到轉(zhuǎn)錄基因上的TF-A的濃度，μmol/L；kd、Rbas分別是TF-A的降解率、合成率。理論模型（17）包含了基因轉(zhuǎn)錄過程中的一些基本特性，如TF-A的二聚合化、TF-A的正反饋?zhàn)饔煤头蔷€性作用，并能較好地解釋一些分子生物學(xué)的試驗(yàn)現(xiàn)象。

大量的試驗(yàn)結(jié)果表明，在基因轉(zhuǎn)錄過程的生化反應(yīng)中存在著十分顯著的隨機(jī)漲落現(xiàn)象，為此考慮：

利用理論和數(shù)值計(jì)算（其他參數(shù)取值見文獻(xiàn)[17]），結(jié)果表明，當(dāng)TF-A的合成率噪聲強(qiáng)度Q一定時(shí)，隨著TF-A的降解率噪聲強(qiáng)度D增大，TF-A的濃度由高濃度態(tài)（基因轉(zhuǎn)錄開啟）向TF-A的低濃度態(tài)（基因轉(zhuǎn)錄關(guān)閉）轉(zhuǎn)換（圖5），即改變TF-A的降解率噪聲可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。然而，當(dāng)TF-A的降解率噪聲強(qiáng)度D一定時(shí)，隨著TF-A的合成率噪聲強(qiáng)度Q增大，TF-A在其振蕩范圍內(nèi)出現(xiàn)概率幾乎相等（圖6），沒有發(fā)生明顯的開關(guān)現(xiàn)象。在噪聲無關(guān)聯(lián)的情況下，只有TF-A的降解率噪聲可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。

3結(jié)論

在非線性隨機(jī)動力學(xué)理論中，朗之萬方程和?？?普朗克方程是描述系統(tǒng)最有力的工具，在非線性的條件下，噪聲對信號系統(tǒng)演化起著決定性的作用，噪聲不僅能使信號系統(tǒng)由有序變?yōu)闊o序，也能使無序信號系統(tǒng)變?yōu)橛行?。系統(tǒng)內(nèi)部存在的隨機(jī)共振現(xiàn)象說明噪聲在細(xì)胞水平上的重要性。內(nèi)部和外部漲落對細(xì)胞系統(tǒng)來說是不可避免的，細(xì)胞系統(tǒng)中這種漲落的好處通過內(nèi)部隨機(jī)共振表現(xiàn)出來，細(xì)胞內(nèi)的鈣離子在許多功能和過程的控制中起著重要作用[18]。結(jié)果表明，外界信號漲落使神經(jīng)元膜電位脈沖產(chǎn)生了相干共振。噪聲誘導(dǎo)的鈣離子振蕩和內(nèi)部隨機(jī)共振在細(xì)胞中起著關(guān)鍵性的作用，外界刺激信號噪聲使細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度振蕩產(chǎn)生了相干共振。在噪聲無關(guān)聯(lián)的情況下，只有TF-A的降解率噪聲可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄的開關(guān)。endprint

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