心肌缺血再灌注損傷不同時(shí)間保護(hù)性策略的研究進(jìn)展

梁世宏+劉衛(wèi)濤+汪磊+單金姣+薛玉增

【摘要】心肌梗死早期可經(jīng)溶栓術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)等術(shù)式改善，而再灌注過(guò)程中會(huì)發(fā)生再灌注損傷，影響預(yù)后。目前研究減少缺血再灌注損傷的方法受到人們的關(guān)注，對(duì)缺血再灌注不同時(shí)間段進(jìn)行不同干預(yù)性保護(hù)措施，會(huì)產(chǎn)生不同的影響效果。本文就心肌缺血再灌注不同時(shí)間點(diǎn)保護(hù)性策略進(jìn)行闡述，為臨床研究提供治療依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】缺血再灌注損傷；不同時(shí)間；保護(hù)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R614.21 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.31..02

目前急性心肌梗死的治療方案主要包括藥物、溶栓術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）及冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)。PCI術(shù)可開(kāi)通梗死相關(guān)血管、恢復(fù)冠脈血流，提高患者的生存率。然而，當(dāng)血流恢復(fù)后可發(fā)生缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI），臨床表現(xiàn)為心功能下降、發(fā)生致死性心律失常[1]。對(duì)再灌注不同時(shí)間進(jìn)行不同干預(yù)，可產(chǎn)生不同保護(hù)效應(yīng)。目前對(duì)于IRI的干預(yù)，表現(xiàn)在缺血預(yù)處理、缺血中處理及缺血后處理，每一種保護(hù)性策略各有利弊。目前尚無(wú)具體文獻(xiàn)闡明不同處理方式的優(yōu)缺點(diǎn)及對(duì)臨床治療的影響，本文通過(guò)查閱文獻(xiàn)，總結(jié)不同時(shí)間保護(hù)性策略的研究成果，為臨床治療提供依據(jù)。

1 缺血預(yù)處理

1.1 原位缺血預(yù)處理

1986年，Murry[2]等對(duì)動(dòng)物犬進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)在無(wú)缺血事件發(fā)生時(shí)，給予數(shù)次短暫缺血再灌注處理后，可以減少長(zhǎng)時(shí)間缺血引起的再灌注損傷。這種實(shí)驗(yàn)方案主要應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)人群而言，缺血發(fā)生時(shí)間無(wú)法估計(jì)，且需對(duì)原位缺血器官進(jìn)行處理，操作具有一定的創(chuàng)傷性，危險(xiǎn)系數(shù)高，故臨床應(yīng)用有一定的限制。

1.2 遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理

對(duì)心臟以外的器官如肢體、腎動(dòng)脈等器官進(jìn)行預(yù)處理，稱之為遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理。其可通過(guò)改善血管內(nèi)皮功能、開(kāi)放鉀離子依賴性ATP通道進(jìn)而影響心臟功能[3]。在臨床中，在PCI術(shù)前2小時(shí)進(jìn)行遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理，可明顯減少肌鈣蛋白I的釋放 [4]。但一些大型研究顯示[5]，遠(yuǎn)隔缺血預(yù)處理并不能對(duì)心臟外科手術(shù)病人產(chǎn)生益處。

1.3 藥物預(yù)處理

具有心肌保護(hù)作用的藥物應(yīng)用于預(yù)處理過(guò)程中，如血管緊張素II可通過(guò)增加線粒體PKCε/ PKCδ比值、上調(diào)AKT、ERK1/2的濃度來(lái)減少心肌損傷[6]。苯丁酸鈉，可減輕氧化應(yīng)激及激活線粒體功能來(lái)減少腦梗死的發(fā)生 [7]。枳實(shí)薤白桂枝湯等中藥在鼠缺血再灌注模型中也通過(guò)一定的機(jī)制來(lái)保護(hù)心肌[8]。目前，藥物預(yù)處理主要應(yīng)用于心臟外科手術(shù)，如心臟瓣膜置換術(shù)、搭橋術(shù)等。

缺血預(yù)處理因其無(wú)法預(yù)測(cè)缺血時(shí)間，故目前研究局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。急性心肌梗死患者一般當(dāng)發(fā)生持續(xù)性疼痛時(shí)才會(huì)至醫(yī)院就診，因此限制了缺血預(yù)處理的發(fā)展。不同物種之間存在基因、種族等方面的差異，故缺血預(yù)處理的臨床發(fā)展仍需進(jìn)一步的探索。

2 缺血中處理

在器官發(fā)生持續(xù)缺血的過(guò)程中，對(duì)遠(yuǎn)隔器官進(jìn)行間歇的缺血再灌注措施可對(duì)原位缺血器官產(chǎn)生一定的保護(hù)作用[9]。采用肢體袖帶加壓方式，可提高患者PCI術(shù)后的生存率及減少心肌損傷。心肌梗死及早開(kāi)通血管是關(guān)鍵。因不同患者的就醫(yī)環(huán)境不同，到達(dá)醫(yī)院所需時(shí)間不同，在院前急救過(guò)程中，若高度懷疑急性心肌梗死診斷時(shí)，可考慮采用遠(yuǎn)隔缺血中處理，在不影響機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下進(jìn)行處理，將損傷減小到最低。

3 缺血后處理

3.1 原位缺血后處理

Zhao[10]等發(fā)現(xiàn)，在缺血梗死相關(guān)部位進(jìn)行球囊充氣及放氣，可減少心肌梗死患者心肌細(xì)胞凋亡、恢復(fù)心室功能。孫海梅[11]利用球囊擴(kuò)張對(duì)豬心臟血管進(jìn)行研究，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)缺血后處理可減少心肌梗死面積的進(jìn)一步增加。且有研究發(fā)現(xiàn)[12]，缺血后處理發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)的時(shí)間是再灌注即刻，并且增加后處理循環(huán)的次數(shù)心肌梗死面積并沒(méi)有產(chǎn)生影響，對(duì)預(yù)后也沒(méi)有明顯的效果。因此，在行PCI過(guò)程中需要即刻采取措施保護(hù)心肌，同時(shí)合理選擇處理次數(shù)，避免增加不必要的負(fù)面影響。原位缺血后處理具有創(chuàng)傷性，且最佳干預(yù)時(shí)間不明確，需要術(shù)者綜合考慮后進(jìn)行。

3.2 藥物缺血后處理

原位缺血后處理的研究擴(kuò)展出藥物后處理。戊乙奎醚通過(guò)阻斷NF-кB所介導(dǎo)的炎癥機(jī)制通路[13]，且在再灌注開(kāi)始前5 min至灌注開(kāi)始后10 min內(nèi)可明顯減少心肌梗死面積、下調(diào)NF-κB的表達(dá)[14]。維拉帕米在缺血后處理中，通過(guò)舒張冠脈、增加血流等方面減少I(mǎi)RI[15]。目前大多數(shù)的藥物主要應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，臨床應(yīng)用指征不強(qiáng)。有些藥物在心內(nèi)科臨床應(yīng)用中較少，故臨床應(yīng)用仍有一定局限。

3.3 遠(yuǎn)隔缺血后處理

在PCI術(shù)中，若血管血栓負(fù)荷較重，原位后處理可能會(huì)引起斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成、血管再狹窄等風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)于遠(yuǎn)隔器官的后處理能否改善IRI，成為人們研究的熱點(diǎn)。Zhang WZ[16]對(duì)兔左腎動(dòng)脈進(jìn)行短暫缺血后處理，發(fā)現(xiàn)其可減少心肌梗死面積、降低心率及平均動(dòng)脈壓。Chen G[17]等發(fā)現(xiàn)肢體遠(yuǎn)隔缺血后處理可通過(guò)抑制NADPH氧化反應(yīng)的激活、阻斷MyD88-TRAF6-p38MAP激酶通道等不同途徑來(lái)減少I(mǎi)RI。黃超[18]等通過(guò)上肢束臂加壓及放松模擬遠(yuǎn)隔缺血后適應(yīng)現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)對(duì)腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)以及腦血管的血流儲(chǔ)備能力有一定的改善。遠(yuǎn)隔器官缺血后處理，具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如無(wú)創(chuàng)性、花費(fèi)少，目前得到許多臨床工作者的青睞。

4 總結(jié)與展望

不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)心肌的處理可從不同機(jī)制來(lái)影響心肌預(yù)后。且各種心肌方式各有利弊，不同方式之間是否可聯(lián)合應(yīng)用，目前的報(bào)道仍較少。Cho YJ[19]等針對(duì)行心臟手術(shù)的病人，采用缺血預(yù)處理及后處理聯(lián)合處理，發(fā)現(xiàn)兩者對(duì)終末事件如中風(fēng)、血運(yùn)重建等并沒(méi)有明顯影響，但可明顯減少心肌梗死的發(fā)生。故后續(xù)可研究不同方式的聯(lián)合干預(yù)對(duì)IRI的影響，為進(jìn)一步探索IRI保護(hù)機(jī)制提供理論依據(jù)。缺血再灌注損傷保護(hù)性策略仍需大量的臨床研究才能得到推廣及應(yīng)用。endprint

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本文編輯：吳宏艷endprint