C-反應(yīng)蛋白與前列腺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

羅 偉，吳 靜綜述，方克偉審校

0 引 言

癌癥是目前人類死亡的主要原因之一。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，癌癥已經(jīng)取代心血管疾病成為導(dǎo)致患者死亡的首要原因，而在許多發(fā)展中國(guó)家，癌癥也是導(dǎo)致死亡的第二位原因[1]。前列腺癌是老年男性最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤。在西方國(guó)家，前列腺癌是僅次于肺癌和結(jié)直腸癌的導(dǎo)致老年男性患者死亡的第三大癌癥死亡原因[2]。在我國(guó)，近年來(lái)，隨著人口老齡化的不斷推進(jìn)，前列腺癌的發(fā)病率不斷上升，尤其是肥胖患者和糖尿病患者[3]，這也引起了泌尿外科醫(yī)師的高度關(guān)注。前列腺癌患者的預(yù)后如何主要依賴于是否早期診斷、及時(shí)適宜的治療，局限于包膜內(nèi)的前列腺癌患者經(jīng)積極有效的治療后5年生存率可達(dá)90%以上，而一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移后再進(jìn)行治療，5年的生存率僅能達(dá)到30%甚至更低[4]。所以，早期及時(shí)的診斷和合理的治療對(duì)于前列腺癌患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。至今為止，前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)仍然是前列腺癌診斷臨床中應(yīng)用最為廣泛的血清標(biāo)志物，其對(duì)前列腺癌有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是由于其假陽(yáng)性率過(guò)高，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組公布的指南中已經(jīng)不再將其作為較低年齡男性的常規(guī)篩選手段[5]。同時(shí)，PSA在對(duì)于患者預(yù)后的預(yù)測(cè)上也并不準(zhǔn)確，因此需要更多的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)輔助進(jìn)行前列腺癌患者的診斷以及預(yù)后的預(yù)測(cè)[6]。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)是一種急性時(shí)相血漿蛋白，在全身炎癥反應(yīng)過(guò)程中增加，是常用的炎癥標(biāo)志物之一。CRP在肝中產(chǎn)生，受到許多促炎細(xì)胞因子、特別是IL-6的調(diào)節(jié)[4]。正常情況下，循環(huán)中CRP水平很低，很難在健康人中檢測(cè)到。但已有相關(guān)報(bào)道，在許多疾病中(包括傳染病、心血管疾病、糖尿病、炎癥性腸病、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎和多種癌癥)循環(huán)CRP濃度增加[7-10]。臨床上，CRP易于檢測(cè)，具有臨床操作性，是有助于臨床診斷前列腺癌和幫助進(jìn)行前列腺癌患者預(yù)后判斷的生物學(xué)指標(biāo)[11]。近年來(lái)，也有較多研究報(bào)道了CRP在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。本文就近年來(lái)CRP在前列腺癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CRP與前列腺癌的發(fā)生

Stark等[12]對(duì)前列腺癌患者診斷前10年的循環(huán)CRP水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)CRP水平與前列腺癌的發(fā)生呈正相關(guān)，10年前較高的循環(huán)CRP水平往往預(yù)示著較高的前列腺癌發(fā)生率。Steven等[13]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥的使用會(huì)降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物循環(huán)CRP水平，同時(shí)也降低了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。這也與之前類似的研究結(jié)果一致，從側(cè)面說(shuō)明了高循環(huán)水平的CRP可能參與了前列腺癌的發(fā)生[14]。另外，他汀類藥物由于也能降低循環(huán)CRP的水平，在相關(guān)的研究也被認(rèn)為能降低患者發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[15]。雖然循環(huán)CRP的升高已經(jīng)在較多的研究中被證明可能與前列腺的發(fā)生有關(guān)，但是其導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生的機(jī)制尚不明確?？傮w而言，CRP在前列腺癌發(fā)生中的作用機(jī)制主要存在以下幾種假說(shuō)：①CRP及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致前列腺組織損傷，并導(dǎo)致慢性炎癥和反復(fù)的再生損傷，從而導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生[15-16]；②CRP通過(guò)激活NF-kB途徑發(fā)揮作用，激活的NF-kB也被認(rèn)為具有促炎作用，且在腫瘤相關(guān)炎癥細(xì)胞中的活化已被證明有助于腫瘤的發(fā)生[4]；③CRP及其所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)通過(guò)插入癌基因、抑制腫瘤抑制物以及誘導(dǎo)免疫抑制來(lái)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[17]。但是，與上述的研究結(jié)果相反，Marshall等[18]的研究卻認(rèn)為循環(huán)CRP水平與前列腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。且除前列腺癌，循環(huán)CRP的水平還同時(shí)受到其余多種因素的影響，而這些因素在實(shí)驗(yàn)中均不能被很好的控制[19-20]。因此，雖然現(xiàn)在較多的研究認(rèn)為CRP在前列腺癌的發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，但是對(duì)于其具體機(jī)制的研究仍然更多的來(lái)自于假設(shè)，對(duì)于循環(huán)CRP水平能否用于前列腺癌的診斷以及CRP導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生的作用機(jī)制，仍然需要更多的研究進(jìn)行討論。

2 CRP與前列腺的發(fā)展

循環(huán)CRP水平的升高不僅與前列腺癌的發(fā)生有關(guān)，近來(lái)有研究也發(fā)現(xiàn)循環(huán)CRP的水平和前列腺癌患者的分期呈正相關(guān)，與Gleason評(píng)分也高度相關(guān)，CRP的水平似乎代表著腫瘤的侵襲性[21]。同時(shí)，在不同的前列腺癌患者的血液樣本的比較研究中，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者循環(huán)CRP水平也高于未轉(zhuǎn)移患者[12,22]。Crawley等[23]在對(duì)前列腺癌的研究中也發(fā)現(xiàn)，循環(huán)CRP水平的升高與前列腺癌的嚴(yán)重程度有關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)CRP水平較高(>10 mg/L)的男性發(fā)生高?；蜻M(jìn)展性前列腺癌(區(qū)域/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性前列腺癌)的幾率更高。上述結(jié)果表明循環(huán)CRP水平和前列腺癌的進(jìn)展和侵襲性相關(guān)。其相關(guān)機(jī)制，目前研究認(rèn)為主要是腫瘤微環(huán)境釋放的促炎性細(xì)胞因子可誘導(dǎo)CRP合成，CRP增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)抗原的表達(dá)，并刺激適應(yīng)性免疫，從而參與前列腺癌的進(jìn)展[24]；同時(shí)，CRP與NF-kB的相互作用也被認(rèn)為與前列腺癌的侵襲性有關(guān)[25]。

3 CRP與前列腺癌的預(yù)后

3.1 CRP與前列腺癌患者的生存率目前，多項(xiàng)研究表明循環(huán)CRP水平有助于預(yù)測(cè)許多惡性腫瘤的預(yù)后，也包括前列腺癌，而且部分研究也指出循環(huán)CRP水平升高是前列腺癌患者預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[22,26-28]。其中，循環(huán)CRP水平被認(rèn)為是前列腺癌患者的三種生存率指標(biāo)(無(wú)進(jìn)展生存率、腫瘤特異性生存率、總生存率)的一個(gè)強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，尤其是對(duì)于前列腺癌患者的特異性生存率，循環(huán)CRP水平有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用[29]。Graff等[30]通過(guò)對(duì)之前的相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析，確定了循環(huán)CRP水平在前列腺癌預(yù)后判斷中的臨界值，認(rèn)為12 mg/L是判斷預(yù)后的最佳臨界值，該臨界值和患者的生存率密切相關(guān)，高循環(huán)CRP水平的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上增加了83%。而Xu等[26]的研究則認(rèn)為循環(huán)CRP水平≥10 mg/L才能更有效代表患者死亡率的顯著增高和生存率的顯著降低。同時(shí)，除循環(huán)CRP水平單一因素的研究，Jun等[31]通過(guò)多因素分析也發(fā)現(xiàn)，循環(huán)CRP水平和骨掃描結(jié)果是轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的重要預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，并能以此為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為高危和低危組，低?；颊吆透呶；颊叩?年生存率分別為74%和24%，具有顯著差異。綜上，CRP與前列腺癌之間的聯(lián)系是一個(gè)潛在的但卻是可改變的危險(xiǎn)因素。干擾CRP甚至炎癥這一途徑的干預(yù)措施都可能會(huì)降低患前列腺癌的的風(fēng)險(xiǎn)和改善前列腺癌患者的預(yù)后，提高患者的生存率。目前也有部分研究結(jié)果顯示阿司匹林等降低循環(huán)CRP水平和炎癥反應(yīng)的藥物的使用與前列腺癌的轉(zhuǎn)移和前列腺癌患者的死亡率呈負(fù)相關(guān)，但是使用化學(xué)方法干預(yù)CRP和炎癥反應(yīng)在臨床中對(duì)于前列腺癌患者的收益還需要進(jìn)一步的研究[32-33]。

3.2 CRP與前列腺患者的治療結(jié)局Sevcenco等[34]通過(guò)對(duì)行前列腺癌根治術(shù)的患者的循環(huán)CRP水平進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前循環(huán)CRP水平與前列腺癌的不良病理特征相關(guān)，并能獨(dú)立預(yù)測(cè)前列腺根治術(shù)后的生化復(fù)發(fā)率。在接受多西紫杉醇治療的非雄激素依賴患者中，循環(huán)CRP濃度升高似乎也是生存不良和前列腺癌藥物治療反應(yīng)降低的有力預(yù)測(cè)因素[28]。而且高基線循環(huán)CRP對(duì)接受激素治療或基于多西他賽化療的去勢(shì)敏感或去勢(shì)耐藥轉(zhuǎn)移癌患者的預(yù)后有顯著的負(fù)面影響，基于循環(huán)CRP水平和血紅蛋白的風(fēng)險(xiǎn)分層對(duì)評(píng)估患者的整體風(fēng)險(xiǎn)有較大幫助[21,24]。Michae等[35]通過(guò)對(duì)放射治療的前列腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)了放射治療早期循環(huán)CRP升高是前列腺組織炎癥反應(yīng)占優(yōu)勢(shì)的表現(xiàn)，可預(yù)測(cè)早期放射治療相關(guān)泌尿道并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)，前列腺癌放射治療早期循環(huán)CRP水平的改變對(duì)晚期的放射相關(guān)的胃腸道及泌尿道毒性也均有預(yù)測(cè)作用。并且，局部CRP水平的升高對(duì)于患者局部的預(yù)后也有影響[2]。在接受放射治療的患者中，經(jīng)過(guò)單因素和多因素分析，較高的循環(huán)CRP水平也與有生化復(fù)發(fā)患者更短的生存期有關(guān)[36]。另外，通過(guò)對(duì)之前相關(guān)研究的總結(jié)，Linton等[37]在格拉斯哥預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，加入了循環(huán)CRP水平，循環(huán)白蛋白水平，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值等相關(guān)指標(biāo)，形成了新的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，并證明了其與前列腺癌的預(yù)后更加密切相關(guān)，能更加準(zhǔn)確的判斷前列腺癌患者的預(yù)后。然而，大部分關(guān)于前列腺癌預(yù)后的數(shù)據(jù)均為回顧性的分析，前瞻性及隨機(jī)對(duì)照的研究較少，所以循環(huán)CRP仍沒(méi)被公認(rèn)確定為預(yù)后預(yù)測(cè)的獨(dú)立指標(biāo)[38]。但是，循環(huán)CRP水平在前列腺癌患者預(yù)后判斷以及治療后結(jié)局轉(zhuǎn)歸中的預(yù)測(cè)作用已經(jīng)被較多的研究證實(shí)。臨床中常用的指標(biāo)聯(lián)合患者循環(huán)CRP水平對(duì)于預(yù)后的判斷也會(huì)更加準(zhǔn)確。

4 結(jié) 語(yǔ)

炎癥在很久以前就被證實(shí)與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)，而CRP是炎癥反應(yīng)中較為敏感且易測(cè)量的因素，CRP可能也能通過(guò)炎癥的相關(guān)機(jī)制對(duì)各種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生影響。另外，由于CRP與前列腺癌組織之間的相互作用，CRP目前也被考慮為導(dǎo)致前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要介質(zhì)。但是由于循環(huán)CRP水平很容易受年齡、吸煙等因素的影響。同時(shí)，CRP與前列腺癌的作用機(jī)制尚未研究清楚，是以CRP為主的炎癥因素導(dǎo)致了前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展還是前列腺癌對(duì)周圍組織的刺激導(dǎo)致了CRP反應(yīng)性的升高也一直存在爭(zhēng)議。另外，由于目前研究往往局限于小范圍、回顧性研究，對(duì)于大樣本數(shù)據(jù)和前瞻性研究中CRP與前列腺癌的關(guān)系也存在爭(zhēng)議。所以目前循環(huán)CRP水平并未單獨(dú)用于前列腺癌的診斷和預(yù)測(cè)，CRP與前列腺癌的關(guān)系和其相關(guān)的機(jī)制仍然需要大量的研究。本文整合了近年來(lái)關(guān)于CRP與前列腺癌關(guān)系的相關(guān)研究，較多的研究仍然指出CRP與前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切，有望作為前列腺癌診斷和預(yù)后判斷的新指標(biāo)，應(yīng)該在臨床中進(jìn)行觀察或者嘗試性的使用，也可聯(lián)合其他常用指標(biāo)試用來(lái)提高其他指標(biāo)的敏感度和特異度。同時(shí)，今后CRP與前列腺癌的相關(guān)研究中，也應(yīng)該更加注重關(guān)于其機(jī)制的基礎(chǔ)研究，以期闡明CRP與前列腺癌甚至和其余惡性腫瘤之間的具體關(guān)系和機(jī)制。