替羅非班致老年患者反復(fù)急性重度血小板減少伴冠脈再閉塞1例

王 冠 張敬群

1.臨床資料

患者，男性，67歲。因“反復(fù)胸前區(qū)疼痛2日”于2016年11月23日17時38分入住我院心內(nèi)科。否認(rèn)高血壓、糖尿病史，否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)外傷、手術(shù)和輸血史，否認(rèn)食物及藥物過敏史及煙酒等不良嗜好。查體：體溫36.2℃，心率76bpm，呼吸20次/分，血壓108/63mmHg。入院輔助檢查：Ⅰ，aVL導(dǎo)聯(lián)T波倒置，V1～V4導(dǎo)聯(lián)呈QS型，ST段弓背抬高0.1～0.5mv；cTnI 4.8mg/L，NT-proBNP:1680ng/L。入院診斷為：冠心病，急性高側(cè)壁及廣泛前壁，ST段抬高型心肌梗死。既往無使用拜阿司匹林、替格瑞諾、肝素及替羅非班等抗凝抗栓藥物歷史。入院后輔助檢查示:PLT206×109/L，血紅蛋白、凝血四項等均為正常。床邊超聲心動圖示:左室節(jié)段性室壁運動異常；左室收縮功能減低(EF值35%)。患者11月23日晚入院后立即口服拜阿司匹林300mg，替格瑞諾180mg，替羅非班15ml靜脈注射后6ml/h[0.1μg/(kg·min)]持續(xù)靜脈泵注，鑒于胸痛持續(xù)未緩解，于20時30分行急診冠脈造影，顯示左主干(LM)未見明顯狹窄、左前降支(LAD)近中段分出第一對角支后完全閉塞，可見明顯血栓影，回旋支(LCX)未見明顯狹窄，右冠狀動脈(RCA)未見明顯狹窄。予吸栓導(dǎo)管吸出泥沙樣白色血栓，隨后冠脈內(nèi)推注替羅非班15ml，原閉塞部位殘余狹窄約90%，遠(yuǎn)段血流TIMI分級3級。鑒于患者血栓負(fù)荷較重，且病變部位涉及第一對角支分支開口，擬充分抗栓治療后擇期支架植入。術(shù)中應(yīng)用肝素鈉6250U，術(shù)后繼續(xù)予替羅非班[0.1μg/(kg·min)]持續(xù)靜脈泵注，繼續(xù)口服阿司匹林100mg 1次/日，替格瑞諾90mg 2次/日聯(lián)合抗栓治療。術(shù)中和術(shù)后患者一度畏冷、寒戰(zhàn)，術(shù)后體溫升至39.7℃。11月24日(術(shù)后第1天)下午出現(xiàn)全身多處淤斑、鼻衄。于17時31分采血查血常規(guī)示血小板計數(shù)下降至3×109/L，緊急停用替羅非班和低分子肝素，暫停替格瑞諾，保留拜阿司匹林抗栓，夜班輸注同型血小板1人份，輸注過程中患者述胸痛胸悶，床邊心電圖及肌鈣蛋白未見明顯動態(tài)改變。11月25日晨(術(shù)后第2天)6:00采血復(fù)測血小板35×109/L，11月26日(術(shù)后第3天)晨5:30采血復(fù)查血小板33×109/L，11月28日晨9時復(fù)查血小板恢復(fù)至89×109/L，11月30日10時血小板恢復(fù)至218×109/L，恢復(fù)應(yīng)用替格瑞諾與拜阿司匹林聯(lián)合抗血小板治療。上述血小板減少過程首先考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，遂行肝素誘導(dǎo)的血小板相關(guān)抗體檢查(抗H-PF4抗體)，兩次檢查結(jié)果均為陰性，不支持肝素誘導(dǎo)血小板減少。鑒于患者急診冠脈內(nèi)吸栓、溶栓后有嚴(yán)重殘余狹窄，且術(shù)后發(fā)生過胸痛胸悶，1周后于12月1日15時30分復(fù)查冠脈造影，應(yīng)用肝素鈉6250U，造影顯示LM，LCX和RCA未見明顯狹窄，LAD分出第一對角支后再次完全閉塞，吸栓導(dǎo)管未吸出明顯血栓，予球囊預(yù)擴(kuò)張后于LAD近段植入支架1枚，后未見明顯殘余狹窄，前向血流TIMI2級。冠脈內(nèi)分兩次推注替羅非班共25ml，后替羅非班[0.10μg/(kg·min)]持續(xù)靜脈泵入?；颊咝g(shù)中再次發(fā)生畏冷寒戰(zhàn)，予地塞米松10mg靜脈推注，非那根25mg肌肉注射，術(shù)后發(fā)熱，體溫達(dá)37.7℃，全身多處皮膚淤斑、鼻衄。術(shù)后3小時即18時采血提示血小板計數(shù)5×109/L，未輸注血小板，開始給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療(從12月1日至12月3日)。12月2日晨7時(術(shù)后第1天)復(fù)查血小板3×109/L，行床邊血漿置換，當(dāng)日下午17時血小板回升至5×109/L。12月3日(術(shù)后第2天)晨7時血小板回升至7×109/L，繼續(xù)床邊血漿置換，血小板于12月3日晚18時升至15×109/L。12月5日(術(shù)后第4天)晨5時血小板升至62×109/L，12月9日13時血小板升至375×109/L(患者以上血小板變化見圖1)?；颊卟∏榉€(wěn)定，繼續(xù)口服拜阿司匹林100mg，1次/日和替格瑞諾90mg 2次/日抗栓，隨訪至今，患者血小板正常，未再發(fā)生鼻衄、皮膚瘀斑、胸悶胸痛癥狀。

圖1 患者血小板的變化曲線

2.討論

本例患者，除血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班可能引起血小板減少外，還需警惕假性血小板減少(PTCP)及阿司匹林、替格瑞諾和肝素等其他藥物致血小板減少的可能。假性血小板減少指血小板聚集導(dǎo)致儀器測得血小板計數(shù)低于真實值，多無出血表現(xiàn)。本例患者PCI術(shù)后畏冷寒戰(zhàn)，伴皮膚瘀斑鼻衄等出血表現(xiàn)，多次人工計數(shù)血小板仍提示血小板急性重度減少，可排除PTCP。該患者住院期間持續(xù)服用阿司匹林，并于第二次血小板減少后加用替格瑞諾至出院，隨訪亦未見血小板再減少，因此可排除阿司匹林和替格瑞諾致血小板減低的可能。肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(HIT)臨床常見，且易與GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑誘導(dǎo)血小板減少癥(GIT)相混淆，需著重鑒別。

GIT與HIT的臨床表現(xiàn)相似，均可表現(xiàn)為不明原因出血(穿刺部位、消化道、泌尿道出血)及發(fā)熱、呼吸困難等過敏反應(yīng)。它們的不同點如下：①發(fā)生機制與特點差異。HIT有兩種分型:Ⅰ型HIT為非免疫介導(dǎo)型，約1/4患者可以在接觸肝素1～2日內(nèi)發(fā)生，血小板降低較輕，低于100×109以下者罕見，多無出血表現(xiàn)和明顯血栓形成。繼續(xù)使用肝素可自行緩解，為非免疫原性；Ⅱ型HIT通常在首次接觸肝素6～14日或再次接觸肝素后數(shù)小時內(nèi)發(fā)生，血小板計數(shù)低于100×109/L，或較基礎(chǔ)值下降50%，其特異表現(xiàn)是中心大血管，包括動脈和靜脈有血栓形成，抗H-PF4或HIPA檢測陽性[1，2]。GIT機制尚不明，一般認(rèn)為與自身免疫反應(yīng)相關(guān)，在接觸血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑數(shù)小時至1天即可發(fā)生[3]?？煞譃橹卸?血小板計數(shù)<100×109/L)、重度(血小板減少<50×109/L)、急重度(血小板計數(shù)<20×109/L)三個級別。②診斷方式差異。依靠“4Ts”預(yù)測評分系統(tǒng)和實驗室檢查(血小板減少和HIT抗體)可有效評估臨床上可疑HIT的患者[4]；而GIT的診斷過程實際是一個排除性診斷流程。③處置方式差異。HIT尤其是Ⅱ型HIT由于血栓風(fēng)險高，應(yīng)避免預(yù)防性輸注血小板，停用其他抗血小板及替代抗凝藥物需慎重，以免加重血液高凝導(dǎo)致新的血栓形成；GIT由于出血風(fēng)險高，對血小板輸注反應(yīng)良好，故在有出血并發(fā)癥及血小板計數(shù)<20×109/L時可對癥輸注，并酌情停用抗血小板藥物[5]。結(jié)合本例患者首次應(yīng)用替羅非班后24小時內(nèi)PLT降至3.0×109/L(根據(jù)癥狀推測可能更早，只是未采血檢查)，第二次應(yīng)用替羅非班后2小時內(nèi)PLT降至3.0×109/L，且兩次血小板極重度減少均于1周內(nèi)恢復(fù)正常，抗H-PF4陰性，既往無明顯肝素接觸史，“4Ts”預(yù)測評分<3分，即HIT發(fā)病概率<1%[4]，初步認(rèn)定為替羅非班引起GIT。

針對本例患者，第一次血小板減低后輸注血小板后導(dǎo)致再發(fā)胸痛、胸悶，造影證實原已再通的心梗罪犯血管再閉塞。這無疑與GIT的特點相左，推測可能是該患血栓負(fù)荷較一般情況重，輸注血小板更易誘發(fā)心肌梗死或支架內(nèi)再狹窄。故第二次未輸注血小板，采取了糖皮質(zhì)激素沖擊治療3天及血漿置換，使血小板安全有效地恢復(fù)至正常。該病例提示對于血栓負(fù)荷較重的急性冠脈綜合征患者，一旦發(fā)生藥物過敏所致的血小板減少癥，采取糖皮質(zhì)激素及血漿置換可能比直接輸注血小板更為合適，但此經(jīng)驗仍有待大規(guī)模臨床試驗證實。

GIT發(fā)生率雖不高，但發(fā)生有致出血風(fēng)險增加甚至威脅生命的可能，需在臨床工作中引起重視。本例患者救治過程無疑增加了對GIT的認(rèn)識，提示在應(yīng)用替羅非班等血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑后及時多次復(fù)查血常規(guī)，盡早發(fā)現(xiàn)GIT。如發(fā)現(xiàn)，立即停用相應(yīng)血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 PADMANABHAN A，JONES CG，BOUGIE DW，et al.Heparin-independent，PF4-dependent binding of HIT antibodies to platelets： implications for HIT pathogenesis[J].Blood，2015，125(1)： 155-161.

2 侯舒心，盧英民.替羅非班致極重度血小板減少癥1例[J].臨床心血管病雜志，2015，31(8)：909-912.

3 BOUGIE DW，WILKER PR，WUITSCHICK ED，et al.Acute thrombocytopenia after treatment with tirofiban or eptifibatide is associated with antibodies specific for ligand-occupied GPIIb/IIIa[J].Blood，2002，100(6)： 2071-2076.

4 WARKENTIN TE.Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and its differentiation from non-HIT thrombocytopenia[J].Thromb Haemost，2016，116(5)： 813-822.

5 SAID SM，HAHN J，SCHLEYER E，et al.Glycoprotein IIb/IIIa inhibitor-induced thrombocytopenia： diagnosis and treatment[J].Clin Res Cardiol，2007，96(2)： 61-69.