血漿同型半胱氨酸水平與腦小血管病患者腦白質(zhì)病變的研究

黃淑云 章成國 張薇平 盧健聰 林碧清 黃嘉星 謝海群

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一種常見的年齡相關疾病，通過缺血性神經(jīng)髓鞘脫失的神經(jīng)病理機制導致血管性認知功能障礙[1]。腦白質(zhì)高信號(White matter hyperintensity,WMH)是在核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)T2 flair序列上呈現(xiàn)的高信號表現(xiàn)，是CSVD最常見的類型。目前，心腦血管病危險因素，如高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等與CSVD的關系仍未完全闡明，因為部分CSVD患者并無上述血管危險因素[2]。近年來,大量臨床研究證實,高水平Hcy會促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，高同型半胱氨酸血癥已被確定為心血管疾病發(fā)病的重要危險因素和獨立危險因素。由于飲食習慣和地域差異，中國人Hcy水平遠高于歐美國家，既往有關Hcy與腦白質(zhì)病變的研究表明，高Hcy水平可能為腦小血管病患者認知功能障礙的危險因素，可能參與腦小血管病患者的認知功能損害；在正常人群中，雙側(cè)額葉白質(zhì)、中腦、小腦中腳及腦橋與血漿Hcy水平呈正相關關系；在急性缺血性腦卒中患者中，血漿Hcy主要影響分布在側(cè)腦室周圍及額葉腦區(qū)的白質(zhì)，且血漿Hcy高于9μmol/L是增加腦白質(zhì)高信號體積的獨立危險因素；在CSVD中，Hcy是其獨立危險因素，且與WMH關系密切，而與腔隙性腦梗死未發(fā)現(xiàn)相關性[3～5]。本研究探討在CSVD患者中，Hcy與WMH的關系及易損部位的影響，以期為臨床提供預防和治療的依據(jù)。

1.資料和方法

1.1 研究對象 選自2008年至2014年佛山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的CSVD患者263例，其中男性152例(58%)。納入標準：①行頭顱MRI檢查提示存在WMH、腔隙性腦梗死等CSVD表現(xiàn)的患者;②腦卒中樣癥狀發(fā)作，頭顱MRI，特別是FLAIR序列未見明確的責任病灶患者；③具有腦小血管疾病臨床表現(xiàn)，如認知功能下降(血管性認知功能障礙)、抑郁、步態(tài)異常等。排除標準:①有自身免疫性、炎癥性疾病、多發(fā)性硬化、腫瘤等引起腦白質(zhì)病變病史的患者；②有嚴重心臟、肝臟、腎臟、甲狀腺、血液系統(tǒng)疾病的患者;③有服用葉酸、維生素B12及依那普利葉酸片等影響Hcy水平的患者；④不能檢查MRI的患者。本研究獲佛山市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究均簽署知情同意書。

1.2 資料采集

1.2.1 一般資料的采集及相關血液檢測：①一般資料采集所有患者的年齡、性別、病史及血壓等。②相關血液檢測包括血糖、血脂、Hcy等的檢測。

1.2.2 影像學檢查:①儀器參數(shù)：使用Siemens3.0T MR儀進行頭部掃描，選取T2WI及FLAIR序列進行腦白質(zhì)損害評定。掃描參數(shù)：頭部8通道相控陣線圈，掃描時間2′22″，b值為1000s/mm2。彌散敏感系數(shù)b值1000s/mm2,掃描矩陣128×128，F(xiàn)OV 24×24cm,層厚5mm,層距1mm。②彌散張量分析通過軟件對圖像進行DTI后處理,獲得每1層的平均彌散系數(shù)圖及部分各向異性圖。通過放置興趣區(qū)(Region of interest,ROI)的方式，測量海馬、放射冠、前后扣帶回、丘腦、尾狀核頭、殼核、胼胝體、額枕頂顳葉白質(zhì)、內(nèi)囊等部位的mean ADC和mean FA。③腦白質(zhì)損害評分：腦白質(zhì)損害判斷標準根據(jù)Wahlund等2001提出的ARWMCs(age-related white matter changes)分級方法。把顱腦MRI T2 flair序列上呈現(xiàn)高信號、面積≥5mm的病灶定義為腦白質(zhì)高信號(WMH)，將腦組織分為5個區(qū)域、0～3分4個級別(見表1)。ARWMCs總分0～30。

表1 ARWMCs分級方法

注：左右大腦分為額葉、顳葉、頂枕葉和基底節(jié)各四個部位；幕下：左右腦干小腦各一個部位?！?mm的病灶為血管間隙；3～15mm的病灶為腔隙性梗死灶；≥5mm的病灶為白質(zhì)病變。

表1 研究人群一般情況描述

注：※為方便數(shù)據(jù)分析，對原始ADC進行如下處理：ADC/e-10。

2.結(jié)果

2.1 一般資料 納入符合本研究的對象共263例，其中男性152例，占57.8%；年齡68.9±9.5歲；ARWMCS評分7.4±6.0分；Hcy12.8±4.7μmol/L；左前扣帶回FA0.25±0.06；胼胝體膝ADC8.5±1.1(見表1)。

2.2 Hcy與腦白質(zhì)損害關系分析 Hcy與ARWMCs評分關系的多因素回歸分析，調(diào)整因素，年齡、高血壓病史、糖尿病病史、空腹血糖、收縮壓和總膽固醇，結(jié)果為：β(95%CI)P，2.51(0.12～4.91),0.0413(見表2)。

表2 Hcy與腦白質(zhì)損害多因素回歸分析

注：LogHcy為Hcy的對數(shù)轉(zhuǎn)換；模型Ⅰ調(diào)整因素:年齡、高血壓病史、糖尿病病史;模型Ⅱ調(diào)整因素：年齡、高血壓病史、糖尿病病史、空腹血糖、總膽固醇、收縮壓。

2.3 Hcy與不同部位腦白質(zhì)/灰質(zhì)關系分析 Hcy與多處腦區(qū)的mean ADC與mean FA值的關系分析發(fā)現(xiàn)，Hcy與左前扣帶回及胼胝體膝損害有密切關系,Hcy分組比較，左前扣帶回P=0.044，胼胝體膝P=0.026，差異有統(tǒng)計學意義(見表3)。

表3 Hcy與不同部位腦白質(zhì)/灰質(zhì)關系的分析

注：P>0.05的部位未列出。Hcy二分組，按Hcy水平進行二分位分組。

3.討論

CSVD是一種常見的隨年齡增長而伴發(fā)的疾病，它可以通過缺血性神經(jīng)髓鞘脫失的神經(jīng)病理機制導致血管性認知功能障礙，盡管當代神經(jīng)病學家在阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease,AD)及機理中仍強調(diào)β淀粉樣蛋白和tau蛋白導致神經(jīng)損害，但CSVD已呈現(xiàn)為AD發(fā)病風險和進展的重要驅(qū)動因子[1]。本研究的目的是探討CSVD患者Hcy水平和腦白質(zhì)病變的關系及易損傷腦區(qū)部位，以期為延緩CSVD的發(fā)生、發(fā)展及延緩相關認知功能障礙提供臨床防治依據(jù)。

Hcy是蛋氨酸代謝過程中的重要中間產(chǎn)物，血漿中存在氧化型和還原型兩種形式，正常機體僅存少量，含量與遺傳因素、營養(yǎng)因素、雌激素水平、年齡等因素有關[8]。MTHFR基因是亞甲基四氫葉酸還原酶蛋白編碼基因，是葉酸代謝與甲硫氨酸代謝中的關鍵酶，該基因具有多態(tài)性，即TT型、CC型和CT型，MTHFR蛋白具有維持體內(nèi)正常同型半胱氨酸水平的作用，若MTHFR酶活性發(fā)生變化，則導致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，TT型比CC型和CT型有增加腦白質(zhì)病變風險的趨勢(OR=1.19)[9]。Park SY等發(fā)現(xiàn)，高Hcy在腦小血管病的發(fā)生過程中起重要作用，尤其是對WMH(OR=3.07)和腔隙性腦梗死(SBI)(OR=2.91)[6]。孫偉平等在腦卒中患者中發(fā)現(xiàn)，重度WMH患者的血漿Hcy水平高于無或輕度WMH組,調(diào)整年齡等因素影響后，血漿Hcy水平仍是重度WMH的獨立危險因素(OR=2.959)[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，在CSVD人群中，Hcy與WMH關系密切，且隨著Hcy水平升高，腦白質(zhì)損害加重，β(95%CI)為2.51(0.12～4.91)。通過DTI分析發(fā)現(xiàn)，Hcy對WMH的損害以胼胝體膝最為顯著，單因素分析顯示，β(95%CI)為1.79(0.83～2.75)，高Hcy水平組與低Hcy水平組比較，胼胝體膝部位的ADC值明顯增高(9.4±1.1)，P=0.026。

Hcy導致腦白質(zhì)損傷的可能機制為：①腦白質(zhì)易損的血管解剖基礎。腦白質(zhì)的血供多源于軟腦膜動脈的長穿支動脈，后者呈直角起源于蛛網(wǎng)膜血管,垂直穿過腦皮質(zhì)區(qū)域，沿有髓纖維進入白質(zhì)區(qū)域，且以直角形式發(fā)出短支供應白質(zhì)，因此，腦小血管病變常常導致腦白質(zhì)缺血性損害。②Hcy對顱內(nèi)小血管的損傷。研究顯示，Hcy可以激活一系列復雜的程序?qū)е嘛B內(nèi)小血管的損傷，包括增強凝血功能、降低動脈對刺激因子的反應性、活化血小板、增加氧自由基的產(chǎn)生、刺激動脈壁平滑肌細胞增生等[6,10,11]。③Hcy的神經(jīng)毒性作用。動物研究提示,Hcy可誘導門冬氨酸受體介導的興奮性毒性,引發(fā)鈣超載和氧自由基產(chǎn)生,導致線粒體功障礙,增加β淀粉樣蛋白的毒性,促進神經(jīng)細胞凋亡[12]。

在CSVD患者中，腦白質(zhì)的完整性與認知功能有關，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害在癡呆的發(fā)生中起關鍵作用，RUN DMC研究經(jīng)過5.5年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，低腦白質(zhì)容積是癡呆的獨立預測因子(HR 0.65,95%CI 0.44～0.96,P=0.034)[13～15]。腦白質(zhì)病變和癡呆的病程是不可逆轉(zhuǎn)的，唯一有效的辦法是延緩其發(fā)展。本研究提示，Hcy與腦白質(zhì)病變關系密切，且對胼胝體膝損害最明顯，胼胝體是連接左右兩側(cè)大腦半球的橫行神經(jīng)纖維束，是大腦半球中最大的連合纖維，其纖維連系額頂枕顳葉，與大腦完成多種功能密切相關。因此，Hcy水平是導致CSVD患者腦白質(zhì)損傷的重要因素之一，在CSVD患者中，需要在控制血壓、血糖等因素的同時，嚴格控制Hcy水平，有可能對其腦白質(zhì)的損傷起到預防作用，進而延緩老人認知障礙的發(fā)生發(fā)展。

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