基于概率布爾網(wǎng)絡(luò)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究及應(yīng)用

劉家鑫+張佳惠+趙明+魏琪

摘要：幾乎所有的生命活動都受基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響，對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究可以讓人們從基因?qū)用嬲J(rèn)識人類的生命活動。癌癥在我國的發(fā)病率和死亡率日益上升，嚴(yán)重威脅了人類健康。文章在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，以癌癥的研究為例，在原有的布爾網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過引入更適合生物體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境的概率布爾網(wǎng)絡(luò)，對癌癥網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行分析和預(yù)測，減少由于布爾網(wǎng)絡(luò)的確定性產(chǎn)生的錯誤規(guī)則。

關(guān)鍵詞：基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；布爾網(wǎng)絡(luò)；概率布爾網(wǎng)絡(luò)；癌癥；基因

1 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)概述

基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（Geneticregulatorynetworks，GRN）是指由于細(xì)胞內(nèi)基因與基因之間的相互作用而形成的網(wǎng)絡(luò)，具體指由細(xì)胞中參與基因調(diào)控作用的DNA，RNA、蛋白質(zhì)、小分子以及它們之間的相互調(diào)控作用所形成的一種生化網(wǎng)絡(luò)，是生物體內(nèi)控制基因表達(dá)的一種機(jī)制。幾乎所有生物的生命活動和功能都被基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)所影響，因此對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研宄具有廣泛的生物學(xué)意義。

基因的表達(dá)是一個復(fù)雜的過程，它是由蛋白質(zhì)合成中各個階段共同調(diào)控的。調(diào)控層面主要分為3種：（1）在DNA轉(zhuǎn)錄成RNA過程中；（2）在RNA的運(yùn)輸和處理過程中；（3）RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)譯過程中。在轉(zhuǎn)錄中，基因表達(dá)的開始時，轉(zhuǎn)錄因子和起始序列因子結(jié)合，結(jié)合轉(zhuǎn)錄酶和RNA的相互作用，調(diào)控了基因表達(dá)的程度及結(jié)果，然而轉(zhuǎn)錄因子也會被其他因子所調(diào)節(jié)，因此，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)即基因之間相互作用、相互調(diào)控的結(jié)果。

2 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與癌癥疾病之間的聯(lián)系

基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作為生物分子網(wǎng)絡(luò)的一個重要組成部分，對其進(jìn)行深入的分析可以從本質(zhì)上加強(qiáng)對細(xì)胞生命活動以及致病基因表達(dá)機(jī)制過程的理解，利于解析生物體的生長發(fā)育、遺傳信號的傳輸、細(xì)胞的分化及凋亡等生命活動規(guī)律。除此之外，還能對醫(yī)學(xué)研宄提供思路，它能夠有效地模擬和預(yù)測致病基因的行為，能夠幫助醫(yī)學(xué)專家研發(fā)出相應(yīng)的藥物。

miRNA是真核生物中具有調(diào)控功能的非編碼RNA，在轉(zhuǎn)錄的過程中，遺傳物質(zhì)發(fā)生變異，nnRNA的異常轉(zhuǎn)錄和表達(dá)都會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的翻譯異常，從而引發(fā)疾病的產(chǎn)生，因此，我們要選用適當(dāng)?shù)姆椒▽φ{(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研宄，從本質(zhì)上幫助我們減少此類問題的出現(xiàn)。

3 布爾網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控模型3.1布爾網(wǎng)絡(luò)概述

布爾網(wǎng)絡(luò)是一種簡化的網(wǎng)絡(luò)模型，但卻是研究基因網(wǎng)絡(luò)的一個重要工具，在1969年kauffman最早提出它的分析框架，它可直觀地表示基因網(wǎng)絡(luò)的全局行為。在任意給定的一個時刻，基因只有兩種狀態(tài)，“開”和“關(guān)”，分別由0，1表示。狀態(tài)“開”表示一個基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄成功表達(dá)，形成基因產(chǎn)物，而狀態(tài)“關(guān)”則代表一個基因未轉(zhuǎn)錄成功，沒有基因產(chǎn)物。一個布爾網(wǎng)絡(luò)包含個節(jié)點(diǎn)，也即個基因，每個基因是一個二進(jìn)制變量，其從t時刻到汁1時刻是確定的。

概率布爾網(wǎng)絡(luò)（ProbabilisticBooleanNetworks，PBN）是在布爾型網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)之上加以概率變化形成。PBN除了具有布爾型網(wǎng)絡(luò)的一般特性之外，由于其概率的變化特性，還可結(jié)合馬爾科夫鏈對PBN進(jìn)行分析。相比于布爾網(wǎng)絡(luò)來說，概率布爾網(wǎng)絡(luò)的引入會更適合生物體內(nèi)的復(fù)雜的環(huán)境。

3.2 布爾網(wǎng)絡(luò)與概率布爾網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控模型

布爾網(wǎng)絡(luò)模型是一種理想化的模型，在基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型中，它對生物體內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境都作了最大化的假設(shè)，在基因的水平上，將生物體內(nèi)龐大的系統(tǒng)都用簡單的邏輯規(guī)則來代替。顯然由于生物體內(nèi)的各種復(fù)雜性，布爾網(wǎng)絡(luò)建模的確定性是其主要的缺點(diǎn)，它用邏輯規(guī)則來代替描述生物體內(nèi)的遺傳功能和相互作用，這樣的推測很有可能導(dǎo)致錯誤的結(jié)果，因此我們引入了更加靈活的概率布爾網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控模型。

概率布爾網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控模型是在布爾網(wǎng)絡(luò)和馬爾科夫鏈的結(jié)合，通過概率的特性，來研究生物體內(nèi)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其表達(dá)式如下：

其中，F(xiàn)代表基因的每個時刻的狀態(tài)有兩種，是“0”或者“1”；F代表每個基因的可能的決定的函數(shù)，對于每—個都是可能的基因狀態(tài)，是可能決定的函數(shù)的個數(shù)。

3.3 基于概率布爾網(wǎng)絡(luò)基因調(diào)控下的癌癥預(yù)測模型

以癌癥的研宄為例，眾所周知，癌癥的發(fā)病率和死亡率在我國呈持續(xù)上升的狀態(tài)，盡管近年來的醫(yī)學(xué)水平和技術(shù)都在不斷提高，然而癌癥的死亡率依然居高不下，據(jù)研宄，大約一半以上的己知人類miRNA都分布在染色體的脆弱部位和基因組中的腫瘤相關(guān)區(qū)域。通過基因庫，篩選出引發(fā)和抑制癌癥相關(guān)的基因，構(gòu)建出與癌細(xì)胞有關(guān)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)te型，利用概率布爾網(wǎng)絡(luò)對其進(jìn)行分析，可以減少簡化布爾網(wǎng)絡(luò)帶來的誤差。

分析癌癥基因水平的誘發(fā)原因，關(guān)鍵是篩選出一些特征明顯且具有良好的預(yù)測癌癥功能的基因，建立良好的基因預(yù)測庫，為接下來建立多基因的預(yù)測模型奠定基礎(chǔ)。多基因預(yù)測模型的建立可以將來在很好地在預(yù)防癌癥疾病的復(fù)發(fā)、癌癥患者的個性化治療等方面發(fā)揮作用?；诟怕什紶柧W(wǎng)絡(luò)的乳腺癌預(yù)測模型技術(shù)如圖1所示。

上述概率布爾網(wǎng)絡(luò)創(chuàng)新方法可應(yīng)用在乳腺癌疾病的早期診斷、個性化治療、藥物研制等方面，同時也對動植物生命活動的研宄提供新的方法。

4 結(jié)語

通過對現(xiàn)代基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的多方面分析，發(fā)現(xiàn)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)不僅可以增加癌癥的及時診斷和治療的概率，同時也可以提高植物抵抗外界的干擾能力，提高糧食產(chǎn)量等，在此基礎(chǔ)上提出新的高效的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。該研宄的成功開展，將會更好更快地解決上述問題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]劉湘瓊.肝癌基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究應(yīng)用[J].生物工程學(xué)報，2016（10）：1322-1331.

[2]張國偉.布爾基因網(wǎng)絡(luò)及其研究[J].東華大學(xué)學(xué)報，2006（2）：128-129.

[3]徐紅林.基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的建模及其結(jié)構(gòu)分解方法研究[D].無錫：江南大學(xué)，2010.

[4]王沛.基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的控制：機(jī)遇與挑戰(zhàn)[J].自動化學(xué)報，2013（12）：1969-1979.

[5]趙文英.基于乳腺癌的若干miRNA的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究[D].西安：陜西師范大學(xué)，2013.

[6]徐紅林.用于基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)建模的概率布爾型基因網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析[J].江南大學(xué)學(xué)報，2004（5）：465-470.

[7]徐紅林.概率布爾型基因調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的分解方法研究[J].生物信息學(xué)，2005（16）：159-162.endprint