血必凈注射液對(duì)膿毒癥患者M(jìn)YO、Cys C及KIM-1的影響*

董瑤瑤 彭禮波 黃云帆 陳 陽 李 丹 張志堅(jiān)

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院，重慶 401320）

膿毒癥（sepsis）是由感染導(dǎo)致的器官功能損害，是嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、大手術(shù)后的常見并發(fā)癥。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明每年美國(guó)約有571000例膿毒癥患者就診，而且隨著醫(yī)療水平的不斷提高，老齡化社會(huì)的形成及抗生素廣泛使用，耐藥菌不斷增多，膿毒癥發(fā)病率年增長(zhǎng)達(dá)到13%，其中約1/4患者死亡［1］。膿毒癥導(dǎo)致的多器官功能障礙臨床十分常見，而急性腎損傷（AKI）是其中之一，膿毒癥患者一旦出現(xiàn)AKI后，其死亡率將會(huì)大大增加，因此對(duì)于膿毒癥AKI患者的識(shí)別、救治顯得尤其重要，是臨床需要解決的難題之一［2-3］。血必凈注射液是目前膿毒癥中醫(yī)藥治療的主要藥物之一，研究表明其在膿毒癥的治療中有確切的療效，臨床應(yīng)用十分廣泛，具有重要的地位［4-6］。本研究擬通過觀察血必凈注射液對(duì)膿毒癥AKI患者肌紅蛋白（MYO）、胱抑素C（Cys C）及尿腎損傷分子1（KIM-1）等指標(biāo)變化的影響，探討血必凈注射液對(duì)膿毒癥合并AKI時(shí)的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 18～80歲；（2）膿毒癥診斷符合2012年《嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南》［7］；（3）AKI診斷采用 2005 年急性腎損傷協(xié)作網(wǎng)（AKIN）的定義；（4）非手術(shù)治療者；（5）患者或家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有心、肝、腎等臟器慢性功能不全病史者；已明確或可疑有腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、腎血管炎、腎臟腫瘤者；有嚴(yán)重心、肝、腎損害影響藥物代謝，或嚴(yán)重心、腎功能不全導(dǎo)致可能不能承受250 mL的容量負(fù)荷者；入院前3個(gè)月內(nèi)或入院后常規(guī)治療中曾使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；近6個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他臨床研究者；需進(jìn)行連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）者；有腎后性因素引起的AKI者。3）剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者治療過程中因各種原因要求退出者；各種原因轉(zhuǎn)為手術(shù)治療者。

1.2 臨床資料 選取2015年1月至2016年7月在重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科治療的膿毒癥患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和血必凈組各45例。排除對(duì)照組有2例患者于治療后24 h內(nèi)死亡，血必凈組有1例患者于治療后24 h內(nèi)死亡，1例患者治療后于36 h死亡，故每組納入患者43例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院論理委員會(huì)批準(zhǔn) （批準(zhǔn)號(hào)：2015-4），并獲得患者或法定監(jiān)護(hù)人知情同意。兩組一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 治療方法 兩組膿毒癥患者均按照2012年 《嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南》進(jìn)行基礎(chǔ)治療［包括早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）進(jìn)行初始復(fù)蘇；感染源控制、早期抗菌治療；縮血管藥物（首選去甲腎上腺素、次選腎上腺素）、必要時(shí)正性肌力藥物治療（多巴酚丁胺）；必要時(shí)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松、機(jī)械通氣、CRRT治療；血糖控制；應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防；營(yíng)養(yǎng)支持等］［7］。血必凈組在基礎(chǔ)治療上予以血必凈注射液 （天津紅日藥業(yè)股份有限公司，10 mL/支）100 mL加0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，每日2次，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）記錄兩組患者治療前和治療后1、3、7 d急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分。2）治療前及治療后1 d、3 d取外周靜脈血6 mL，用枸櫞酸鈉真空抗凝管保存，離心分離血清，采用免疫比濁法和全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清MYO、血肌酐（SCr）及Cys C水平；應(yīng)用雙抗體夾心酶標(biāo)免疫分析法測(cè)定KIM-1水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較 見表2。兩組患者治療前APACHEⅡ評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療 3 d、7 d時(shí)均較治療前明顯降低，血必凈組治療7 d時(shí)較對(duì)照組降低更為顯著（均P＜0.05）。

表2 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 治療3 d 治療7 d血必凈組 16.51±3.22* 11.23±2.17*△對(duì)照組 17.01±3.18* 14.45±3.24*n 45 45治療前 n 19.02±5.37 43 19.52±5.44 43

2.2 兩組患者治療前后血清指標(biāo)比較 見表3。兩組患者治療前MYO、CysC、SCr及KIM-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）。 治療 1 d，兩組 Cys C、MYO、SCr及KIM-1水平均較治療前明顯升高，以對(duì)照組上升更多（P＜0.05）。治療 3 d，兩組 MYO、SCr、KIM-1 均較前明顯下降，但血必凈組下降幅度明顯大于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)比較（±s）

組 別血必凈組MYO（μg/L） CysC（mg/L） SCr（μmol/L）KIM-1（μg/L）352.12±55.23 0.92±0.21 80.2±20.3 22.32±5.89 501.37±61.25*△ 1.14±0.18*△ 92.3±16.1*△ 24.01±5.33△438.12±37.28*△ 1.11±0.20*△ 65.1±29.3*△ 17.35±4.12*△對(duì)照組 367.86±52.41 0.94±0.20 76.8±21.5 21.76±6.77 625.87±49.33* 1.35±0.23* 108.1±17.2* 32.07±7.43*567.86±52.47* 1.34±0.20* 93.2±22.7* 26.33±5.60*時(shí)間 n治療前 45治療1 d 44治療3 d 43治療前 45治療1 d 43治療3 d 43

3 討 論

膿毒癥是臨床常見的綜合征之一，既往認(rèn)為其主要是由于感染所致的全身炎癥反應(yīng)的失控性反應(yīng)，膿毒癥發(fā)生后可迅速引起人體應(yīng)激反應(yīng)，打亂體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，對(duì)機(jī)體造成損傷的主要機(jī)制包括過度炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、血管通透性增加、氧利用障礙、免疫功能紊亂、高代謝狀態(tài)和營(yíng)養(yǎng)不良等。2016年Sepsis 3.0提出膿毒癥是感染情況下宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙［8］。不管定義如何修訂，膿毒癥在臨床上均十分常見，存在著高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)，同時(shí)隨著各種高級(jí)生命支持技術(shù)及設(shè)備在臨床上的廣泛應(yīng)用，膿毒癥高治療費(fèi)用的現(xiàn)象也日益突出，使得膿毒癥一直都是危重病醫(yī)學(xué)研究的焦點(diǎn)［9-10］。

膿毒癥患者在病程中極容易出現(xiàn)多器官功能障礙，其中腎臟是比較容易累及的器官之一。膿毒癥一旦出現(xiàn)AKI，死亡率大大增加，而AKI又是膿毒癥加重的重要原因，二者相互影響形成惡性循環(huán)［11-12］。因此，早期對(duì)AKI進(jìn)行處理對(duì)于改善膿毒癥患者腎臟損傷程度，進(jìn)而改善膿毒癥患者的預(yù)后至關(guān)重要［13］。Cys C是臨床上常用的AKI早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別的指標(biāo)，具有其敏感性高的特點(diǎn)，Cys C升高對(duì)于各種原因?qū)е碌哪I功能損害均有早期識(shí)別意義，目前臨床應(yīng)用十分廣泛［14］。KIM-1是一種新型跨膜糖蛋白，一般在正常組織中不表達(dá)，當(dāng)急性腎損傷發(fā)生時(shí)，KIM-1將在近端腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增強(qiáng)，且不受慢性腎病的影響，是比較理想的腎損傷標(biāo)志物之一［15］。MYO是一種主要存在于肌肉細(xì)胞中具有傳遞和儲(chǔ)存氧功能的蛋白質(zhì)，MYO可在肌肉組織受到損傷時(shí)漏出而釋放至血液中，既往研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者M(jìn)YO水平與病情嚴(yán)重程度及死亡率呈正相關(guān)關(guān)系［16］。

膿毒癥導(dǎo)致AKI的發(fā)病機(jī)制涉及感染、炎癥、免疫和凝血等多個(gè)方面，他們形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。因此膿毒癥治療措施同樣需要針對(duì)上述多個(gè)環(huán)節(jié)予以集束化綜合性治療，這個(gè)理念與中醫(yī)學(xué)的整體觀念高度一致。因此眾多研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療是膿毒癥治療措施的重要一環(huán)。血必凈注射液源于古方，由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等組成，該組方可以有效改善全身炎癥反應(yīng)、糾正凝血功能紊亂、調(diào)節(jié)免疫，對(duì)膿毒癥患者起到多器官功能保護(hù)作用，使得血必凈注射液得以在臨床中廣泛應(yīng)用于膿毒癥的治療［17-18］。針對(duì)血必凈注射液近年來也進(jìn)行了系列的基礎(chǔ)研究，運(yùn)用現(xiàn)代分子生物學(xué)等先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)手段，揭示了血必凈注射液具有良好的抗菌、拮抗內(nèi)毒素、抗炎性介質(zhì)、抗凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路等作用［19-20］。

本研究結(jié)果顯示,兩組治療前CysC、KIM-1、MYO及SCr水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療1 d后均較前明顯升高，但血必凈組的上升程度低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療3 d后，兩組MYO、Cys C、Scr、KIM-1較治療1 d后有下降趨勢(shì)；但血必凈組下降趨勢(shì)更加明顯，且SCr及KIM-1低于治療前（P＜0.05）。提示血必凈注射液對(duì)于膿毒癥患者有確切的腎臟保護(hù)功能，可能與其降低KIM-1表達(dá)及MYO釋放等有關(guān)。

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