色素內鏡在消化道早癌診斷中的應用進展

高健翎，屈亞威，劉海峰

色素內鏡又稱染色內鏡，最早在1966年由日本學者Yamakawa提出[1]，是指應用特殊染色劑在消化道黏膜進行噴灑，使病變部位在染色后與周圍正常結構的對比更加明顯，輪廓也更為清晰。色素內鏡聯合放大內鏡可發(fā)現白光下難以分辨的病灶，并能夠更為精確地指導活檢，提高病變的檢出率和診斷的準確率。目前，臨床經常使用的染色劑主要有三種類型：吸收性染色劑（盧戈氏碘液，亞甲藍，甲苯胺藍等）；反應性染色劑（剛果紅，酚紅等）；對比性染色劑（靛胭脂等）[2]。由于具有操作簡單、安全有效等優(yōu)勢，使得色素內鏡在臨床中的應用越來越廣泛。筆者查閱相關文獻，就色素內鏡在消化道早癌診斷中的應用作一綜述。

1 色素內鏡的常用染色劑

1.1 盧戈氏碘液 碘染色是診斷食管病變的有效手段，其作用原理是正常成熟的非角化食管鱗狀上皮細胞含有大量糖原，在遇碘后呈棕褐色，當食管有炎性反應或發(fā)生癌變時細胞內的糖原含量減少甚至消失，碘染后相應部位呈淡染或不染區(qū)。碘染色模式可分為4級[3]：Ⅰ級為濃染區(qū)，比正常食管黏膜染色深，多見于糖原棘皮癥；Ⅱ級為正常表現，呈棕褐色；Ⅲ級為淡染區(qū)，多見于低級別上皮內瘤變（low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN）或急慢性炎性反應；Ⅳ級為不染區(qū)，多見于浸潤癌、原位癌和高級別上皮內瘤變（howgrade intraepithelial neoplasia，HGIN）。臨床常用濃度為1.2%～2.5%的盧戈氏碘液進行食管染色，具體方法為：噴灑前抬高床頭，使用鏈霉蛋白酶沖洗食管，去除表面的黏液；隨后自賁門向口側緩慢均勻噴灑至食管上段；染色完成后可用西甲硅油溶液沖洗食管，將多余的碘液和泡沫去除以便觀察；觀察結束后需噴灑2.5%硫代硫酸鈉以中和碘液，并將胃內殘留液體吸出以減輕患者痛苦。應用食管碘染時，需注意詢問患者在應用碘溶液后有無出現心慌不適、血壓下降等過敏史，有碘過敏史者應避免碘染色；甲狀腺功能亢進患者及孕婦應避免碘染色；部分患者在食管碘染色后會出現明顯的胸骨后燒灼感及食管痙攣，可給予硫代硫酸鈉中和碘溶液以緩解其不適感；另外，還需注意食管黏膜損傷會影響碘染色效果，故再次進行碘染色應在7 d以后[4]。

1.2 靛胭脂 靛胭脂是一種非吸收性染色劑，水溶液不穩(wěn)定，在空氣中容易被氧化水解，有研究指出，加入0.02%的檸檬酸可明顯增加其抗氧化能力[5]。靛胭脂在色素內鏡檢查中常被用于胃及結直腸黏膜的染色，也有報道將其用于食管染色[6]。靛胭脂的染色原理是在噴灑于消化道黏膜后，其可因重力的作用沉積于皺襞溝壑之間，增強黏膜表面的立體結構，凸顯病灶部位及邊界，并由此推斷病變的范圍和大體性質，更有針對性地指導活檢，從而提高病變的檢出率[7，8]。臨床常用的靛胭脂濃度約為0.2%（1 g靛胭脂溶解于500 ml蒸餾水中配制成），每次噴灑劑量為5～50 ml，一般不超過200 ml。靛胭脂不被黏膜吸收，易于沖洗，可反復進行染色，但噴灑時應從低濃度開始，效果不滿意時再次噴灑。

1.3 亞甲藍 亞甲藍也稱美藍，具有染色標記、解毒、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗病毒等作用，并且可作為光敏劑用于腫瘤的光動力治療[9-11]。色素內鏡檢查中常使用濃度為0.3%～0.5%的亞甲藍對消化道黏膜進行染色，由于其為一種可吸收性染色劑，噴灑于黏膜表面后可使食管和胃的腸化上皮、早期胃癌上皮和正常腸道上皮著色，而十二指腸內化生的胃上皮不著色。其著色深淺與病變分化程度有關，分化程度低，著色較深，反之則較淺，因而形成不同程度的染色[12]?？芾^光等[13]研究顯示，胃鏡下噴灑亞甲藍染色后腸上皮化生部位呈淡藍色，多發(fā)性彌漫分布；不典型增生部位呈淺藍色，分布較腸上皮化生更為不規(guī)則；而癌變組織的著色率較高，病變呈黑色或深藍色，提示亞甲藍在發(fā)現消化道早癌病變中的作用明顯。

1.4 醋酸 醋酸作為色素內鏡檢查中的一種常規(guī)染色劑，在食管、胃及結直腸中皆可使用。臨床染色使用的醋酸多為食醋與水配制而成，濃度一般為1.5%。醋酸可破壞黏液層中糖蛋白的二硫鍵，使糖蛋白的四聚體結構解聚，從而導致黏液變稀，易被清洗去除。而白化現象是指噴灑醋酸后黏膜表面短暫的變白，其機制可能是因為醋酸使上皮細胞蛋白質的三級結構發(fā)生可逆性改變。發(fā)生癌變的組織白化現象會迅速消退，而病變周圍正常黏膜組織的消退時間較長[14，15]。基于以上特點，醋酸能使黏膜表面的形態(tài)結構更為清晰、突出，可增強肉眼的鑒別能力和活檢的準確性，對提升病變檢出率具有重要意義。除常規(guī)單一醋酸染色法外，還有醋酸聯合內鏡窄帶成像（narrow band imaging，NBI）染色、冰醋酸-靛胭脂混合溶液（acetic acid-indigo carmine mixture， AIM）染色法等多種染色方法，因其操作簡單、安全有效，使醋酸在色素內鏡檢查中有著較好的應用前景。

1.5 其他 剛果紅在酸性環(huán)境中可變成藍色或黑色，將其噴灑于胃內可判斷胃泌酸區(qū)域的范圍；酚紅在堿性環(huán)境下可由黃色變?yōu)榧t色，由于感染幽門螺桿菌（Helicobacterpylori，Hp）的胃上皮細胞周邊有“氨云”，故局部可呈堿性而使酚紅變色，以此可判斷Hp感染及分布情況[16]；腎上腺素染色后可使腫瘤表面微血管結構較正常部位顯露的更為清晰[17]。除單獨使用外，色素內鏡還可與其他內鏡診斷技術相結合，如色素內鏡聯合NBI技術，色素內鏡聯合放大內鏡技術，細胞內鏡聯合放大色素內鏡技術等。由于單一染色法有其局限性，如染色劑濃度、噴灑方法及個體差異等因素，有可能出現病變處染色不均、定位不準等問題，從而又衍生出了雙重染色法。雙重染色法即將兩種不同的染色劑結合應用以增強染色效果，進一步提高病變的檢出率[18，19]，如醋酸-靛胭脂聯合染色，醋酸-亞甲藍聯合染色，靛胭脂-亞甲藍聯合染色，電子染色聯合色素染色法等。

2 色素內鏡在消化道早癌診斷中的應用

2.1 早期食管癌 盧戈氏碘液染色后，黏膜呈不染或淡染的部位若為HGIN或癌變，可在2～3 min變?yōu)榉奂t色，其他病變則不出現此變化。“粉色征”在NBI下觀察可被強化，呈閃亮的銀色，又稱為“銀色征”。利用“粉色征”或“銀色征”來判斷HGIN和癌變的敏感度和特異度可達88.0%和95.0%[21]。Shimizu等[22]對64例患者的121處病灶進行食管黏膜碘染，在39處“粉色征”陽性病灶中有34處病理診斷為HGIN或早癌，而82處陰性病灶中只有3例為異型增生和早癌，診斷的靈敏度為91.9%，特異度為94.0%，表明內鏡下食管碘染后依據“粉色征”診斷有重要意義。隨著電子染色內鏡的出現，碘染色聯合NBI對病變部位的觀察可提高對食管早癌的檢出率[23]。NBI下癌變部位通常呈茶色，而非癌部位呈綠色，故通過顏色的變化可判斷病變性質，此法常用于病變黏膜側向進展范圍的判定。此外，陳昱倩等[24]應用盧戈氏碘液聯合醋酸對食管進行雙重染色，結果顯示，較單一應用碘染色，雙重染色可進一步提高早癌的檢出率。

2.2 早期胃癌 早期胃癌是指癌組織僅局限于胃黏膜層或黏膜下層，不論有無淋巴結轉移。因絕大多數胃癌患者就醫(yī)時已發(fā)展為晚期，導致該病的病死率高，因此早期發(fā)現、早期治療是提高胃癌患者生存率的關鍵因素。內鏡檢查是診斷早期胃癌的重要手段[25，26]，在常規(guī)白光內鏡下可將早期胃癌分為3型：Ⅰ型為隆起型；Ⅱ型為表淺型，又分為Ⅱa（表淺隆起型）、Ⅱb（表淺平坦型）和Ⅱc型（表淺凹陷型）；Ⅲ型為潰瘍型。由于早期胃癌病灶通常較微小，特別是Ⅱb型，可能僅表現為局部灶性黏膜變色、稍粗糙或稍凹陷，在常規(guī)白光內鏡下極易漏診。色素內鏡通過將染色劑噴灑于胃黏膜表面進行染色，可凸顯出病灶部位的結構特點，更為清晰地勾勒出病灶部位與正常組織的邊界，故對于早期胃癌的診斷具有很大優(yōu)勢。Zhao等[27]進行的一項Meta分析顯示，色素內鏡對早期胃癌和癌前病變的敏感性和特異性分別為90.0%和82.0%，在診斷準確率方面優(yōu)于傳統白光內鏡，對降低漏診率作用明顯。胃黏膜上皮腸化是正常組織向早癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要特征，因此對腸化的診斷有助于提高早癌的檢出率。Song等[28]使用色素內鏡對胃黏膜噴灑1.5%的醋酸溶液，在醋酸顯示發(fā)生腸化的區(qū)域取病理活檢以篩查早癌，結果發(fā)現醋酸對腸化的診斷準確率為89.0%，敏感性和特異性分別為77.6%、94.4%，存在廣泛腸化的患者其胃癌發(fā)生的風險因子從0.9%升至18.1%，提示腸化是胃癌發(fā)生的高危因素，而應用色素內鏡能夠有效判斷腸化的程度，可用于鑒別胃癌高發(fā)人群以更有針對性地進行早癌篩查。靛胭脂可使病變區(qū)域及邊界更為明顯，而醋酸染色可使黏膜發(fā)生白化反應，Kono等[19]利用以上特性將兩者聯合噴灑染色，其結果顯示雙重染色能夠更為準確地判斷病灶邊界，效果優(yōu)于單一染色，并可提高胃腺瘤的檢出率。Sakai等[29]對47例早癌病灶分別應用普通白光內鏡、靛胭脂染色、醋酸染色及醋酸聯合靛胭脂染色，結果顯示各組早癌的診斷率分別為17.0%、52.8%、41.5%及94.3%，說明色素內鏡對早癌病灶的診斷率高于白光內鏡，雙重染色的診斷率高于單一染色。朱國福等[30]將300例內鏡下胃黏膜異常表現患者隨機分為2組，150例染色組內鏡下先噴灑0.2%靛胭脂染色，發(fā)現可疑病灶后，再噴灑0.4%亞甲藍染色，然后在染色異常部位進行活檢并送病理組織學檢查；對照組150例不作染色，按肉眼判斷，常規(guī)活檢。結果發(fā)現染色組檢出腸上皮化生38例、輕－中度不典型增生50例、重度不典型增生9例、早期胃癌8例，對照組檢出腸上皮化生29例、輕中度不典型增生19例、重度不典型增生2例，染色組早期胃癌及癌前病變總檢出率顯著高于對照組，提示色素內鏡能夠有效地指導內鏡下活檢，提高早期胃癌和癌前病變的檢出率。

2.3 早期結直腸癌 早期結直腸癌指浸潤深度局限于黏膜及黏膜下層的任意大小的結直腸上皮性腫瘤，無論有無淋巴結轉移。隨著人們生活水平的提高及飲食習慣的改變，結直腸癌的發(fā)病率呈逐年升高趨勢。結直腸癌的預后與早期診斷、治療密切相關，多數早期結直腸癌可以治愈，并且5年生存率可達90.0%，而晚期則不足10.0%[31]。內鏡檢查是診斷結直腸早癌的重要方法，但由于早期病變微小且不明顯，在白光內鏡下極易被漏診和誤診。色素內鏡的優(yōu)勢在于染色后可使腸道黏膜表面結構變得更為明顯，增強了病灶處與正常組織的對比度，提升了肉眼對微小病灶的辨識度。腺瘤是早期結直腸癌的癌前病變，大多數結腸癌由腺瘤至腺癌途徑形成，故提高腺瘤的檢出率對早期結直腸癌的診療有重要意義。Kato等[32]研究發(fā)現，應用色素內鏡對結直腸黏膜進行染色后，其對腺瘤診斷的準確率可達94.0%，對浸潤性癌的準確率也達到85.0%。葛海峰等[33]對103例結腸癌患者分別行常規(guī)內鏡和色素內鏡檢查，并在發(fā)現病變的部位取病理活檢，結果顯示在接受檢查的103例患者中共發(fā)現118處惡性病變，常規(guī)結腸鏡和色素內鏡對病變的確診率分別為79.7%和94.9%；色素內鏡對升結腸癌、降結腸癌和橫結腸癌，＜50.0%腸周和50.0%～75.0%腸周結腸癌，增生型、浸潤型和潰瘍型結腸癌的確診率均高于常規(guī)結腸鏡檢查，提示色素內鏡有助于發(fā)現常規(guī)結腸鏡難以發(fā)現的微小病變，并可明確環(huán)腸周程度和分型，以提高結直腸腫瘤檢查的確診率。Pohl等[34]進行了的一項前瞻性雙中心研究對比色素內鏡與常規(guī)白光內鏡對腺瘤的檢出率，結果顯示色素內鏡的腺瘤檢出率為46.2%，明顯高于常規(guī)白光內鏡的36.3%，其中平坦型腺瘤和鋸齒狀病灶的檢出率也明顯增加，說明色素內鏡可作為臨床早癌篩查的常規(guī)方法，且較常規(guī)白光內鏡更為有效。此外，Matsuda等[35]研究指出，色素內鏡對判斷早期結直腸癌的浸潤深度也有所幫助。除單獨使用色素內鏡對結直腸病變進行檢查，還可結合放大內鏡協同觀察。唐采白等[36]報道色素內鏡結合放大內鏡對結直腸早癌的診斷效果優(yōu)于單獨使用放大內鏡，可更為清晰地顯示病變黏膜表面的腺管開口及黏膜的微血管，從而判斷病變的癌與非癌病變。Li等[37]進行的一項Meta分析，結果顯示應用放大色素內鏡鑒別腫瘤性及非腫瘤性病變的敏感性及特異性分別達到92.7%、87.3%，可見色素內鏡在結直腸早癌的診斷中的重要作用。

3 展 望

消化道早癌的早期診斷、早期治療是改善患者預后，提高生活質量的關鍵。色素內鏡檢查操作簡單、價格低廉、無需特殊設備，有助于初步判斷病變的良惡性、范圍、深度，對提高消化道早期癌的治愈率和生存率有重要作用。盡管色素內鏡還有其局限性，如操作時間較長，可能加重患者內鏡檢查的不適感；染色劑的配制尚無統一標準；判斷標準易受主觀因素影響等。但該檢查方法依然有著良好的發(fā)展前景，如可在消化道黏膜表面噴灑特殊熒光試劑，再將其與分子影像技術相結合，使用特殊成像系統進行觀察，這有望使臨床實時光學活檢成為可能。

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